Background: Given the complex and progressive nature of Alzheimer's disease (AD), a precision medicine approach for diagnosis and treatment requires the identification of patient subgroups with biomedically distinct and actionable phenotype definitions. Methods: Longitudinal patient-level data for 1160 AD patients receiving placebo or no treatment with a follow-up of up to 18 months were extracted from an integrated clinical trials dataset. We used latent class mixed modelling (LCMM) to identify patient subgroups demonstrating distinct patterns of change over time in disease severity, as measured by the Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale score. The optimal number of subgroups (classes) was selected by the model which had the lowest Bayesian Information Criterion. Other patient-level variables were used to define these subgroups' distinguishing characteristics and to investigate the interactions between patient characteristics and patterns of disease progression. Results: The LCMM resulted in three distinct subgroups of patients, with 10.3% in Class 1, 76.5% in Class 2 and 13.2% in Class 3. While all classes demonstrated some degree of cognitive decline, each demonstrated a different pattern of change in cognitive scores, potentially reflecting different subtypes of AD patients. Class 1 represents rapid decliners with a steep decline in cognition over time, and who tended to be younger and better educated. Class 2 represents slow decliners, while Class 3 represents severely impaired slow decliners: patients with a similar rate of decline to Class 2 but with worse baseline cognitive scores. Class 2 demonstrated a significantly higher proportion of patients with a history of statins use; Class 3 showed lower levels of blood monocytes and serum calcium, and higher blood glucose levels. Conclusions: Our results, 'learned' from clinical data, indicate the existence of at least three subgroups of Alzheimer's patients, each demonstrating a different trajectory of disease progression. This hypothesis-generating approach has detected distinct AD subgroups that may prove to be discrete endophenotypes linked to specific aetiologies. These findings could enable stratification within a clinical trial or study context, which may help identify new targets for intervention and guide better care.

O Mal de Alzheimer (MA) foi caracterizado pela primeira vez em 1907 pelo neuropatologista alemão Alois Alzheimer, tendo como sintomas clínicos disfunções cognitivas, fisiológicas, comportamentais, perda de memória, e eventualmente incontinência, demência, acamação e morte. É uma doença neurodegenerativa do sistema nervoso central que costuma afetar, principalmente, indivíduos em faixa etária mais avançada. Este mal é caracterizado microscopicamente pela presença de placas amilóides, que são acúmulos da proteína betaamilóide inter-neurônios, e emaranhados neurofibrilares, formados predominantemente por formas altamente fosforiladas de uma proteína associada aos microtúbulos, Tau, as quais formam massas emaranhadas que consomem o corpo celular neuronal, possivelmente levando à disfunção neuronal e finalmente à morte. MAPK p38? tem sido implicada em dois eventos associados ao MA, fosforilação da Tau e inflamação. MAPK p38? é ativada por uma via de fosforilação dupla em Thr180 e Tyr182. O planejamento de fármacos inibidores de p38? é principalmente focado em pequenas moléculas que competem pelo sítio catalítico do ATP. Aqui, nós utilizamos diferentes técnicas de modelagem molecular e planejamento racional baseado em estrutura e ligantes, tendo como base os inibidores da MAPK p38? descritos na literatura, além das estruturas depositadas no PDB. Como resultado das diferentes abordagens de triagens virtuais utilizadas neste trabalho, tais como \"docking\", farmacóforo, dinâmica molecular, campos de interação molecular, predição de atividade e toxicidade, cálculo de propriedades farmacocinéticas e físico-químicas, foi selecionado um total de 14 compostos que atendem aos critérios adotados de baixa ou nenhuma toxicidade potencial, bom perfil farmacoterapêutico predito, atividades calculadas em valores comparáveis aos obtidos para os compostos de referência, além da manutenção das principais interações observadas para os inibidores mais potentes. Estes compostos podem ser adquiridos para estudos de inibição in vitro frente à enzima MAPK p38?, contribuindo assim na busca de um potencial candidato à fármaco no tratamento do Mal de Alzheimer. / Alzheimer\'s disease (AD) was first characterized in 1907 by the German neuropathologist Alois Alzheimer, whose clinical symptoms includes cognitive, physiological and behavioral dysfunctions, memory loss, eventually incontinence, dementia, and death. It is a neurodegenerative disease of the central nervous system that usually affects individuals group in older age. This is characterized microscopically by the presence of amyloid plaques, which are accumulations of beta-amyloid protein inter-neurons, and neurofibrillary tangles formed predominantly by highly phosphorylated forms of the microtubule-associated protein, tau, which form tangled masses that consume neuronal cell body, possibly leading to neuronal dysfunction and ultimately death. p38? MAPK has been implicated in both events associated with AD, tau phosphorylation and inflammation. p38? MAPK pathway is activated by a dual phosphorylation at Thr180 and Tyr182 residues. The drug design of p38? MAPK inhibitors is mainly focused on small molecules that compete for ATP in the catalytic site. Here, we used different techniques of molecular modeling based on p38? MAPK structure deposited in the PDB and its inhibitors described in the literature. As a result of different virtual screening approaches used in this work, such as \"docking\", pharmacophore, molecular dynamics, molecular interaction fields, activity and toxicity predictions assays, pharmacokinetic properties and physicochemical, was selected a total of 14 compounds that meet these criteria of low or no toxicity potential, good pharmacotherapeutic profile, predicted activities calculated values comparable to those obtained for the reference compounds, while maintaining the main interactions observed for the most potent inhibitors. These compounds should be acquired for in vitro inhibition studies against the enzyme p38? MAPK, thereby helping in the search of a potential drug candidate for the treatment of Alzheimer\'s disease.

No presente trabalho foram avaliados os efeitos da estimulação em ambiente enriquecido (AE) para a memória e para os marcadores neuropatológicos da Doença de Alzheimer (DA) em camundongos transgênicos (TG) que superexpressam a proteína precursora de amilóide humana. Nos animais TG ou C57Bl/6, estimulados dos 3 aos 7 meses de idade, o AE promoveu manutenção da memória relacionada a estímulo aversivo por até 2 meses. Em animais mais velhos (8 a 12 meses de idade), a manutenção da memória foi verificada, independente do estímulo. Em ambas as idades, a memória espacial não foi alterada com o AE. Não houve alteração do número de placas senis nos animais mais jovens. Porém, em TG de 12 meses estimulados, houve redução de 85% na densidade de placas no hipocampo quando comparados ao grupo TG controle. Nessa idade, porém, não foi possível identificar a formação de enovelamentos neurofibrilares. Em conclusão, a estimulação crônica em ambiente enriquecido contribuiu para a formação de reservas cognitivas, protetoras no caso de doenças neurodegenerativas como a DA. / In the present work the effects of chronic stimulation in enriched envitonment (EE) for memory and neuropathological hallmarks of the Alzheimer\'s disease (AD) were evaluated in transgenic mice (TG) that overexpress the human amyloid precursor protein. In TG or C57Bl/6 animals, stimulated from 3 to 7 months of age, submition in EE kept fear conditioning memory for as long as two months. In older mice (8 to 12 months of age) memory keeping was verified, independent of the stimulus. In both ages, spatial memory was not altered with EE. There was no difference in senile plaques density in younger animals. However, in stimulated 12-months-old animals, there was a reduction of 85% in the density of senile plaques in hippocampus, when compared to TG control animals. In this age, however, it was not possible to identify neurofibrilary tangles. In conclusion, chronic stimulation in enriched environment contributed to formation of cognitive reserves, protective in the presence of neurodegenerative diseases, as AD.

Orientador: Roger Frigério Castilho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Medicina / Made available in DSpace on 2018-08-17T17:12:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Benevento_CarlosEduardo_M.pdf: 1259377 bytes, checksum: 4da710918dbc27454a7d2a62e9299598 (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: É proposto que a neurodegeneração que ocorre na doença de Alzheimer seja decorrente do acúmulo intra e extracelular de peptídeos beta-amilóide (A?), num processo que envolve comprometimento do metabolismo oxidativo mitocondrial. O objetivo do presente trabalho foi investigar e comparar os efeitos das formas agregada (oligomérica e fibrilar) de A?42 e da forma não agregada (monomérica) de A?40 na função mitocondrial. Mostrou-se, em eletroforese em gel de poliacrilamida, que o protocolo de preparo das formas agregadas e não agregada dos peptídeos estava de acordo com o perfil de agregação descrito na literatura. Estimou-se o consumo de oxigênio por mitocôndrias isoladas de cérebro de ratos, na presença ou ausência de peptídeos A?, utilizando como substratos malato e glutamato. Não houve efeito significativo de 12 µM dos peptídeos A? na respiração mitocondrial em estado de repouso (estado 4) ou durante a fosforilação oxidativa (estado 3), porém observou-se um estímulo do estado 4 quando os peptídeos foram utilizados na concentração de 24 µM. O estímulo mais significativo na respiração mitocondrial em estado 4 foi observado com o A?40 (39%), quando comparado aos estímulos observados na presença das formas oligomérica (31%) e fibrilar (29%) de A?42. O maior efeito de A?40 pode ser devido a sua característica hidrofóbica, permitindo sua maior interação na membrana mitocondrial. A partir destes resultados, avaliou-se o efeito de A?40 (24 µM) na razão ADP/O, sendo observada uma redução de 11% neste parâmetro. Ao se comparar o efeito de A?40 (24 µM) em mitocôndrias cerebrais sinápticas e não-sinápticas, observou-se que as organelas sinápticas foram mais suscetíveis ao peptídeo, apresentando um estímulo do estado 4 de 38%, enquanto que as não-sinápticas apresentaram um estímulo de apenas 15%. Quando o meio de reação contendo A?40 foi ultrafiltrado (corte > 3 kDa) o estímulo da respiração mitocondrial foi abolido. Observou-se uma redução de 71% na produção de espécies reativas de oxigênio (EROs) no estado 4 da respiração na presença de A?40 (24 µM) e quando o peptídeo A?42 oligomérico foi testado a redução foi de 29%. A redução observada na produção de EROs pode ser explicada pelo desacoplamento parcial da respiração mitocondrial provocada pelos peptídeos A?. Não houve diferença na capacidade de retenção de Ca2+ por mitocôndrias na presença de peptídeos A?. Por fim, verificou-se que o peptídeo A?40 leva a uma diminuição da fluidez das membranas mitocondriais. Conclui-se que peptídeos A? podem ser diretamente tóxicos a mitocôndrias neuronais, o que pode ter um papel na fisiopatologia da doença de Alzheimer. / Abstract: Neurodegeneration in Alzheimer¿s disease involves intra- and extracellular accumulation of betaamyloid peptides (A?) in a process leading to impairment of mitochondrial oxidative metabolism. The aim of the present study was to investigate and compare the effects of the aggregated forms of A?42 (oligomers and fibrils) and the unaggregated form of A?40 (monomers) on mitochondrial function. Polyacrylamide gel electrophoresis was run as a control and showed that our preparation protocols generated aggregated and unaggregated forms of the peptides in agreement with the patterns reported in the literature. Oxygen consumption by isolated rat brain mitochondria was measured in the presence or absence of A? peptides, using malate and glutamate as substrates. A? peptides at 12 µM did not have a significant effect on respiratory state 4 (resting respiration) or state 3 (ADP-stimulated respiration). However, a higher state 4 respiration was observed when the peptides were used at a concentration of 24 µM. The most significant increase in mitochondrial state 4 respiration was observed with A?40 (39%) followed by A?42 oligomers (31%) and fibrils (29%). The bigger effect found with A?40 may be due to its hydrophobicity, which enables greater interaction with the inner mitochondrial membrane. We then evaluated the effect of A?40 (24 µM) on the ADP/O ratio and found an 11% reduction in this parameter. Comparing the effect of A?40 (24 µM) on synaptic and non-synaptic mitochondria, we observed that the former were more susceptible to A?40, with an increase in the state 4 respiration of 38%, while the latter showed only a 15% increase. After ultrafiltration (3 kDa cutoff) of the reaction medium containing A?40, no effect on mitochondrial respiration was observed. We found 71% and 29% inhibition of mitochondrial reactive oxygen species (ROS) production in state 4 in the presence of the A?40 monomer and A?42 oligomer at 24 µM, respectively. The inhibition of ROS production may be explained by the partial mitochondrial respiratory uncoupling caused by the A? peptides. These peptides were not observed to have any effect on mitochondrial Ca2+ uptake or retention. Lastly, our results indicated that A?40 leads to a decrease in mitochondrial membrane fluidity. We conclude that A? peptides may be directly toxic to neuronal mitochondria, this may play an important role in the pathophysiology of Alzheimer¿s disease. / Mestrado / Mestre em Fisiopatologia Médica

Orientador: Maria Irma Hadler Coudry / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Estudos da Linguagem / Made available in DSpace on 2018-08-05T18:25:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marmora_ClaudiaHelenaCerqueira_D.pdf: 1011993 bytes, checksum: 521007260a07117e19d875d8362b314e (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: Esta tese tem como proposta discutir o processo que conduz às modificações funcionais relacionadas à práxis humana durante o curso demencial na Doença ou Demência de Alzheimer (DA), sob uma perspectiva funcional do sistema nervoso e vincula-se à Neurolingüística discursiva, perspectiva em que se assenta a prática clínica com a linguagem aqui em foco. Alinhada a tal proposta, preconiza-se a eleição de procedimentos terapêuticos no campo da Fisioterapia que contemplem o tratamento de sujeitos/pacientes com demência. Inserida em uma perspectiva cognitiva, esta tese apresenta duas correntes que influenciaram inicialmente seu percurso teórico: a Neuropsicologia soviética e a Neurolingüística discursiva. Na primeira, toma-se, como principal referência, o conceito de sistemas funcionais complexos formulado por Alexander R. Luria, sobre o funcionamento cerebral dinâmico, integrado e plástico do cérebro. Na segunda, toma-se a linguagem como o elemento simbólico crucial que norteia as demais funções cognitivas (memória, percepção, praxia, atenção, etc.). Essa Neurolingüística é baseada em uma concepção de linguagem como atividade constitutiva historicamente concebida, abrangente e pública. Decorrem de tais influências, posições teóricas que levam em conta do papel central da cultura e da linguagem na evolução psíquica ou cognitiva ao longo da história humana. Consideramos inicialmente que a DA não pode ser explicada unicamente por fenômenos anátomo-orgânicos e que fatores sociais, culturais e históricos intrínsecos ao curso de vida podem influenciar e determinar a progressão da doença. Portanto, as lembranças e os esquecimentos são também partes integrantes não só da doença, mas também da vida dos sujeitos com demência. Posto isso, a hipótese desta tese é que o resgate da memória individual e coletiva por meio da linguagem, presente na história pessoal e social, ajuda a (re)construção da memória no curso demencial. Através da linguagem em funcionamento e como sistema simbólico de representações e de significações, mantêm-se vivas as relações do sujeito com o mundo e com o outro. Assim também se mantém a função práxica. O corpus da pesquisa foi obtido nas sessões de acompanhamento fisioterapêutico longitudinal, no interior do projeto de pesquisa: ¿Acompanhamento fisioterapêutico longitudinal de sujeitos com demência (Doença de Alzheimer): análise de processos práxico-cognitivos¿ CDP/Propesq: 039/02 do Departamento de Fisioterapia da Faculdade de Medicina na Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF), vinculado ao ¿Projeto Integrado de Pesquisa em Neurolingüística avaliação e banco de dados¿ (CNPq: 521773/95-4), sendo seu objetivo a investigação da função práxica no curso demencial em um grupo de sujeitos com diagnóstico de DA, em estado inicial e intermediário, acompanhados durante 12 meses. Os dados foram videografados e transcritos. Os expedientes metodológicos utilizados para avaliar a condição cognitiva e funcional dos sujeitos foram entrevistas individuais, uma avaliação fisioterapêutica e o questionário de declínio cognitivo do idoso (IQCODE). Os resultados mostram a importância dos príncipíos teórico-metodológicos desse tipo de intervenção fisioterapêutica, baseada na vivência da interlocução, com foco na gestualidade e na construção do sentido no campo da Fisioterapia / Abstract: This thesis has as proposal to discuss the process that leads to the functional modifications related to the human praxis in the demencial course in Alzheimer¿s disease (AD), under a functional perspective of the nervous system; this thesis is tied to a neurolinguistic discoursive approach that orientes towards the clinical practice with the language in focus. Lined up to such proposal, it has been elected therapeutical procedures into the Physiotherapy field that contemplate the treatment of subjects/patientes with dementia. Within in a cognitive perspective, this thesis presents two chains that had influenced initially its theoretical path: the soviet Neuropsychology and the discursive Neurolinguistics. In the first one, the main concept is the complex functional systems formulated by Alexander R. Luria, on the dynamic, integrated and plastic cerebral functioning. In the second perspective, language is the crucial symbolic element that guides the many cognitives functions (memory, perception, praxia, attention, etc.). This Neurolinguistics is based on a conception of language as a constitutive activity historically conceived, inclusive and public. Theoretical positions elapse of such influences that take into account the central role of the culture and the language in the psycho or cognitive evolution along the human history. We consider initially that AD cannot solely be explained by anatomic and organic phenomena, but social, cultural and historical factors intrinsic to the life course can influence and determine the progression of the illness. Therefore, the memories ¿ preserved and lost - are also integrant parts not only of the illness, but also of the subjects lives with dementia. Being like this, the hypothesis of this thesis is that the rescue of the individual and collective memory by means of the language, given by personal and social history, aid the (re)construction of the memory in the demencial course. Through the language in functioning and as a symbolic system of representations and meanings, one keeps "alive" the relations of the subjetc with the world and with the other. Thus also the praxic function is kept. The corpus of the research was collected in the sessions of the longitudinal physiotherapeutic sessions, as part of the research project: "Longitudinal physiotherapeutic treatment of subjects with dementia (Alzheimer¿s disease): analysis of the praxis and cognitive processes" CDP/Propesq: 039/02, Department of Physiotherapy of the College of Medicine in the Federal University of Juiz De Fora (UFJF), tied with the "Integrated Project of Research in Neurolinguistics evaluation and data base" (CNPq: 521773/95-4), being its objective the inquiry of the praxic function in the demencial course in a group of subjects with AD diagnosis, in initial and intermediate degrees, followed during 12 months. The data had been recorded in video and transcriptions. The metodological expedients used to evaluate the cognitive and functional condition of the subjects had been individual interviews, a physiotherapeutic evaluation and the Informant questionnaire of cognitive decline in the elderly (IQCODE). The results show the importance of these theoretical and methodological physiotherapeutic intervention, based in the experience of the interlocution, focused in gestuality and the construction of the sense in the field of Physiotherapy / Doutorado / Neurolinguistica / Doutor em Neurolinguistica

Orientadora: Profª. Drª. Tatiana Lima Ferreira / Coorientador: Prof. Dr. Daniel Carneiro Carrettiero / Tese (doutorado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Neurociência e Cognição, São Bernardo do Campo, 2018. / A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa caracterizada por múltiplos déficits cognitivos, como prejuízo da memória operacional, espacial e emocional. As principais características histopatológicas da DA são o surgimento das placas amilóides e dos emaranhados neurofibrilares. Os emaranhados se originam do acúmulo da proteína tau fosforilada (p-tau), que ocorre devido a falhas nas suas vias de degradação, como a via BAG2/HSP70. Esse acúmulo de p-tau no progresso da DA é parte fundamental do surgimento e agravamento de processos neurodegenerativos como perda sináptica e neuronal, relacionada à piora do comprometimento cognitivo. Os compostos canabinóides tem importante papel no progresso da DA, regulando processos cognitivos, inflamatórios e de degradação de p-tau. Uma redução da quantidade de anandamida (ANA) um endocanabinóide, no encéfalo de humanos está correlacionada com o déficit cognitivo associado à DA. Além disso, uma das formas da ANA exercer seu papel neuroprotetor em processos neuropatológicos seria aumentando os níveis de HSP70, chaperona envolvida na degradação de p-tau. A maioria dos estudos que investigo Os animais que receberam STZ tiveram déficits nos testes de reconhecimento de novo objeto (RNO), latência de escape no labirinto em cruz elevada (LCE) e condicionamento de medo ao som e a injeção de ANA recuperou os prejuízos no RNO e no LCE. O condicionamento de medo ao contexto e a inibição pré-pulso não foram alterados pela STZ e/ou ANA. STZ também induziu alargamento ventricular, redução de receptores canabinóides do tipo 1 e das proteínas sinápticas sinaptofisina e sintaxina. ANA preveniu o aumento do ventrículo e a diminuição de sintaxina. Os níveis de SNAP-25 não foram modificados por ANA e/ou STZ. A respeito da via de degradação da ptau, STZ aumentou os níveis de p-tau Ser 396 e diminuiu p-tau Ser199/202, HSP70 e BAG2. A ANA não preveniu nenhum desses efeitos, apenas acentuou a redução de BAG2. A quantidade de tau total permaneceu inalterada pelos tratamentos. Os resultados sugerem que o sistema endocanabinóide pode estar envolvido nos efeitos induzidos pela STZ, pois, embora a ANA não tenha conseguido prevenir algumas alterações cognitivas observadas na DA esporádica, ela evitou parcialmente as deficiências cognitivas induzidas pela STZ e as alterações no volume ventricular e nos marcadores sinápticos. A relação desse sistema com a degradação de p-tau ainda permanece não esclarecida e são necessários mais estudos para melhor compreensão do substrato neurobiológico pelo qual a ANA poderia exercer sua atividade neuroprotetora. .Assim, este estudo fortalece o uso de STZ como modelo de DA esporádica e corrobora o potencial do sistema endocanabinóide como um importante alvo terapêutico para a DA. / Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by multiple cognitive deficits, such as impairment of working, spatial and emotional memory. The main histopathological features of AD are the appearance of amyloid plaques and neurofibrillary tangles. The tangles are originated from the accumulation of phosphorylated tau protein (p-tau), which occurs due to failures in its degradation mechanisms, such as the BAG2/HSP70 pathway. This accumulation of p-tau in AD progress is a fundamental part of the onset and aggravation of neurodegenerative processes, including synaptic and neuronal loss, related to the worsening of cognitive impairment. Cannabinoid compounds play an important role in the pathological progression of AD, regulating cognitive and inflammatory processes and p-tau degradation. A reduction in the amount of anandamide (ANA), an endocannabinoid, in the brain of humans is correlated to the cognitive deficit associated with AD. In addition, one of the ways ANA exert its neuroprotective role in neuropathological processes would be by increasing the levels of HSP70, chaperone involved in the degradation of p-tau. Most studies investigating the role of the endocannabinoid system in AD have used transgenic animals, which are more correlated to familial AD, and are not ideal models to mimic sporadic AD, which is the multifactorial form of the disease, corresponding to more than 95% of the cases. The sporadic DA model based on the intracerebroventricular (icv) injection of streptozotocin (STZ) mimics the cognitive, metabolic, synaptic and histopathological changes of the AD. However, little is known about the role the endocannabinoid system in the changes observed in this model. Thus, the objective of the present study was to evaluate the possible preventive effect of ANA on cognitive changes, synaptic loss and alterations in the HSP70/BAG2 pathway of p-tau degradation in a sporadic AD model. Thus, Wistar rats received ANA and/or STZ icv in the same surgery and after 30 days had their cognitive performance evaluated. Afterwards, they were euthanized and their brains were removed for histological analysis and the hippocampus were used for Western blotting analysis of the onditioning tests and ANA injection recovered the impairments of the performance in NOR and EPM. Contextual fear conditioning and pre-pulse inhibition were not altered by STZ and/or ANA. STZ also induced ventricular enlargement and reduced the levels of cannabinoid receptors of type 1 and of the synaptic proteins synaptophysin and syntaxin. ANA prevented ventricular enlargement and the decrease of syntaxin levels. SNAP-25 levels were not modified by ANA and/or STZ. Regarding the degradation pathway of p-tau, STZ increased p-tau Ser 396 and decreased p-tau Ser199 / 202, HSP70 and BAG2. ANA did not prevent any of these effects, only accentuated the reduction of BAG2. The total levels of tau remained unchanged by the treatments. The results suggest that the endocannabinoid system may be involved in the STZ-induced effects because, although ANA failed to prevent some cognitive changes in sporadic AD, it partially inhibited STZ-induced cognitive deficits and changes in ventricular volume and in the synaptic markers. The relationship of this system to the degradation of p-tau remains unclear and further studies are needed to better understand the neurobiological substrate by which ANA could exert its neuroprotective activity. Thus, this study strengthens the use of STZ as a sporadic DA model and corroborates the potential of the endocannabinoid system as an important therapeutic target for AD.

Orientadores: Antonio Guilherme Borges Neto, Benito Pereira Damasceno / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-15T06:14:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Christofoletti_Gustavo_D.pdf: 2062788 bytes, checksum: a4f4f6ced41d7f3231df720bdf410970 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: Os distúrbios neurodegenerativos representam condições clínicas graves, por acarretar alterações corticais e subcorticais e provocar declínio de ordem neuro-psíquica. O objetivo deste trabalho foi analisar o efeito da dupla-tarefa motora e da dupla-tarefa cognitiva em duas doenças degenerativas distintas: a doença de Parkinson, primariamente subcortical (substância negra mesencefálica), com manifestações iniciais e predominantes motoras; e a demência do tipo Alzheimer, primariamente cortical (sistema entorrinal-hipocampal e neocortical), com predomínio de alterações cognitivas e psíquico-comportamentais. Para tal, foi realizado um estudo transversal envolvendo 126 sujeitos de ambos os sexos, divididos em três grupos: GP (composto por 43 indivíduos diagnosticados com doença de Parkinson idiopática - idade média de 68,1±1,4 anos), GA (formado por 38 sujeitos com demência do tipo Alzheimer - dade média de 75,2±1,6 anos) e GC (grupo controle, formado por 45 participantes "saudáveis" - idade média de 69,8±1,3 anos). Os sujeitos foram avaliados através do teste Timed Get Up and Go, sensibilizado com distrator motor (levando um copo d'água na mão dominante) e cognitivo (realizando uma contagem numérica progressiva ímpar). Além disso, foram aplicados o Mini-Exame do Estado Mental, a Bateria Breve de Rastreio Cognitivo e o Índice de Pfeffer, visando Investigar as funções cognitivas dos sujeitos e determinar o grau de independência destes. A análise dos dados ocorreu por meio da utilização da estatística descritiva (média e erro-padrão). Aplicou-se, ainda, o teste paramétrico de Análises de Variância de uma via associada ao post-hoc de Scheffé, para comparação entre grupos; e o teste de Análises de Variância para Medidas Repetidas (também associada ao post-hoc de Scheffé), para constatar a interferência da dupla-tarefa cognitiva e motora intra-grupo. Para ambas as análises, foi considerado um nível de significância de 5% (p<0,05), sob uma curva bicaudal de dados. Este estudo obteve aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP. Em relação aos resultados, é possível afirmar que os achados evidenciaram um pior equilíbrio de pacientes com doença de Parkinson e demência de Alzheimer, em relação a sujeitos controles "saudáveis" (p<0,05). A duplatarefa solicitada aos participantes também apresentou resultado peculiar nos diversos grupos: os sujeitos com doença de Parkinson possuem maior dificuldade para a realização da dupla-tarefa motora (p<0,05); diferentemente, o grupo de pacientes com demência de Alzheimer obteve pior rendimento na dupla-tarefa cognitiva (p<0,05); já os participantes controles não apresentaram diferença de rendimento no teste de andar (p>0,05). As funções cognitivas encontraram-se mais afetadas nos pacientes com demência de Alzheimer, assim como o índice de funcionalidade (p<0,05). Com base na interpretação dos resultados, é possível concluir que os pacientes com doença de Parkinson e demência do tipo Alzheimer apresentam respostas adaptativas diferentes, quando relacionado a situações de dupla-tarefa cognitiva e motora. Mesmo havendo preservação do aparato locomotor na doença de Alzheimer, a alteração psíquica característica do quadro demencial gera uma alteração de equilíbrio, evidenciada principalmente na realização de atividades funcionais não-automáticas que requeiram constante ativação das funções executivas. As atividades funcionais mostraram ser sensíveis às alterações de ordem motora e psíquica / Abstract: The neurodegenerative disorders represent serious medical conditions, by causing both cortical and subcortical changes and promoting neuropsychological decline. The aim of this study was to analyze the effect of a motor and cognitive dual-task activity in two different neurodegenerative diseases: the Parkinson's disease, primarily subcortical (mesencephalic substantia nigra), with predominance of motor symptoms; and the Alzheimer-type dementia, primarily cortical (entorhinal-hippocampal and neocortical systems), with a predominance of cognitive-behavioral and psychological symptoms. For that, we performed a cross-sectional study involving 126 subjects of both genders, divided into three groups: PG (consisting of 43 individuals diagnosed with Parkinson's disease - mean age of 68.1 ± 1.4 years), AG (formed by 38 subjects with Alzheimer's disease - mean age of 75.2 ± 1.6 years) and CG (control group, consisting of 45 "healthy" peers - mean age of 69.8 ± 1.3 years). The subjects were evaluated by means of the Timed Get Up and Go test, sensitized with a motor (carrying a glass of water on the dominant hand) and a cognitive (performing a progressive numerical count odd) distractor. In addition, were applied the Mini-Mental State Examination, the Brief Cognitive Screening Battery and the Pfeffer Index, aiming to investigate the cognitive functions of the subjects as well as to define the degree of independence of each one. Data analysis occurred through the use of descriptive statistics (mean and standard error). Moreover, we applied the parametric test of one-way Analysis of Variance with Scheffe's post-hoc, for comparison between groups, and the Repeated Measures Analysis of Variance (also associated with Scheffe's post-hoc), to observe the interference of the dual-task activities intra-group. On both tests was considered a 5% level of significance (p<0.05), under a two-tailed data curve. This study was pproved by the Ethics Committee of the Faculty of Medical Sciences of UNICAMP. With respect to the results, the data has showed a deficit on the balance of patients with Parkinson's disease and Alzheimer-type dementia, compared to 'healthy' control peers (p<0.05). The dual-task applied presented a peculiar result in each group: subjects with Parkinson's disease have greater difficulty in performing the motor dual-task activity (p<0.05); the group of patients with Alzheimer's dementia obtained worst performance in the cognitive dual-task activity (p<0.05); differently, the control group has showed no difference in its performance on any sensitized test (p>0.05). The cognition was more affected in the patients with Alzheimer's dementia, as well as the degree of independence (p<0.05). Through the interpretation of the results, it is possible to conclude that the patients with Parkinson's disease and Alzheimer-type dementia have demonstrated different adaptive responses, when submitted to dual-task activities. Even with preservation of the locomotor apparatus, the psychological changes characteristic of dementia create a shift in balance, primarily evidenced in the performance of non-automatic activities that require constant activation of executive functions. Functional activities were shown to be sensitive of changes in both motor and mental illness / Doutorado / Ciencias Biomedicas / Doutor em Ciências Médicas

Orientador: Rosana do Carmo Novaes-Pinto / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Estudos da Linguagem / Made available in DSpace on 2018-08-15T14:14:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Beilke_HudsonMarcelBracher_M.pdf: 1251143 bytes, checksum: 9d50098ff1079c87277ddbf49eddebe4 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: A doença de Alzheimer é caracterizada pelo deterioro das funções corticais superiores, de padrão progressivo, gradual e persistente. O aumento dos estudos sobre este tema não se deve apenas à incidência estatística e à necessidade de intervir no seu curso, propiciando uma melhor qualidade de vida aos sujeitos, mas também porque a descrição e análise de seus sinais ou sintomas ajudam a compreender o funcionamento do cérebro e das funções superiores, neste trabalho compreendidas como um Sistema Funcional Complexo. Embora as alterações de memória sejam as mais evidentes, alterações de linguagem também estão presentes já nas fases iniciais da DA. Entretanto, por serem mais sutis, normalmente não chamam a atenção dos interlocutores do sujeito e não são detectadas nos testes, pois estes avaliam somente aspectos formais do sistema lingüístico (níveis fonético-fonológico, sintático e semântico), deixando de fora das análises os aspectos pragmáticos e discursivos, justamente onde alterações estariam ocorrendo. Avaliações que considerem esses aspectos contribuiriam significativamente para o diagnóstico diferencial das demências e para a avaliação de sua evolução. A linguagem é entendida, neste estudo, como um sistema simbólico, por meio do qual as funções mentais superiores são socialmente formadas e culturalmente transmitidas; como atividade e como trabalho. A memória, por sua vez, também é tida como prática social, historicamente constituída e organizada pela linguagem e esta, por sua vez, é fundamental para a socialização da(s) memória(s). Conceitos advindos da Análise do Discurso são convocados, uma vez que relacionam memória e linguagem, por meio do conceito de memória discursiva. Tendo as questões acima como cenário, as discussões teórico-metodológicas se desenvolveram à luz da Neurolingüística enunciativo-discursiva. Este trabalho objetiva demonstrar que a análise lingüística de episódios dialógicos, por meio da metodologia microgenética, pode contribuir tanto para a avaliação de linguagem na DA, como para orientar o acompanhamento terapêutico, pois revela aspectos do funcionamento da linguagem e da memória, contribuindo para a construção de teorias neurolingüísticas e neuropsicológicas, além de revelarem a capacidade dos sujeitos para reorganizarem aspectos de sua(s) memória(s), por meio de atividades significativas, pelo uso da linguagem, mostrando-se mais adequadas do que a avaliação por meio de baterias de testes, centradas no sistema da língua, que desconsideram variações individuais e outras variáveis importantes para a compreensão dos fenômenos. A pesquisa buscou ainda evidenciar que interlocutores qualificados podem intervir de forma a retardar a evolução da doença, por meio da proposição de atividades significativas para os sujeitos com DA / Abstract: The Alzheimer Disease is characterized by the cognitive decline of the superior cortical functions, of gradual progressive and persistent development. The increase of the studies on this theme is not due only to the statistical incidence and to the necessity of interventions in the course of disease, in order to provide a better quality of life to the patients, but also because the description and analysis of its signals or symptoms help to understand the functioning of the brain and the mental functions, here understood as a Complex Functional System. Although the manifestations of memory defects are more evident, language alterations also are presented in the beginning of the disease course. However, by being subtler, usually they do not call the attention of the subject's interlocutors and are not detected in the tests, for these only evaluate formal aspects of the linguistic system (the phonetic-phonological, syntactic and semantic levels), leaving aside the pragmatic and discursive aspects, in which the changes might be occurring. Language evaluation that take into consideration those aspects would contribute significantly to the differential diagnosis of the dementias and to evaluate its evolution. Language, is understood in this study, as a symbolic system, by means of which the superior mental functions are socially formed and culturally transmitted, as activity and as work (as labor). Memory is also seen as a social practice, historically constituted and organized by language. Language, also, is fundamental to the socialization of the memory(ies). Concepts brought from the field of Discursive Analysis are evoked, for they relate memory and language, with the concept of Discursive Memory. Having the above issues as the scenario, the theoretical-methodological questions were developed, enlightened by the Enunciative- Discursive Neurolinguistics. The present work aims to show that the linguistic analysis of dialogical episodes, through the microgenetic methodology, may contribute either to the language evaluation in cases of AD or to the therapy, as they reveal aspects of language and memory functioning. They also contribute to the construction of neurolinguistics and neuropsychological theories, besides revealing the ability of the subjects to reorganize aspects of his/her memories, through meaningful activities, by the real language use, being more adequate than the evaluations carried out by means of test, centered in the language system, which do not consider individual variations or any other variation which are important to the understand the phenomena involved. The research also aimed to show that qualified interlocutors might interfere positively in the course of the disease, through the development of significant activities / Mestrado / Linguistica / Mestre em Linguística

Orientador: Benito Pereira Damasceno / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-11T03:15:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Martins_SergilainePereira_M.pdf: 1316269 bytes, checksum: eed5f897aa6e77b75555d5ff8121b265 (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: A memória prospectiva (MP) vem sendo investigada como uma das formas de memória mais precocemente alteradas nos quadros de doença de Alzheimer (DA). O objetivo deste estudo foi estudar a MP em pacientes com DA e verificar se esta está particularmente alterada nos estágios iniciais da doença. Foram estudados 20 pacientes com DA leve com MEEM (Mini-Exame do Estado Mental) entre 16 e 24 e CDR = 1 e 20 sujeitos controles sem doenças neurológicas ou psiquiátricas, pareados com o grupo de pacientes com DA em idade, sexo e escolaridade. O diagnóstico de DA foi baseado nos critérios de DSM-IV (APA, 2000) / NINCDS-ADRDA (McKahnn et al., 1984). Todos realizaram avaliação neuropsicológica incluindo: atenção/concentração - subteste dos Dígitos de WAIS-R; função executiva- Teste de Trilhas (¿Trail Making¿) A e B; depressão e ansiedade- Escala Cornell de Depressão em Demência; discriminação visual- Teste das Figuras Amorfas; memória retrospectiva- Teste de Aprendizado auditivo-verbal de REY - RAVLT; e memória prospectiva. A MP foi avaliada pelos seguintes testes: Teste da Consulta e Teste do Pertence (subtestes do Teste de Memória Comportamental Rivermead-RBMT; Wilson, 1989); Teste do Relógio e Teste dos Animais (idealizados para este estudo). Os resultados mostraram que: (1) os testes do Relógio e dos Animais (usados pela primeira vez neste estudo) são tão ou mais sensíveis que os do Teste de Memória Comportamental Rivermead-RBMT; (2) não houve diferença de desempenho entre a tarefa de MP baseada em tempo e as tarefas de MP baseadas em evento; (3) tanto a MP quanto a MR se encontram significativamente alteradas no grupo DA leve em relação ao grupo controle; e (4) o grupo DA leve apresentou um desempenho significativamente inferior nos testes de MR que nos testes de MP / Abstract: The prospective memory (PM) is being investigated as one of the types of memory that are earlier impaired in the Alzheimer¿s disease. Our objective in this study was to evaluate the PM in mild DA patients and to check if it is significantly affected in the early stages of the disease. We studied 20 patients with mild AD, with MMSE (Mini-Mental Status Examination) scores between 16 and 24, and CDR = 1 and 20 control subjects without neurological or psychiatric diseases, matched in age and education with the DA patients. The diagnosis of AD was based on DSM-IV and NINCDS-ADRDA criteria. All subjects were submitted to neuropsychological assessment of: attention/concentration- WAIS-R Digit Span Test; executive function- Trail Making Test A and B; Anxiety/Depression- Cornell¿s Depression Scale for dementia; visual discrimination- amorphous designs test; retrospective memory (RM)- Rey Auditory Verbal Learning Test; and prospective memory. Prospective memory was evaluated by the followings tests: Appointments test and Belongings test (subtests of Rivermead Behavioural Memory Test-RBMT (Wilson, 1989); Clock test and Animal test (developed to this study). The results of the study demonstrated that: (1) clock and animals tests are as sensible as or more sensible than the RBMT¿ subtests; (2) there was no difference between time-based PM tasks and event-based PM tasks; (3) PM and RM were significantly impaired in mild AD patients when compared to the controls subjects; and (4) AD patients showed significant lower performance in the MR tests compared with the PM tests / Mestrado / Neurologia / Mestre em Ciências Médicas

No presente estudo, propôs-se estudar a deglutição em idosos saudáveis e em idosos com Demência devido à Doença de Alzheimer (DDA), em estágios leve e moderado. Objetivou-se especificamente: verificar a frequência de disfagia nessa população; verificar se há associação entre a presença de disfagia e os aspectos cognitivos, de estado nutricional e de independência funcional; adaptar um protocolo de avaliação clínica da deglutição para esta população; analisar a confiabilidade inter examinadores; avaliar a validade de critério do protocolo; e verificar as medidas de sensibilidade e de especificidade do instrumento de avaliação. Participaram do estudo 52 idosos saudáveis; 50 com diagnóstico de DDA leve (DAL), 50 idosos com DDA moderada (DAM). Foram realizadas avaliações da deglutição, cognitivas utilizando os instrumentos: Mini Exame do Estado Mental (MEEM), Teste do Desenho do Relógio (TDR), a prova da Memória de Leitura de Palavras (MLP), a Evocação Tardia da Leitura de Palavras (ETLP), Teste de Nomeação de Boston - versão reduzida (TNB), a American Speech-Language-Hearing Association Functional Assessment of Communication Skills (ASHA FACS); avaliação do estado nutricional utilizando a escala a Mini Avaliação Nutricional (MAN); e avaliação da independência funcional, utilizando a Medida de Independência Funcional (MIF). Para a etapa de validação, participaram 27 idosos do Grupo Controle (GC) e 25 do grupo Demência de Alzheimer Leve (DAL) e 25 do grupo Demência de Alzheimer Moderada (DAM). Realizou-se a adaptação do protocolo de avaliação clínica da deglutição, proposto por Pacheco (2017), para a população com demência e utilização neste estudo. Foram realizadas também uma avaliação clínica da deglutição por outra fonoaudióloga e também realizou-se a videofluoroscopia da deglutição, ambas para as análises de confiabilidade inter examinadores e acurácia dos instrumento, respectivamente. Os resultados do estudo demonstram que houve predomínio na amostra do gênero feminino em todos os grupos. A média mais elevada de idade 77,0 (±7,7) foi do grupo DAL, e de escolaridade no GC (4,7±3,7). A presença da disfagia foi mais frequente nos idosos do grupo DAM (44%). Houve associação entre a presença de disfagia e a idade no GC (p=0,003). No grupo DAL houve associação com a idade (p=0,000), com o MEEM (p=0,031) e com a MAN (p=0,000); e no grupo DAM, a presença de disfagia se associou com a idade (p=0,000) e com a MAN (p=0,000). A etapa de validação do instrumento de avaliação clínica da deglutição demonstrou que a confiabilidade inter examinador foi considerada boa, sendo K=0,767 e p=0,000. A análise da validade de critério, obteve-se K=0,890, p=0,000, considerado concordância ótima. A sensibilidade do instrumento foi de 100% e a especificidade de 92,5%. O estudo demonstrou que a disfagia é mais frequente nos idosos com DDA em fase moderada, e que esta aumenta com a instalação da doença e progressão da mesma. A presença de disfagia se associou com alterações cognitivas e com a idade; a presença da disfagia causa impacto no estado nutricional dos idosos com DDA. Oinstrumento de avaliação demonstrou ter boa confiabilidade, ótima concordância com o instrumento considerado padrão ouro, e também altas medidas de sensibilidade e especificidade. / In the present work, it we proposed to study swallowing in healthy elderly people and in elderly people with Alzheimer\'s Disease (AD), in mild and moderate stages. The objective was specifically to verify the frequency of dysphagia in this population; to verify if there is an association between the presence of dysphagia and the cognitives aspects, nutritional status and functional independence; to adapt a protocol of clinical evaluation of swallowing for this population; to assess the inter-examiner reliability; evaluate the validity of the protocol criterion; and to verify the measures of sensitivity and specificity of the evaluation instrument. Fifty-two healthy elderly people participated in the study; 50 with diagnosis of mild Alzheimer\'s Disease (mild-AD), 50 elderly with moderate Alzheimer\'s Disease (modAD). Cognitive evaluation of swallowing was performed using the following instruments: Mini-Mental State Examination (MMSE), the clock drawing (CD), Long Term Memory (LTM), Late Evocation of the Word List (LEWL), Boston Naming Test (BNT), American Speech-Language-Hearing Association Functional Assessment of Communication Skills (ASHA-FACS); assessment of nutritional status using a Mini-Nutritional Assessment (MNA) scale; and functional independence assessment, use a Functional Independence Measure (FIM). For a validation stage, 27 elderly people from the Control Group (CG) and 25 from the mild-AD groups and 25 from the mod-AD group participated. An adaptation of the protocol for the clinical evaluation of swallowing, proposed by Pacheco (2017) was carried out for a population with dementia and the utilized in this study. An overview of swallowing by another speech-language-hearing scientist was also performed, and videofluoroscopy of swallowing was also performed, both for inter-examiner reliability analyzes and criterion validity, respectively. The results of the study showed that female gender was predominant in all groups The highest mean age was 77.0 (± 7.7) in the mild-AD group, and scholarly level in CG was (4.7 ± 3.7). The presence of dysphagia was more frequent in the elderly in the mod-AD group (44%). There was an association between the presence of dysphagia and age in the GC (p = 0.003). In the mild-ADD group there was association with age (p = 0.000), with MMSE (p = 0.031) and with MNA (p = 0.000); and in the mod-AD group, the presence of dysphagia was associated with age (p = 0.000) and with MNA (p = 0.000). The validation stage of the instrument for clinical evaluation of swallowing demonstrated that interexaminer reliability was considered good, with K = 0.767 and p = 0.000. The analysis of the criterion validity obtained K = 0.890, p = 0.000, considered an optimal agreement. The sensitivity of the instrument was 100% and the specificity was 92.5%. The study demonstrated that dysphagia is more frequent in the elderly with moderate-phase DD, and that this increases with the onset of the disease and its progression. The presence of dysphagia was associated with cognitive alterations and with age; the presence of dysphagia causes an impact on the nutritional status of the elderly with AD. The evaluation instrument showed good reliability, excellent agreement with the gold standard instrument, as well as high sensitivity and specificity measurements.