Contexte : L’anémie falciforme ou drépanocytose est un problème de santé important, particulièrement pour les patients d’origine africaine. La variation phénotypique de l’anémie falciforme est problématique pour le suivi et le traitement des patients. L’architecture génomique responsable de cette variabilité est peu connue. Principe : Mieux saisir la contribution génétique de la variation clinique de cette maladie facilitera l’identification des patients à risque de développer des phénotypes sévères, ainsi que l’adaptation des soins. Objectifs : L’objectif général de cette thèse est de combler les lacunes relatives aux connaissances sur l’épidémiologie génomique de l’anémie falciforme à l’aide d’une cohorte issue au Bénin. Les objectifs spécifiques sont les suivants : 1) caractériser les profils d’expressions génomiques associés à la sévérité de l’anémie falciforme ; 2) identifier des biomarqueurs de la sévérité de l’anémie falciforme ; 3) identifier la régulation génétique des variations transcriptionelles ; 4) identifier des interactions statistiques entre le génotype et le niveau de sévérité associé à l’expression ; 5) identifier des cibles de médicaments pour améliorer l’état des patients atteints d’anémie falciforme. Méthode : Une étude cas-témoins de 250 patients et 61 frères et soeurs non-atteints a été menée au Centre de Prise en charge Médical Intégré du Nourrisson et de la Femme Enceinte atteints de Drépanocytose, au Bénin entre février et décembre 2010. Résultats : Notre analyse a montré que des profils d’expressions sont associés avec la sévérité de l’anémie falciforme. Ces profils sont enrichis de génes des voies biologiques qui contribuent à la progression de la maladie : l’activation plaquettaire, les lymphocytes B, le stress, l’inflammation et la prolifération cellulaire. Des biomarqueurs transcriptionnels ont permis de distinguer les patients ayant des niveaux de sévérité clinique différents. La régulation génétique de la variation de l’expression des gènes a été démontrée et des interactions ont été identifiées. Sur la base de ces résultats génétiques, des cibles de médicaments sont proposées. Conclusion: Ce travail de thèse permet de mieux comprendre l’impact de la génomique sur la sévérité de l’anémie falciforme et ouvre des perspectives de développement de traitements ciblés pour améliorer les soins offerts aux patients. / Background: Sickle Cell Disease (SCD) is an important public health issue, particularly in Africa. Phenotypic heterogeneity of SCD is problematic for follow-up and treatment of patients. Little is known about the underlying genomic architecture responsible for this variation. Rationale: Understanding the genetic contribution to the inter-patient variability will help in identifying patients at risk of developing more severe clinical outcomes, as well as help guide future developments for treatment options. Objectives: To characterize genome-wide gene expression patterns associated with SCD clinical severities and to identify genetic regulators of this variation. More specifically, our objectives were to associate gene expression profiles with SCD severity, identify transciptional biomarkers, characterise the genetic control of gene expression variation, and propose drug targets. Methods: A case-control population of 250 SCD patients and 61 unaffected siblings from the National SCD Center in Benin were recruited. Genome-wide gene expression profiles and genotypic data were generated. Results: Genome-wide gene expression patterns associated with SCD clinical variation were enriched in B-lymphocyte development, platelet activation, stress, inflammation and cell proliferation pathways. Transcriptional biomarkers that can discriminate SCD patients with respect to clinical severities were identified. Hundreds of genetic regulators were significantly associated with gene expression variation and potential drug targets are suggested. Conclusion: This work improves our understanding of the biological basis of SCD clinical variation and has the potential to guide development of targeted treatments for SCD patients.

La majorité des études qui ont examiné les effets respiratoires d’une exposition de courte durée à la pollution de l’air ont été réalisées en milieu urbain. En milieu pollué par des sources industrielles, la nature de l’exposition diffère de celle en milieu urbain. Le premier objectif de ce mémoire visait une recension des études traitant de l’association entre les effets respiratoires chez l’enfant et l’exposition aux émissions de polluants industriels. La majorité des études suggèrent que l’exposition aux émissions de polluants émis par des industries est associée à un accroissement des problèmes respiratoires. Dans ces études, l’effet de l’exposition de courte durée a rarement été étudié. L’autre objectif du mémoire était d’évaluer l’association entre une exposition journalière aux émissions de pollution atmosphérique d’un complexe industriel (deux fonderies et une usine de raffinage de l’alumine) du Saguenay, Québec, et les hospitalisations pour problèmes respiratoires des enfants de 0 à 4 ans vivant près de celles-ci (<7.5 km), à l’aide d’une étude épidémiologique de type cas-croisé. Le pourcentage d’heures où le domicile de l’enfant était sous les vents provenant de la direction du complexe industriel et les maxima et moyennes journalières des concentrations de dioxyde de soufre (SO2) et de particules fines (PM2.5) ont été recueillis du 1er janvier 2001 au 31 décembre 2010 afin d’estimer l’exposition. Des régressions logistiques conditionnelles ont été employées pour estimer les rapports de cotes (OR) et les intervalles de confiance à 95%. Les hospitalisations pour asthme et bronchiolite chez les jeunes enfants étaient associées à l’augmentation de l’exposition journalière aux émissions, estimée par le pourcentage d’heures sous les vents. Les résultats de ce mémoire suggèrent que l’exposition aux émissions industrielles de polluants de l’air est associée à des effets respiratoires chez les enfants. / Most studies performed to date that assessed the respiratory effects of short term exposure to air pollutants have been performed in urban environments. Air pollutant mixtures in urban environments may differ than those originating from industrial settings. The first objective of this thesis was a literature revue of all studies published to date on the respiratory effects of exposure to industrial emissions in children. Studies published to date usually report, that exposure to industrial emissions of air pollutants are associated with respiratory effects. In these studies, effects of short-term exposure have rarely been studied. The second objective of this thesis was to estimate the association between daily exposure to emissions of atmospheric pollution coming from an industrial complex (with two smelters and an alumina refining plant) in Saguenay, Quebec, and hospitalizations for respiratory problems in children aged 0 to 4 years living near nearby (<7.5 km) with an epidemiologic case-crossover design. The percentage of hours when the residence of the children was downwind from the industrial complex and the daily average and peak concentrations of sulfur dioxide (SO2) and particulate matter (PM2.5), measured from January 1st 2001 to December 31th 2010, were used to estimate the exposure of children. Conditional logistic regressions were used to estimate the associations with odds ratios (OR) and the 95% confidence intervals. Hospitalizations for asthma and bronchiolitis in young children living near the aluminum/industrial complex increased with the daily exposure, estimated by the percentage of hours downwind. Results from this thesis suggest that exposure to industrial emissions of air pollutants is associated with respiratory effects in children.

Cette thèse porte sur l’évaluation de l’impact de certains composés environnementaux sur la fécondité féminine, tel que mesuré par le délai de conception (« time to pregnancy » en anglais, ou TTP). Cette recherche a été réalisée dans le cadre de l’Étude mère-enfant sur les composés chimiques de l’environnement (MIREC), une cohorte de grossesse de 2001 femmes recrutées durant le premier trimestre dans dix villes canadiennes de 2008 à 2011. Les données des questionnaires et les échantillons biologiques ont servi à évaluer l’effet de deux groupes de composés : les persistants [composés perfluorés – perfluorooctanesulfonate (PFOS), perfluorooctanoate (PFOA) et perfluorohexane sulfonate (PFHxS)] et les non persistants (bisphénol A, triclosan et phtalates). Cette thèse comprend également une analyse du potentiel du ratio index-annulaire (2D:4D) comme mesure de sensibilité endocrinienne. À ce jour, des mesures anthropométriques ont été collectées sur environ 800 mères-enfants dans le cadre de l’Étude mère-enfant sur les composés chimiques de l’environnement : biomonitoring et neurodéveloppement à la petite enfance (MIREC CD Plus), un suivi de la cohorte MIREC portant sur la croissance et le développement des enfants jusqu’à 5 ans. Sur l’ensemble, les résultats de cette thèse permettent d’étoffer les preuves concernant les effets adverses potentiels de plusieurs contaminants environnementaux sur la fécondité féminine, telle que mesurée par le TTP. Dans le premier article, nous avons montré une association entre les PFOA et les PFHxS et une baisse de fécondité, ce que d’autres recherches avaient déjà révélé. Dans le deuxième article, nous avons évalué l’effet du triclosan sur le TTP, ce qui n’avait jamais été examiné, pour montrer un délai plus élevé chez les femmes du quartile supérieur d’exposition. De plus, nos résultats sont en accord avec ceux de la seule étude ayant évalué l’effet du Bisphénol A sur la fécondité féminine, qui n’avait pas détecté d’effet. Finalement, nos données semblent indiquer une association entre l’exposition des femmes aux phtalates et un TTP plus court, mais ces résultats ne sont pas statistiquement significatifs. En ce qui a trait au potentiel du ratio index-annuaire (2D:4D) pour mesurer la sensibilité endocrinienne chez les femmes, nos données ne permettent pas d’établir une association entre ce ratio et le TTP. Pour ce qui est des enfants, nous n’avons pas trouvé d’effet adverse entre le tabagisme de la mère durant la grossesse et leur ratio 2D:4D. Par conséquent, nos données ne semblent pas justifier l’utilisation du ratio 2D:4D pour mesurer la sensibilité endocrinienne en lien avec le potentiel reproducteur (basé sur le TTP) ou l’exposition des enfants au tabac durant le premier trimestre de grossesse. / In this thesis, we aimed to evaluate the impact of selected environmental compounds on female fecundity as measured by time to pregnancy (TTP). This research was conducted in the framework of the Maternal-Infant Research on Environmental Chemicals (MIREC) study, a pregnancy cohort of 2001 women recruited during the first trimester of pregnancy in ten cities across Canada between 2008 and 2011. Questionnaire data and biological samples were analyzed to assess the effect of two groups of compounds: persistent [perfluorinated compounds - perfluorooctane sulfonate (PFOS), perfluorooctanoate (PFOA), and perfluorohexane sulfonate (PFHxS)-] and nonpersistent chemicals (Bisphenol A, Triclosan, and phthalates). In addition, this thesis aimed to examine the potential of the second to fourth finger digit ratio (2D:4D) as a sensitive-endocrine endpoint. To this end, anthropometric measurements were obtained in about 800 children and their mothers during the Early Childhood Biomonitoring and Neurodevelopment Study (MIREC-CD Plus), a MIREC follow-up conducted to measure growth and development up to age five. Overall, the results of this thesis have contributed to the evidence regarding the potential adverse effect of several environmental contaminants (ECs) on female fecundity as measured by TTP. In the first article, we found that PFOA and PFHxS were associated with diminished fecundity, supporting previous evidence that suggested a similar effect. In the second article, we assessed for the first time the effect of Triclosan on TTP, presenting evidence of delayed fecundity at the highest quartile of exposure. In addition, our findings agreed with those of the only study that has assessed the effect of Bisphenol A on female fecundity, and which showed no effect. Finally, we found some indication that female exposure to phthalates might be associated with a shorter TTP, although this finding did not reach statistical significance. With regard to the potential of the digit length ratio (2D:4D) as an endocrine-sensitive endpoint in women, our data do not support a strong association between 2D:4D and TTP. In children, we did not find an adverse impact of maternal smoking during pregnancy on children’s 2D:4D. Thus, our data do not support evidence to suggest that 2D:4D could be used as a potential reproductive endocrine-sensitive endpoint in women as measured by TTP, and in their offspring as measured by exposure to maternal smoking during the first trimester of pregnancy.

Au Canada, Francisella tularensis, une bactérie zoonotique causant la tularémie, affecte principalement le lièvre d’Amérique, le rat musqué et le castor. Malgré les nombreuses études sur cette maladie, les connaissances sur l’écologie et les réservoirs naturels de la tularémie demeurent limitées. Une étude transversale a été réalisée afin d’estimer la prévalence d’infection par F. tularensis chez le lièvre d’Amérique, le rat musqué et le coyote dans quatre régions du Québec (Canada) et de décrire le risque d’infection d’après des caractéristiques individuelles (âge, sexe et état de chair) et environnementales. D’octobre 2012 à avril 2013, 345 lièvres d’Amérique, 411 rats musqués et 385 coyotes capturés par des trappeurs ont été échantillonnés. Les caractéristiques environnementales autour du site de capture ont été extraites de base de données géographiques. La séroprévalence (test de microagglutination) était de 2.9% chez les coyotes, 0.6% chez les lièvres et 0% chez les rats musqués. Tous les rats musqués et les lièvres étaient négatifs à une PCR en temps réel réalisée à partir d’un pool de foie, rein, rate et poumon; par contre, le type AI a été détecté dans les organes individuels des deux lièvres séropositifs. Des analyses de régression logistique exacte ont démontré que l’âge était un facteur de risque pour la séropositivité du coyote, ainsi que la proportion de forêts et la proportion de l’environnement considéré approprié pour le lièvre autour de la localisation de capture des coyotes. Les résultats de cette étude suggèrent la présence du cycle terrestre dans les régions étudiées. / In Canada, Francisella tularensis, the zoonotic bacterial agent of tularemia, affects mostly snowshoe hares, muskrats and beavers. Despite numerous studies, knowledge of its ecological occurrence and natural reservoirs is limited. A cross-sectional study was conducted to estimate the prevalence of F. tularensis in snowshoe hares, muskrats and coyotes in four regions of Québec, Canada, and to describe the risk of infection in relation to individual host (age, sex and body condition) and environmental characteristics. Between October 2012 and April 2013, 345 snowshoe hares, 411 muskrats and 385 coyotes were captured by trappers. Ecological characteristics of the location of capture were extracted from geographical databases. Prevalence of antibodies against F. tularensis (microagglutination test) was 2.9% in coyotes, 0.6% in hares and 0% in muskrats. F. tularensis DNA was not detected by real-time PCR in the pools of liver, kidney, lung and spleen from muskrats and hares but F. tularensis type AI was detected during testing of individual organs of two seropositive hares. Exact logistic regression analyses showed that age was a significant risk factor for seropositivity of coyotes, as were the proportion of forest and the proportion of area considered suitable for hares in the environment around the location of capture of the coyotes. The results of this study suggest the presence of the terrestrial cycle of F. tularensis in the regions studied.

Thèse réalisée en cotutelle entre l'Université de Montréal et l'Université Pierre et Marie Curie, Paris 06, Sorbonne Universités. / Contexte : Les études portant sur les effets de l’environnement sur la santé ont essentiellement examiné les effets de l’environnement résidentiel. Cette approche a été critiquée pour son absence de prise en compte des environnements géographiques de vie non-résidentiels (c.-à-d. le travail, l’école, les lieux récréatifs et sociaux, etc.). Alors que la mobilité est un déterminant clé de l’exposition, peu d’études ont examiné les mobilités quotidiennes pour évaluer les effets du milieu sur la santé. Objectifs : L’objectif général de cette thèse est d’évaluer si la prise en compte des lieux d’activité dans lesquels les individus se déplacent et sont régulièrement exposés permet de mieux estimer l’impact de l’environnement sur la pratique de la marche récréative. Les objectifs spécifiques de la thèse sont : i) identifier les différents types de comportement spatiaux des individus vivants en région Île-de-France et leurs déterminants sociodémographiques ; ii) évaluer si l’exposition à des facteurs environnementaux facilitant la marche diffère en fonction de la définition géographique de la zone d’exposition et varie en fonction du niveau socio-économique et de la localisation de la résidence dans la région Île-de-France ; iii) évaluer les caractéristiques environnementales, résidentielles et non-résidentielles, associées à la pratique de la marche récréative. Méthodes : Trois études transversales ont été conduites sur la seconde vague de la Cohorte RECORD (Residential Environment and CORonary heart Disease). Les lieux d’activité réguliers des participants, ainsi que la délimitation de leur quartier résidentiel perçu ont été collectés grâce à l’application VERITAS (Visualization and Evaluation of Regular Individual Travel destinations and Activity Spaces). Résultats : La première étude a permis d’identifier une typologie des comportements de mobilité individuels caractérisés par : i) la taille de l’espace d’activité, ii) l’élongation de l’espace d’activité, iii) le centrage de l’espace d’activité sur le quartier de résidence, iv) le volume d’activités, et v) les types d’activités réalisées. Le statut socio-économique et la localisation de la résidence dans l’agglomération parisienne sont apparus comme de forts déterminants du comportement spatial. Les résultats de la deuxième étude montrent que l’exposition à des caractéristiques environnementales facilitant la marche diffère entre le quartier de résidence, le quartier résidentiel perçu, et l’espace d’activité. L’erreur de mesure liée à la seule prise en compte de mesures d’exposition résidentielle varie en fonction des groupes socio-économiques et des degrés d’urbanisation de la résidence dans la région Île-de-France. Dans la troisième étude, une densité de destinations élevée, la présence de lacs ou de voies d’eau et un niveau d’éducation élevé du quartier sont associés à une augmentation de la pratique de la marche récréative. Enfin, cette étude montre une forte influence des caractéristiques environnementales autour de la résidence et des lieux d’activité récréatifs sur la pratique de la marche récréative. Conclusion : Cette thèse souligne l’importance de prendre en compte les environnements géographiques de vie résidentiels et non-résidentiels pour i) mieux approximer l’exposition environnementale réelle, ii) évaluer les effets de l’environnement sur les comportements de santé. Afin d’approfondir les mécanismes par lesquels l’environnement influence la pratique de l’activité physique, il apparait pertinent d’examiner conjointement où les individus se déplacent, mais également ce que les individus font, en termes de types d’activité et de contraintes liées aux activités réalisées. Identifier quels lieux d’activité ont le plus d’influence sur la pratique de l’activité physique contribue à cibler des contextes géographiques prioritaires pour les interventions en promotion de la santé. / Background: Previous studies on place effect on health focused on the residential neighborhood. This approach was criticized for not considering non-residential geographic life environments. While mobility is a key determinant of exposure, few studies accounted for daily mobility to evaluate environmental effects on health. Purpose: The overarching aim of this dissertation is to estimate whether accounting for people’s network of activity places and their resulting exposure allows improving the understanding of environmental influences on recreational walking behavior. The specific objectives are: i) to identify types of spatial behavior of individuals living in the Ile-de-France region and their socio-demographic correlates; ii) to assess whether the exposure to supportive walking environments differs depending on the geographic definition of the exposure area and varies by the socioeconomic status and the degree of urbanicity; iii) to evaluate which residential and non-residential neighborhood characteristics are associated with recreational walking. Methods: Three cross sectional studies were conducted on the second wave of the RECORD Cohort Study (Residential Environment and CORonary heart Disease). Information on participants’ regular activity places and perceived residential neighborhood were collected through the VERITAS application (Visualization and Evaluation of Regular Individual Travel destinations and Activity Spaces). Result: In the first study, I identified a typology of individuals’ patterns of mobility characterized by: i) the size of the activity space, ii) the elongation of the activity space, iii) the centering of the activity space on the residential neighborhood, iv) the volume of activity, and v) the type of activity performed. The individual-level socio-economic status and degree of urbanicity of the place of residence in the Ile-de-France region are strong determinants of individuals’ spatial behavior. Results from the second study provide evidence that exposure to environmental characteristics supportive to walking highly differs between the residential neighborhood, the perceived residential neighborhood and the activity space. The measurement error resulting from the sole use of residential measures of exposure varies among SES groups and among categories of the degree of urbanicity of the residence. In the third empirical study a high density of destinations, the presence of a lake or waterway, and a high neighborhood education are associated with recreational walking. Finally, this study provides evidence of a strong influence of the environmental condition around the home and the recreational activity locations on the practice of recreational walking. Conclusion: This dissertation strengthen the conceptual grounds and empirical evidence that accounting for both residential and non-residential geographical environments individual get exposed is required to i) better proxy the true environmental exposure, ii) estimate environmental influences on health behaviors. In order to investigate the mechanisms through which environmental exposure influence physical activity, it is relevant to examine where people go, and what people actually do in terms of type of activity and constraints related to the activity performed. Identifying which activity places is most influential on physical activity informs on the geographical contexts health promotion interventions should target.

Campylobacter est l’agent pathogène zoonotique responsable de la majorité des gastro-entérites d’origine bactérienne chez l’homme. Les produits de volaille représentent la principale source d’infection; toutefois, l’exposition peut également découler de contacts directs avec les animaux ou avec l’eau. Une forte variation saisonnière est présente dans les cas rapportés, qui n’est toujours pas élucidée : les eaux environnementales, sources d’infection connues, sont soupçonnées. Cette étude transversale a été réalisée dans la région Sud-Est du Québec (Canada) où Campylobacter fut quantifié et génotypé à partir de différentes sources d’eau (eaux de captage, récréatives et usées) et de cas cliniques afin d’évaluer les risques potentiels posé par l’eau environnementale. Différents essais PCR en temps réel furent appliqués à l’eau environnementale et comparés: 2 ont été sélectionnés pour leur spécificité et sensibilité de quantification. Les courbes standards ont été calibrées en utilisant la PCR digitale pour déterminer précisément les concentrations. Les isolats environnementaux et cliniques furent comparés génétiquement en utilisant le CGF (« comparative genomic fingerprinting »). Les eaux usées étaient plus contaminées que les eaux de captage et récréatives (3.9Log, 1.7Log et 1.0Log cellules/L en moyenne, respectivement). Six pour cent des isolats d’eaux environnementales étaient génétiquement similaires (100 % homologie) aux isolats cliniques. Les cas cliniques de campylobactériose d’été montraient des isolats avec davantage de similarités génétiques avec les isolats retrouvés dans l’eau environnementale comparativement aux autres saisons (p<0.01). Les faibles concentrations et similarités génétiques entre les isolats d’eau et cliniques suggèrent un risque de transmission possible, mais faible. / Campylobacter is a zoonotic pathogen that is responsible for the majority of cases of bacterial gastroenteritis. Among the numerous Campylobacter transmission routes including direct contact, food and water, poultry consumption has been recognized as the major route. A strong seasonal variation in campylobacteriosis cases exists for reasons that are not well understood; environmental water is suspected to be involved. This cross-sectional study was conducted in the Southeastern region of Quebec (Canada), wherein Campylobacter from different waters (drinking water source, recreational and sewage) and clinical sources was quantified and genotyped in order to evaluate the potential risks posed by environmental water. Several real-time PCR assays were compared for specific application to environmental water: two were selected for their specificity and sensitivity of quantification. Standard curves were calibrated using digital PCR to accurately determine concentrations. Campylobacter isolates from clinical and water sources were genetically compared using CGF (comparative genomic fingerprinting). Sewage waters showed the highest Campylobacter concentrations, while drinking water source and recreational waters showed the lowest (average of 3.9Log, 1.7Log and 1.0Log cells/L, respectively). CGF revealed that 6% of water isolates were genetically similar (100% homology) to clinical isolates. Summer cases of campylobacteriosis revealed isolates showing more genetic similarities with environmental water isolates compared to other seasons (p<0.01). The low Campylobacter concentrations and genetic similarities between water and clinical isolates from the same region, suggests that these environmental waters pose a real, but low risk of transmission.

Introduction et recension des écrits : Récemment, les suicides de vétérans et d’athlètes professionnels ont attiré l’attention sur l’association entre le TCC et le suicide. Les lignes directrices concernant la prise en charge en santé mentale dans cette population demeurent fragmentaires. Les objectifs de cette thèse sont de 1) déterminer si une association existe entre le TCC subi dans l’enfance et le suicide futur, 2) explorer si les personnes qui se sont suicidées ont consulté un psychiatre dans l’année précédant le suicide et évaluer si cela diffère selon que la personne ait eu un TCC ou non, 3) décrire et qualifier l’offre québécoise de santé mentale offerte en réadaptation aux enfants et aux adultes ayant subi un TCC. Méthodologie : Le volet épidémiologique consiste en une étude de cohorte rétrospective sur un échantillon de 135 703 enfants ayant reçu des services médicaux au Québec en 1987 et suivis jusqu’en 2008. Le volet qualitatif comprend un sondage auprès des gestionnaires des programmes de réadaptation TCC du Québec, des groupes de discussion avec des cliniciens et des entrevues avec des survivants de TCC et leurs proches. Résultats : Notre étude épidémiologique confirme une association significative entre le TCC subi dans l’enfance (HR 1,49 IC95% 1,04- 2,14), dans l’adolescence (HR 1,57, IC 95% 1,09-2,26) et à l’âge adulte (HR 2,53, IC95% 1,79-3,59) et le suicide. Malgré un risque de suicide plus élevé, les personnes avec un TCC et qui se sont suicidées n’ont pas consulté de psychiatre plus fréquemment que les personnes sans TCC (OR 1,29, IC 95% 0,75- 2,24). Par ailleurs, notre étude qualitative révèle que les forces du système actuel incluent une bonne qualité des services, mais qu’il existe des faiblesses au niveau de l’accès aux médecins spécialisés, du dépistage systématique et de l’accès aux services à long terme. Nos recommandations incluent le développement d’une approche coordonnée en santé mentale, l’implication automatique d’un gestionnaire de cas et l’amélioration des mécanismes d’accès après le congé. / Introduction and Literature Review: Recent suicides of veterans and professional athletes have signalled a possible association between traumatic brain injury (TBI) and suicide. Guidelines for management of mental health and suicide prevention in this population remain fragmentary. The objectives of this thesis are to 1) determine whether there is an association between childhood TBI and future suicide, 2) explore whether persons who committed suicide consulted with a psychiatrist in the year prior to suicide and if persons with a TBI consulted more than those without a TBI 3) describe mental healthcare provided in rehabilitation in Quebec to children and adults TBI survivors. Methodology: The epidemiological component consists of a retrospective cohort study of 135,703 children receiving medical services in Quebec in 1987 and followed until 2008. The qualitative component includes a survey of managers of Quebec TBI rehabilitation programs, as well as focus groups with clinicians and interviews with TBI survivors and their caregivers. Results: Our epidemiological study confirms a significant association between TBI suffered in childhood (HR 1.49, 95% CI 1.04, 2.14) in adolescence (HR 1.57, 95% CI 1.09, 2.26) and in adulthood (HR 2.53, 95% CI 1.79, 3.59) and suicide. Despite a higher risk of suicide, people with a TBI who committed suicide did not consult a psychiatrist more often than people without TBI (OR 1.29, 95% CI 0.75- 2.24). According to our qualitative findings, current strengths include good quality of services, but there are weaknesses in access to specialized physicians, routine screening and access to long-term services. Our recommendations include the development of a coordinated approach to mental health, automatic involvement of a case manager and improvement of access to follow-up services after discharge. Conclusion: The risk of suicide is increased in young persons with TBI compared to those without. Well-coordinated and long-term monitoring should be promoted.

L’ostéoporose est une maladie caractérisée par une faible masse osseuse et une détérioration du tissu osseux. Cette condition entraîne une plus grande fragilité osseuse et des risques de fractures. Plusieurs études ont associé l’ostéoporose à la faible densité osseuse des mandibules, à la perte d’attache parodontale, à l’augmentation de la hauteur de la crête alvéolaire et à la chute des dents. Cette étude vise à comprendre les mécanismes sous-jacents cette perte osseuse. En effet, au cours du développement des souris, PITX1 joue un rôle clé dans l'identité des membres postérieurs et dans le bon développement des mandibules et des dents. Son inactivation complète chez la souris mène à un phénotype squelettique sévère. Tandis que, son inactivation partielle provoque des symptômes apparentés à l'arthrose avec une augmentation de la masse osseuse au niveau de l’os cortical et de l’os trabéculaire. Inversement, une étude antérieure chez des jumelles monozygotiques discordantes pour l’ostéoporose, montrent une augmentation d’environ 8.6 fois du niveau d’expression du gène Pitx1 chez la jumelle ostéoporotique. Collectivement, ces données nous ont poussés à investiguer sur le rôle du facteur de transcription PITX1 dans le métabolisme osseux normal et pathologique. Dans ce contexte, des souris transgéniques Col1α1-Pitx1 sur-exprimant Pitx1 spécifiquement dans le tissu osseux sous le promoteur du collagène de type-I (fragment 2.1kpb) ont été générées et phénotypiquement caractérisées. Ces résultats ont révelé que les souris transgéniques Col1α1-Pitx1 présentaient un phénotype similaire à celui des patients ostéoporotiques accompagné d'une perte de dents et des problèmes dentaires et parodontaux. De plus, cette étude a révélé que la surexpression de Pitx1 induit une altération de l’homéostasie osseuse via l’inactivation de la voie de signalisation Wnt/β-caténine canonique. Cette hypothèse a été appuyée par le fait que le traitement des souris transgéniques Col1α1-Pitx1 avec du chlorure de lithium, un activateur de la voie Wnt canonique, prévient le phénotype ostéoporotique chez ces souris. Finalement, cette étude établit un rôle crucial de PITX1 dans la régulation de la masse osseuse et une implication possible dans l’ostéoporose et les maladies parodontales via l’inactivation de la voie de signalisation Wnt/β-caténine canonique. / Osteoporosis is a progressive bone disease that is characterized by a decrease in bone mass and density leading to an increased risk of fracture. Several studies have linked osteoporosis to the low bone density of the mandibles, the periodontal attachment loss, increasing of the alveolar crest heigh and tooth loss. This study aims to understand the mechanisms underlying bone loss. During mouse development, PITX1 plays a key role in the identity of the hindlimb and the proper development of the jaws and teeth. Interestingly, PITX1-null mice displayed severe skeletal phenotype. Whereas, ageing PITX1+/- progressively developed OA-like lesions in cartilage associated with a drastic increase in cortical and trabecular bone formation. Conversely, expression analysis of osteoblasts derived from monozygotic twins discordant for osteoporosis reported an 8.6-fold up-regulation of Pitx1 expression in osteoblasts from osteoporotic twins when compared with healthy ones. Collectively, these data prompted us to investigate the role of PITX1 in normal and pathological bone metabolism. In this context, transgenic Col1α1-Pitx1 mice over expressing Pitx1 specifically in bone tissue under the type-I collagen promoter (2.3kb fragment) were generated and phenotypically characterized. These data suggested that Pitx1 overexpression induces an osteoporosis like phenotype accompanied with oral bone loss, edentulousness, dental and periodontal problems. These results suggested that Pitx1 overexpression induces alteration of bone homeostasis via the inactivating of the the Wnt/β-catenin canonical pathway. This hypothesis was supported by the fact that treatment with lithium chloride, a Wnt canonical activator, rescued the phenotype. Finally, this study establishes a crucial role of PITX1 in the regulation of bone mass and a possible involvement in the developpement of osteoporosis and periodontal disease via the inactivation of the Wnt/β-catenin canonical pathway.

L'obtention des données a été subventionnée par CIORA (Canadian Initiative for Outcomes in Rheumatology Care). CIORA a aussi financé l'analyse des données effectuées par Justine Zehr. L'Initiative Canadienne Pour Des Resultats En Soins Rhumatologiques (ICORA) a financé l'obtention des données et une partie de l'analyse statistique présentée dans ce mémoire. / La plupart des femmes ayant été atteintes d’arthrite juvénile idiopathique (AJI) continuent de souffrir d’arthrite à l’âge adulte. Certains des médicaments utilisés dans le traitement de l’arthrite tels que les corticostéroïdes et les antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) ne sont pas recommandés durant la grossesse. Le but de ce mémoire est d’estimer l’impact de la prise de ces médicaments sur les événements néfastes à l’accouchement chez ces femmes et leur bébé. Des données administratives sur les prescriptions de médicaments et les hospitalisations d’une cohorte de 1756 femmes ayant souffert d’AJI sont utilisées. Elles ont permis de reconstruire l’historique de consommation de médicaments contre l’arthrite chez les femmes durant la grossesse et l’année précédente. Pour ce faire, deux sous-cohortes de femmes ayant souffert d’AJI ont été formées : une pour la période grossesse et une autre pour la grossesse et l’année précédant celle-ci. Les événements d’intérêt étaient : malformations congénitales, complications néonatales, complications maternelles et petit poids pour l’âge gestationnel. Les proportions de cas présentant l’un de ces événements variaient entre 11,52% et 37,08%. Les médicaments ont été modélisés en terme d’utilisation ou de durée totale de consommation durant la période d’étude. Pour chaque événement, des modèles logistiques ont été estimés pour mesurer l’association entre la prise de médicaments et l’événement, en ajustant pour des variables de confusion potentielles : hypertension avant la grossesse, âge à l’accouchement et obtention du diplôme de secondaire. La consommation de corticostéroïdes semble augmenter statistiquement significativement le risque de présenter des malformations congénitales mais n’avoir aucun impact sur les autres événements. Aucun lien statistiquement significatif n’a été observé entre la consommation de AINS et les événements d’intérêt. / Most women diagnosed with juvenile idiopathic arthritis (JIA) continue to suffer from arthritis in adulthood. Some of the drugs used to treat arthritis such as corticosteroids and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are not recommended during pregnancy. The objective of this thesis is to estimate the impact of these drugs on adverse birth outcomes in women previously diagnosed with JIA and their baby. Administrative data on drug prescriptions and hospitalizations in a cohort of 1756 women with a history of JIA were used to determine individual histories of drug use for the treatment of arthritis during pregnancy and during the year leading to the pregnancy. Two sub-cohorts of women who suffered from JIA were created : one corresponding to the pregnancy and the other to the pregnancy and the year leading to the pregnancy. The events of interest were : congenital anomalies, neonatal adverse outcomes, maternal adverse outcomes and small for gestational age babies. Proportions of the events ranged between 11,52% and 37,08%. Drugs were modelled in terms of use or duration of use during each of the study periods. Logistic regression models were fitted to measure the association between drugs and each of the events, adjusting for the following potential confounding variables : hypertension before pregnancy, maternal age and graduating from high school. The consumption of corticosteroids was associated with a statistically significant increased risk of congenital anomalies but had no impact on the other adverse events. No statistically significant associations were observed between consumption of NSAIDs and the adverse events of interest.

Les modalités de dialyse à domicile, soit la dialyse péritonéale (DP) et l’hémodialyse à domicile (HDD), offrent plusieurs avantages aux patients avec insuffisance rénale terminale (IRT), que ce soit par rapport à la qualité de vie ou à une diminution des complications liées à l’IRT. Peu de données sont toutefois disponibles quant aux répercussions cliniques de l’initiation de la thérapie de suppléance rénale via la DP ou l’HDD et de l’optimisation subséquente du traitement à domicile. Le présent mémoire visait donc à répondre aux trois questions suivantes soit (1) la comparaison entre la survie des patients débutant la thérapie de suppléance rénale par une ou l’autre des modalités à domicile, (2) l’évaluation du modèle de dialyse à domicile intégrée (c’est la dire l’initiation de la suppléance rénale en DP avec un transfert subséquent en HDD) et (3) l’évaluation des prédicteurs dudit modèle de dialyse à domicile intégrée. L’évaluation de 11 416 patients ayant débuté la suppléance rénale en Australie et Nouvelle-Zélande entre 2000 et 2012 a montré une association entre une mortalité globale inférieure chez les patients traités par HDD comparativement à ceux traités par DP (rapport des risques [hazard ratio - HR] 0.47, intervalle de confiance [IC] de 95%, 0.38-0.59). Par contre, les patients ayant débuté la suppléance rénale en DP et ayant ensuite été transférés en HDD (modèle de dialyse à domicile intégrée) avaintt une survie en dialyse à domicile similaire à ceux directement traités par l’HDD (HR 0.92, IC de 95%, 0.52-1.62). Finalement, les caractéristiques démographiques de base (jeune âge, sexe masculin, ethnie), les comorbidités, la cause de l’insuffisance rénale terminale, la durée du traitement et la raison de l’arrêt de la DP étaient des prédicteurs du modèle de dialyse à domicile intégrée. / Treatment of end-stage renal disease with home dialysis modalities (peritoneal dialysis [PD] and home hemodialysis [HHD]) is associated with significant patient-related benefits, including improved quality of life, greater autonomy and lower rates of medical complications. Although home dialysis is being increasingly promoted internationally, little data has been published to evaluate outcomes of patients treated with PD and HDD at time of renal replacement therapy (RRT) initiation and evaluate the optimal home dialysis treatment pattern. The current project specifically aimed to answer the following questions: (1) what is the survival associated with initiation of RRT with PD or HDD, (2) what is the survival associated with the integrated home dialysis model (PD with subsequent transfer to HHD) compared to PD or HDD treatment initially, (3) what are the predictors associated with the integrated home dialysis model. The first study included 11 416 incident dialysis patients from Australia and New Zealand between 2000 and 2012. Treatment with HHD at start of RRT was associated with a lower mortality compared to initial treatment with PD (hazard ratio [HR] 0.47, 95% confidence interval [CI] 0.38-0.59). The second study assessed the integrated home dialysis model per se and showed a similar mortality among patients treated with the integrated home model (PD with transfer to HHD after PD ending) and patients treated with HHD from start of RRT (hazard ratio [HR] 0.92, 95% confidence interval [CI] 0.52-1.62). Finally, the third study assessed the predictors of the integrated home dialysis model and identified baseline characteristics such as lower age, male sex, race, cause of end-stage renal disease, comorbidities and duration of PD therapy as potential predictors of a transfer from PD to HHD.