Η ενδοθηλίνη-1 (ΕΤ-1) είναι ένα ισχυρό αγγειοσυσπαστικό και βρογχοσυσπαστικό μόριο το οποίο παρουσιάζει και προφλεγμονώδεις ιδιότητες. Η ικανότητά του να ελκύει φλεγμονώδη κύτταρα στην εστία παραγωγής της, να προκαλεί την παραγωγή μορίων προσκόλλησης στην επιφάνειά τους αλλά και κυτταροκινών αποτελεί απόδειξη της δράσης αυτής. Από την άλλη οι κυτταροκίνες είναι σε θέση να επάγουν την σύνθεση και την έκκριση αυτού του μορίου, δημιουργώντας έτσι ένα μοριακό φαύλο κύκλο ενίσχυσης της φλεγμονής των αεραγωγών που λαμβάνει χώρα στη Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ). Με το τρόπο αυτό η φλεγμονή συνεχίζει να υφίσταται ακόμα και μετά την διακοπή του ερεθιστικού παράγοντα που προκάλεσε την έκλυσή της όπως είναι π.χ. το κάπνισμα. Έτσι, οι λειτουργικοί πολυμορφισμοί που αυξάνουν την παραγωγή της ΕΤ-1 δυνατό να αυξάνουν και το κίνδυνο ανάπτυξης ΧΑΠ. Υλικά-μέθοδοι: Σε αυτή την προοπτική μελέτη ερευνήθηκε η επίδραση στην αναπνευστική λειτουργία δυο λειτουργικών πολυμορφισμών του γονιδίου της ΕΤ-1 σε ένα πληθυσμό 190 καπνιστών (95 υγιείς καπνιστές και 95 καπνιστές που νοσούσαν από ΧΑΠ). Οι δυο πολυμορφισμοί αφορούσαν μια ένθεση αδενίνης στο 5’-άκρο στη θέση +138 (εξώνιο 1, 138/ex1ins/delA) και την αντικατάσταση μιας γουανίνης με θυμίνη στη θέση +5665 (εξώνιο 5) που αλλάζει το αμινοξύ λυσίνη της θέσης 198 σε ασπαραγίνη (Lys198Asn). Στα άτομα αυτά διενεργήθηκε λειτουργικός έλεγχος της αναπνοής σε ετήσια βάση για συνολικό χρονικό διάστημα τριών ετών. Αποτελέσματα: Η μέση ετήσια μείωση στον δυναμικά εκπνεόμενο όγκο στο πρώτο δευτερόλεπτο (ΔFEV1) ήταν η παράμετρος που μελετήθηκε. Αυτή ήταν μεγαλύτερη για όσους έφεραν το μεταλλαγμένο γόνο 138/ex1ins/delA σε σχέση με τα άτομα που έφεραν το φυσιολογικό αλληλόμορφο. Οι ετεροζυγώτες για το μεταλλαγμένο αλληλόμορφο που ανήκαν στην ομάδα των καπνιστών δίχως ΧΑΠ παρουσίαζαν μια ΔFEV1 μεγαλύτερη κατά 19,4 ml σε σχέση με τα άτομα που ήταν ομόζυγα για το φυσιολογικό αλληλόμορφο (p=0.004). Η αντίστοιχη διαφορά για τους ετεροζυγώτες του μεταλλαγμένου αλληλόμορφου που ανήκαν στην ομάδα των καπνιστών που νοσούσαν από ΧΑΠ ήταν 11,15 ml (p=0.003). Αντιθέτως, όσοι έφεραν τον πολυμορφισμό Lys198Asn παρουσίαζαν μια μικρότερη ΔFEV1 σε σχέση με τα άτομα που έφεραν το φυσιολογικό αλληλόμορφο. Έτσι, οι ετεροζυγώτες για το μεταλλαγμένο αλληλόμορφο που ανήκαν στην ομάδα των καπνιστών δίχως ΧΑΠ παρουσίαζαν μια ΔFEV1 μεγαλύτερη κατά 11,24 ml (p<0.001) ενώ η αντίστοιχη διαφορά για τους ετεροζυγώτες του μεταλλαγμένου αλληλόμορφου της ομάδα των καπνιστών που νοσούσαν από ΧΑΠ ήταν 11,42 ml (p=0.002). Τα παραπάνω συνηγορούν υπέρ μιας προστατευτικής δράσης του πολυμορφισμού Lys198Asn στην αναπνευστική λειτουργία. Συμπεράσματα: Τα δεδομένα αυτής της μελέτης δείχνουν πως τόσο η ΕΤ-1 όσο και οι λειτουργικοί πολυμορφισμοί του γονιδίου της δύνανται να ενέχονται στο τελικό φαινότυπο της ΧΑΠ και στη σοβαρότητα αυτής. / Background: Endothelin-1 (ET-1) is a potent vasoconstrictor and bronchoconstrictor but it has been shown to have also proinflammatory properties. Its ability to attract inflammatory cells in its site of production, upregulates the synthesis of adhesion molecules and stimulates the release of cytokines. The fact that cytokines have the ability to induce its synthesis and release, creates a dynamic loop for self-preservation and augmentation of the airway inflammation in COPD, even after the ceasing of the noxious stimulus i.e. cigarette smoke. Therefore, functional polymorphisms that may lead to increased levels of ET-1 may also cause an increased susceptibility to COPD development. Materials and Methods: We analyzed the longitudinal effect on lung function of two ET-1 gene polymorphisms in a population of 190 smokers (95 non-COPD and 95 COPD smokers). The two polymorphisms involved an insertion polymorphism (+138 adenine insertion 3A/4A, 138bp downstream from the transcription start site, exon 1) and a single nucleotide transversion polymorphism on exon 5 (G/T, Lys198Asn). A total of 190 subjects were enrolled in the study for each polymorphism and were followed for 3 years by annual spirometry sessions. Results: The adjusted annual decline of forced expiratory volume in 1 second (dFEV1) was greater for those having at least one copy of the mutated gene ins/delA compared to those with the wild type allele both in the non-COPD smokers group (mean difference in dFEV1 of 19.4 ml/year, p=0.004) and COPD smokers (mean difference in dFEV1 of 11.15 ml/year, p=0.003). On the contrary, those heterozygous for the Lys198Asn polymorphism were found to have a slower decline in FEV1 compared to those homozygous for the wild type allele. The non-COPD smokers group had a gain-in-loss of 11,24 ml/year (p<0.001) while the COPD-smokers group had a slower decline of 11,42 ml/year (p=0.002). Those homozygous for the polymorphisms examined show an even greater deviation from those with the wild type allele but due to the small number comprising their group, the results don’t have enough statistical power. Though, they still show the trend of the effect the polymorphisms have on annual FEV1 decline. Conclusions: The present data shows that ET-1 and its functional polymorphisms may be implicated in COPD phenotype and severity.

Η μεταπτυχιακή αυτή εργασία μπορεί να χωριστεί σε δύο λογικά μέρη (Μέρος Α’ και Μέρος Β’). Το πρώτο μέρος αφορά τον έλεγχο ορθής λειτουργίας ψηφιακών κυκλωμάτων χρησιμοποιώντας το μοντέλο των Μεταβατικών (Transient) σφαλμάτων και πιο συγκεκριμένα περιλαμβάνει την μελέτη για το μοντέλο, τρόπο λειτουργίας και την υλοποίηση ενός Εξομοιωτή Μεταβατικών Σφαλμάτων (Transition Faults Simulator). Ο εξομοιωτής σφαλμάτων αποτελεί το πιο σημαντικό μέρος της αλυσίδας εργαλείων που απαιτούνται για τον σχεδιασμό και εφαρμογή τεχνικών ελέγχου ορθής λειτουργίας και η ύπαρξη ενός τέτοιου εργαλείου επιτρέπει την μελέτη νέων τεχνικών ελέγχου κάνοντας χρήση του Μεταβατικού μοντέλου σφαλμάτων. Το δεύτερο μέρος της εργασίας συνοψίζει την μελέτη που πραγματοποιήθηκε για την δημιουργία ενός νέου αλγόριθμου επιλογής διανυσμάτων ελέγχου στην περίπτωση των Test Set Embedding τεχνικών ελέγχου. Ο αλγόριθμος επιτυγχάνει σημαντικές μειώσεις τόσο στον όγκο των απαιτούμενων δεδομένων που είναι απαραίτητο να αποθηκευτούν για την αναπαραγωγή του ελέγχου, σε σχέση με τις κλασικές προσεγγίσεις ελέγχου, όσο και στο μήκος των απαιτούμενων ακολουθιών ελέγχου που εφαρμόζονται στο υπό-έλεγχο κύκλωμα σε σχέση με προγενέστερους Test Set Embedding αλγορίθμους. Στο τέλος του μέρους Β’ προτείνεται μία αρχιτεκτονική για την υλοποίηση του αλγόριθμου σε Built-In Self-Test περιβάλλον ελέγχου ορθής λειτουργίας ακολουθούμενη από την εκτίμηση της απόδοσης αυτής και σύγκριση της με την καλύτερη ως τώρα προτεινόμενη αρχιτεκτονική που υπάρχει στην βιβλιογραφία (Βλέπε Παράρτημα Α). / The thesis consists of two basic parts that apply in the field of VLSI testing of integrated circuits. The first one concludes the work that has been done in the field of VLSI testing using the Transient Fault model and more specifically, analyzes the model and the implementation of a Transition Fault Simulator. The transient fault model moves beyond the scope of the simple stuck-at fault model that is mainly used in the literature, by introducing the concept of time and therefore enables the testing techniques to be more precise and closer to reality. Furthermore, a fault simulator is probably the most important part of the tool chain that is required for the design, implementation and study of vlsi testing techniques and therefore having such a tool available, enables the study of new testing techniques using the transient fault model. The second part of the thesis summaries the study that took place for a new technique that reduces the test sequences of reseeding-based schemes in the case of Test Set Embedding testing techniques. The proposed algorithm features significant reductions in both the volumes of test data that are required to be stored for the precise regeneration of the test sequences, and the length of test vector sequences that are applied on the circuit under test, in comparison to the classical proposed test techniques that are available in the literature. In addition to the algorithm, a low hardware overhead architecture for implementing the algorithm in Built-in Self-Test environment is presented for which the imposed hardware overhead is confined to just one extra bit per seed, plus one, very small, extra counter in the scheme’s control logic. In the end of the second part, the proposed architecture is compared with the best so far proposed architecture available in the literature (see Appendix A)