Diss. (sammanfattning) Linköping : Linköpings universitet, 2006. / Härtill 4 uppsatser.

Orientador: Ticiana Sidorenko de Oliveira Capote / Resumo: A doença periodontal (DP) é uma desordem imunoinflamatória, disbiótica, multifatorial e com suscetibilidade genética. Estudos demonstraram a associação entre periodontite e diabetes mellitus (DM). Considerando que tanto o DM como a DP estão associadas a um estado de inflamação crônica e a uma produção aumentada de espécies reativas de oxigênio, elas podem estar relacionadas à produção de danos no DNA. Portanto, o objetivo deste projeto foi investigar a relação da periodontite crônica com perfil glicêmico e danos no DNA. Foram realizados exames bioquímicos (Hemoglobina glicada - HbA1c; Glicemia jejum; Insulina; Colesterol total; Triglicérides) e periodontais, avaliação de indicadores antropométricos de obesidade (IMC e relação quadril/cintura), e avaliação do dano ao DNA pelo ensaio de micronúcleo pelo bloqueio da citocinese (CBMN) em linfócitos, observando a frequência de células binucleadas com micronúcleo (FBMN) e a frequência de micronúcleo (FMN). Os pacientes foram divididos conforme seus níveis glicêmicos e seu perfil periodontal em três grupos: grupo A, n=37, sem periodontite e sem DM tipo 2 - DM2; grupo B, n=47, com periodontite, sem DM2; grupo C, n=19, com periodontite e com DM2. Regressão multivariada de Poisson foi realizada utilizando a FBMN ou a FMN como variáveis dependentes. Os valores foram estimados em razão de taxa com seus respectivos intervalos de confiança definidos em 95% (IC 95%). Os parâmetros periodontais dos pacientes diabéticos e com periodontite est... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Mestre

O diabetes mellitus (DM) é definido como doença metabólica, caracterizado pela hiperglicemia, causada pela disfunção da secreção de insulina, atividade da insulina ou ambas. É classificado em quatro classes clínicas i) diabetes mellitus tipo 1 (DM1), ii) diabetes mellitus tipo 2 (DM2), iii) diabetes mellitus gestacional (DMG), iv) outros tipos específicos. Dentre os genes conhecidos por influenciarem o mecanismo de produção e liberação de insulina no organismo humano, o gene da insulina (INS) é o mais bem caracterizado nas classes clínicas do DM. A região promotora do gene INS tem sido alvo de estudo em diversas amostras populacionais do mundo, devido a sua capacidade de modular os níveis de expressão de insulina no timo e no pâncreas, de acordo, com a classe alélica que compõe o genótipo do indivíduo. Localizada a 596pb acima do sítio de transcrição do gene da insulina, é estruturada em alelos minissatélites distribuídos in tandem (ACAGGGGTGTGGGG). O alelo classe I (30 - 60 repetições) tem sido associado com predisposição ao DM1, enquanto o alelo classe III (120 - 170 repetições) tem efeito de proteção ao DM1, no entanto, esse alelo tem apresentado correlação ao DM2, à obesidade em crianças e jovens e, aumento de riscos cardiovasculares. O presente trabalho tem como objetivo analisar o polimorfismo da região promotora do gene da insulina sobre os fenótipos do DM e a possível influência desse em características demográficas, clínicas e laboratoriais desses pacientes. Foram analisados 189 pacientes com DM1, 116 pacientes com DM2, 68 pacientes com DMG e 339 indivíduos controle da região de Ribeirão Preto, SP. O DNA genômico foi extraído por salting-out, seguido da amplificação e digestão enzimática do fragmento referente a região promotora do gene INS, o qual contém na sequência downstream, o polimorfismo -23HphI, cujo desequilíbrio de ligação (r2 1) com o polimorfismo INSVNTR, permite inferir os genótipos por intermédio da análise do polimorfismo -23HphI. Observamos que o alelo classe I e o genótipo classe I : classe I estão relacionados à predisposição ao DM1, enquanto o alelo classe III, predominantemente em homozigose, está associado à proteção ao DM1. Em relação ao DM2, o genótipo classe I : classe III foi associado à susceptibilidade a doença e, nenhum genótipo foi correlacionado ao DMG. De acordo com os dados demográficos, clínicos e laboratoriais, variáveis como gênero e pigmentação da pele têm influenciado na frequência do polimorfismo INSVNTR em pacientes com DM1, como por exemplo, a maior frequência de homens com genótipo classe I : classe I no conjunto DM1. Em contrapartida, nesse mesmo grupo de pacientes, o genótipo classe III : classe III evidenciou maior susceptibilidade ao desenvolvimento de retinopatia (p=0,0020; OR= 0,05333; 95% I.C. 0,007839 - 0,3629). Em pacientes com DM2, a comparação entre gêneros evidenciou maior frequência do genótipo classe III : classe III em mulheres. E, em relação ao DMG, os genótipos de classe I : classe I e classe I : classe III estavam associados ao menor nível de glicose no plasma sanguíneo em relação as pacientes que exibiam o genótipo classe III : classe III. Esse é o primeiro estudo de associação do polimorfismo INS-VNTR comparando as três principais classes clínicas de DM oriundas de uma mesma amostra geográfica, sendo evidenciado um perfil genotípico padrão de susceptibilidade de acordo com o tipo de DM. / Diabetes mellitus (DM) is defined as a metabolic disorder characterized by hyperglycemia caused by impaired insulin secretion, insulin activity or both. It is classified into four clinical classes i) type 1 diabetes mellitus (T1DM), ii) type 2 diabetes mellitus (T2DM), iii) gestational diabetes mellitus (GDM), iv) other specific types. Among the genes known to influence the mechanism of production and release of insulin, the insulin gene (INS) has been well characterized in disease susceptibility. The INS promoter has been studied in different worldwide populations due to its ability to modulate expression levels of insulin in the thymus and pancreas, in accordance with the type of diabetes. The major polymorphic site is located 596bp upstream from the translation initiation site of the INS gene and it is structured into minisatellite alleles (ACAGGGGTGTGGGG). The shorter class I alleles (30 60 repeats) confers predisposition to DM1 and the longer class III (120 170 repeats) confers protection to DM1; however, the latter allele has also shown to be correlated with DM2, obesity in children and juvenile individuals, and increased cardiovascular risks. This study aims to analyze the association of a polymorphic site at promoter region of the INS gene with diabetes phenotypes, with the purpose of evaluating this region as a possible genetic marker of the disease, and the possible influence on demographic, clinical and laboratory features in a sample of the urban Brazilian population. We analyzed 189 T1DM patients, 116 T2DM patients, 68 GDM patients and 339 healthy individuals from the region of Ribeirão Preto, SP. DNA extraction was performed using a salting-out procedure, followed by amplification and restriction enzyme digestion of the fragment relating to INS gene promoter, which contains another polymorphism, -23HphI, which is in perfect linkage disequilibrium (r2 1) with the INS-VNTR, making it an useful genetic marker. We observed that the class I allele and class I : class I genotype are associated with predisposition to T1DM, whereas, class III allele, predominantly in homozygosity, is associated to T1DM protection. In relation to T2DM, the class I : class III genotype has been associated with susceptibility to disease. Finally, no genotype was correlated with GDM. Data stratification according to demographical, clinical and laboratory variables, indicated that gender, skin color seemed to influence the frequency of the INS-VNTR polymorphism; i. e., the class I : class I genotype was more frequent in male T1DM patients. On the other hand, the presence of the class III : class III genotype was associated with susceptibility the development of retinopathy (p=0,0020; OR= 0,05333; 95% I.C. 0,007839 - 0,3629). In T2DM patients, a trend association was observed between the class III : class III genotype with female diabetic patients. In relation to GDM, the genotypes class I : class I and class I : class III were associated with decreased glucose levels in relation to patients exhibiting the class III : class III genotype. This is the first study of the INS-VNTR polymorphism encompassing the major types if DM patients from the same geographical region, which showed a differential pattern of susceptibility according to the underlying type of DM.

O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) tem etiologia autoimune, enquanto o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e o diabetes mellitus gestacional (DMG) são considerados como distúrbios metabólicos. Neste trabalho, foi realizada análise do transcriptoma das células mononucleares do sangue periférico (do inglês, peripheral mononuclear blood cells - PBMCs), obtidas de pacientes com DM1, DM2 e DMG, realizando análises por module maps a fim de comparar características patogênicas e aspectos gerais do tratamento com anotações disponíveis de genes modulados, tais como: a) análises disponíveis a partir de estudos de associação em larga escala (do inglês genome-wide association studies GWAS); b) genes associados ao diabetes em estudos clássicos de ligação disponíveis em bancos de dados públicos; c) perfis de expressão de células imunológicas fornecidos pelo grupo ImmGen (Immunological Project). Foram feitos microarrays do transcriptoma total da plataforma Agilent (Whole genome onecolor Agilent 4x44k) para 56 pacientes (19 DM1, 20 DM2 e 17 DMG). Para a compreensão dos resultados foram aplicados filtros não-informativos e as listas de genes diferencialmente expressos foram obtidas por análise de partição e análise estatística não-paramétrica (rank products), respectivamente. Posteriormente, análises de enriquecimento funcional foram feitas pelo DAVID e os module maps construídos usando a ferramenta Genomica. As análises funcionais contribuíram para discriminar os pacientes a partir de genes envolvidos na inflamação, em especial DM1 e DMG. Os module maps de genes diferencialmente expressos revelaram: a) genes modulados exibiram perfis de transcrição típicos de macrófagos e células dendríticas, b) genes modulados foram associados com genes previamente descritos como genes de complicação ao diabetes a partir de estudos de ligação e de meta-análises; c) a duração da doença, obesidade, número de gestações, níveis de glicose sérica e uso de medicações, tais como metformina, influenciaram a expressão gênica em pelo menos um tipo de diabetes. Esse é o primeiro estudo de module maps mostrando a influência de padrões epidemiológicos, clínicos, laboratoriais, imunopatogênicos e de tratamento na modulação dos perfis transcricionais em pacientes com os três tipos clássicos de diabetes: DM1, DM2 e DMG. / Type 1 diabetes (T1D) is an autoimmune disease while type 2 (T2D) and gestational diabetes (GDM) are considered as metabolic disturbances. We performed a transcriptome analysis of peripheral mononuclear blood cells obtained from T1D, T2D and GDM patients, and we took advantage of the module map approach to compare pathogenic and treatment features of our patient series with available annotation of modulated genes from i) genome-wide association studies; ii) genes provided by diabetes meta-analysis in public databases, iii) immune cell gene expression profiles provided by the ImmGen project. Whole genome one-color Agilent 4x44k microarray was performed for 56 (19 T1D, 20 T2D, 17 GDM) patients. Noninformative filtered and differentially expressed genes were obtained by partitioning and rank product analysis, respectively. Functional analyses were carried out using the DAVID software and module maps were constructed using the Genomica tool. Functional analyses contributed to discriminate patients on the basis of genes involved in inflammation, primarily for T1D and GDM. Module maps of differentially expressed genes revealed that: i) modulated genes exhibited transcription profiles typical of macrophage and dendritic cells, ii) modulated genes were associated with previously reported diabetes complication genes disclosed by association and meta-analysis studies, iii) disease duration, obesity, number of gestations, glucose serum levels and the use of medications, such as metformin, influenced gene expression profiles in at least one type of diabetes. This is the first module map study to show the influence of epidemiological, clinical, laboratory, immunopathogenic and treatment features on the modulation of the transcription profiles of T1D, T2D and GDM patients.

O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) tem etiologia autoimune, enquanto o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e o diabetes mellitus gestacional (DMG) são considerados como distúrbios metabólicos. Neste trabalho, foi realizada análise do transcriptoma das células mononucleares do sangue periférico (do inglês, peripheral mononuclear blood cells - PBMCs), obtidas de pacientes com DM1, DM2 e DMG, realizando análises por module maps a fim de comparar características patogênicas e aspectos gerais do tratamento com anotações disponíveis de genes modulados, tais como: a) análises disponíveis a partir de estudos de associação em larga escala (do inglês genome-wide association studies GWAS); b) genes associados ao diabetes em estudos clássicos de ligação disponíveis em bancos de dados públicos; c) perfis de expressão de células imunológicas fornecidos pelo grupo ImmGen (Immunological Project). Foram feitos microarrays do transcriptoma total da plataforma Agilent (Whole genome onecolor Agilent 4x44k) para 56 pacientes (19 DM1, 20 DM2 e 17 DMG). Para a compreensão dos resultados foram aplicados filtros não-informativos e as listas de genes diferencialmente expressos foram obtidas por análise de partição e análise estatística não-paramétrica (rank products), respectivamente. Posteriormente, análises de enriquecimento funcional foram feitas pelo DAVID e os module maps construídos usando a ferramenta Genomica. As análises funcionais contribuíram para discriminar os pacientes a partir de genes envolvidos na inflamação, em especial DM1 e DMG. Os module maps de genes diferencialmente expressos revelaram: a) genes modulados exibiram perfis de transcrição típicos de macrófagos e células dendríticas, b) genes modulados foram associados com genes previamente descritos como genes de complicação ao diabetes a partir de estudos de ligação e de meta-análises; c) a duração da doença, obesidade, número de gestações, níveis de glicose sérica e uso de medicações, tais como metformina, influenciaram a expressão gênica em pelo menos um tipo de diabetes. Esse é o primeiro estudo de module maps mostrando a influência de padrões epidemiológicos, clínicos, laboratoriais, imunopatogênicos e de tratamento na modulação dos perfis transcricionais em pacientes com os três tipos clássicos de diabetes: DM1, DM2 e DMG. / Type 1 diabetes (T1D) is an autoimmune disease while type 2 (T2D) and gestational diabetes (GDM) are considered as metabolic disturbances. We performed a transcriptome analysis of peripheral mononuclear blood cells obtained from T1D, T2D and GDM patients, and we took advantage of the module map approach to compare pathogenic and treatment features of our patient series with available annotation of modulated genes from i) genome-wide association studies; ii) genes provided by diabetes meta-analysis in public databases, iii) immune cell gene expression profiles provided by the ImmGen project. Whole genome one-color Agilent 4x44k microarray was performed for 56 (19 T1D, 20 T2D, 17 GDM) patients. Noninformative filtered and differentially expressed genes were obtained by partitioning and rank product analysis, respectively. Functional analyses were carried out using the DAVID software and module maps were constructed using the Genomica tool. Functional analyses contributed to discriminate patients on the basis of genes involved in inflammation, primarily for T1D and GDM. Module maps of differentially expressed genes revealed that: i) modulated genes exhibited transcription profiles typical of macrophage and dendritic cells, ii) modulated genes were associated with previously reported diabetes complication genes disclosed by association and meta-analysis studies, iii) disease duration, obesity, number of gestations, glucose serum levels and the use of medications, such as metformin, influenced gene expression profiles in at least one type of diabetes. This is the first module map study to show the influence of epidemiological, clinical, laboratory, immunopathogenic and treatment features on the modulation of the transcription profiles of T1D, T2D and GDM patients.

O diabetes mellitus (DM) é definido como doença metabólica, caracterizado pela hiperglicemia, causada pela disfunção da secreção de insulina, atividade da insulina ou ambas. É classificado em quatro classes clínicas i) diabetes mellitus tipo 1 (DM1), ii) diabetes mellitus tipo 2 (DM2), iii) diabetes mellitus gestacional (DMG), iv) outros tipos específicos. Dentre os genes conhecidos por influenciarem o mecanismo de produção e liberação de insulina no organismo humano, o gene da insulina (INS) é o mais bem caracterizado nas classes clínicas do DM. A região promotora do gene INS tem sido alvo de estudo em diversas amostras populacionais do mundo, devido a sua capacidade de modular os níveis de expressão de insulina no timo e no pâncreas, de acordo, com a classe alélica que compõe o genótipo do indivíduo. Localizada a 596pb acima do sítio de transcrição do gene da insulina, é estruturada em alelos minissatélites distribuídos in tandem (ACAGGGGTGTGGGG). O alelo classe I (30 - 60 repetições) tem sido associado com predisposição ao DM1, enquanto o alelo classe III (120 - 170 repetições) tem efeito de proteção ao DM1, no entanto, esse alelo tem apresentado correlação ao DM2, à obesidade em crianças e jovens e, aumento de riscos cardiovasculares. O presente trabalho tem como objetivo analisar o polimorfismo da região promotora do gene da insulina sobre os fenótipos do DM e a possível influência desse em características demográficas, clínicas e laboratoriais desses pacientes. Foram analisados 189 pacientes com DM1, 116 pacientes com DM2, 68 pacientes com DMG e 339 indivíduos controle da região de Ribeirão Preto, SP. O DNA genômico foi extraído por salting-out, seguido da amplificação e digestão enzimática do fragmento referente a região promotora do gene INS, o qual contém na sequência downstream, o polimorfismo -23HphI, cujo desequilíbrio de ligação (r2 1) com o polimorfismo INSVNTR, permite inferir os genótipos por intermédio da análise do polimorfismo -23HphI. Observamos que o alelo classe I e o genótipo classe I : classe I estão relacionados à predisposição ao DM1, enquanto o alelo classe III, predominantemente em homozigose, está associado à proteção ao DM1. Em relação ao DM2, o genótipo classe I : classe III foi associado à susceptibilidade a doença e, nenhum genótipo foi correlacionado ao DMG. De acordo com os dados demográficos, clínicos e laboratoriais, variáveis como gênero e pigmentação da pele têm influenciado na frequência do polimorfismo INSVNTR em pacientes com DM1, como por exemplo, a maior frequência de homens com genótipo classe I : classe I no conjunto DM1. Em contrapartida, nesse mesmo grupo de pacientes, o genótipo classe III : classe III evidenciou maior susceptibilidade ao desenvolvimento de retinopatia (p=0,0020; OR= 0,05333; 95% I.C. 0,007839 - 0,3629). Em pacientes com DM2, a comparação entre gêneros evidenciou maior frequência do genótipo classe III : classe III em mulheres. E, em relação ao DMG, os genótipos de classe I : classe I e classe I : classe III estavam associados ao menor nível de glicose no plasma sanguíneo em relação as pacientes que exibiam o genótipo classe III : classe III. Esse é o primeiro estudo de associação do polimorfismo INS-VNTR comparando as três principais classes clínicas de DM oriundas de uma mesma amostra geográfica, sendo evidenciado um perfil genotípico padrão de susceptibilidade de acordo com o tipo de DM. / Diabetes mellitus (DM) is defined as a metabolic disorder characterized by hyperglycemia caused by impaired insulin secretion, insulin activity or both. It is classified into four clinical classes i) type 1 diabetes mellitus (T1DM), ii) type 2 diabetes mellitus (T2DM), iii) gestational diabetes mellitus (GDM), iv) other specific types. Among the genes known to influence the mechanism of production and release of insulin, the insulin gene (INS) has been well characterized in disease susceptibility. The INS promoter has been studied in different worldwide populations due to its ability to modulate expression levels of insulin in the thymus and pancreas, in accordance with the type of diabetes. The major polymorphic site is located 596bp upstream from the translation initiation site of the INS gene and it is structured into minisatellite alleles (ACAGGGGTGTGGGG). The shorter class I alleles (30 60 repeats) confers predisposition to DM1 and the longer class III (120 170 repeats) confers protection to DM1; however, the latter allele has also shown to be correlated with DM2, obesity in children and juvenile individuals, and increased cardiovascular risks. This study aims to analyze the association of a polymorphic site at promoter region of the INS gene with diabetes phenotypes, with the purpose of evaluating this region as a possible genetic marker of the disease, and the possible influence on demographic, clinical and laboratory features in a sample of the urban Brazilian population. We analyzed 189 T1DM patients, 116 T2DM patients, 68 GDM patients and 339 healthy individuals from the region of Ribeirão Preto, SP. DNA extraction was performed using a salting-out procedure, followed by amplification and restriction enzyme digestion of the fragment relating to INS gene promoter, which contains another polymorphism, -23HphI, which is in perfect linkage disequilibrium (r2 1) with the INS-VNTR, making it an useful genetic marker. We observed that the class I allele and class I : class I genotype are associated with predisposition to T1DM, whereas, class III allele, predominantly in homozygosity, is associated to T1DM protection. In relation to T2DM, the class I : class III genotype has been associated with susceptibility to disease. Finally, no genotype was correlated with GDM. Data stratification according to demographical, clinical and laboratory variables, indicated that gender, skin color seemed to influence the frequency of the INS-VNTR polymorphism; i. e., the class I : class I genotype was more frequent in male T1DM patients. On the other hand, the presence of the class III : class III genotype was associated with susceptibility the development of retinopathy (p=0,0020; OR= 0,05333; 95% I.C. 0,007839 - 0,3629). In T2DM patients, a trend association was observed between the class III : class III genotype with female diabetic patients. In relation to GDM, the genotypes class I : class I and class I : class III were associated with decreased glucose levels in relation to patients exhibiting the class III : class III genotype. This is the first study of the INS-VNTR polymorphism encompassing the major types if DM patients from the same geographical region, which showed a differential pattern of susceptibility according to the underlying type of DM.

No abstract available. / Dissertation (MSc)--University of Pretoria, 2013. / gm2014 / Clinical Epidemiology / unrestricted

<p>Varje år insjuknar många människor världen över i sjukdomen diabetes mellitus och antalet insjuknande per år väntas öka. Sjukdomen är i de flesta fall kronisk och för med sig flertalet komplikationer. En av dessa komplikationer är amputation av nedre extremiteter på grund av sämre blodförsörjning. Syftet med denna studie var att beskriva hur diabetespatienter upplever sin livskvalitet efter en amputation. Studien är en litteraturstudie som genomfördes enligt Polit, Beck och Hungler (2005). Resultatet redovisas i tre huvudkategorier; fysisk livskvalitet, psykisk livskvalitet och social livskvalitet. Studien visar att livskvaliteten för de diabetespatienter som amputerats är lägre än för de diabetespatienter som känner sig friska men bättre än för de diabetespatienter med pågående fotsår. Livskvaliteten efter amputation påverkas av en rad olika faktorer till exempel; rörlighet, smärta, psykisk status, protesanvändande och patientens sociala nätverk.</p>

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