Chez le rongeur, lorsque l'expression d'une peur conditionnée au contexte s'appuie sur un souvenir ancien, des réponses de peur importantes sont souvent rapportées lors de l'exposition à un contexte différent de celui dans lequel les chocs électriques ont été administrés. Cette généralisation des réponses de peur serait liée à une réorganisation concomitante des réseaux sous-tendant l'expression de la peur, en particulier à un " désengagement " de l'hippocampe dans le rappel des informations contextuelles. Cependant, d'autres études suggèrent que des modifications dans les traitements amenant à l'expression de comportements défensifs, liés à la peur ou l'anxiété, puissent également se mettre en place avec le temps suite à un conditionnement. Ainsi, une incubation des réponses de peur, correspondant à une augmentation globale des niveaux de peur avec le temps, pourrait contribuer à la généralisation de ces réponses. Nos travaux, par une approche d'imagerie de gènes précoces immédiats ainsi que d'évaluation comportementale, ont visé à démêler les mécanismes impliqués dans la généralisation de la peur conditionnée au contexte accompagnant sa consolidation à long terme. Nos résultats suggèrent que la généralisation soit moins liée à une altération du souvenir du contexte qu'à des modifications portant sur le traitement et / ou l'expression des émotions. La nature de ces dernières modifications semble dépendre du statut prédictif initial du contexte (en avant- ou en arrière-plan). De manière cohérente avec l'observation d'une absence de dégradation de la trace du contexte avec le temps, le rôle de l'hippocampe dans le rappel de l'information contextuelle nous est apparu maintenu au cours du temps. Les réorganisations observées dans les réseaux sous-tendant l'expression des réponses de peur concerneraient plutôt des modifications liées au traitement associatif et / ou émotionnel des informations contextuelles. Dans leur ensemble, nos résultats soulèvent la nécessaire prise en compte du haut degré de complexité des traitements amenant à l'expression d'une peur conditionnée, pour qui souhaite évaluer la qualité de la représentation contextuelle sur la base de réponses de peur discriminantes.

Nous présentons une nouvelle méthode pour étudier les relations entre la structure génétique des populations et l'environnement. Cette méthode repose sur des modèles hiérarchiques bayésiens qui utilisent conjointement des données génétiques multi-locus et des données spatiales, environnementales et/ou culturelles. Elle permet d'estimer la structure génétique des populations, d'évaluer ses liens avec des covariables non génétiques, et de projeter la structure génétique des populations en fonction de ces covariables. Dans un premier temps, nous avons appliqué notre approche à des données de génétique humaine pour évaluer le rôle de la géographie et des langages dans la structure génétique des populations amérindiennes. Dans un deuxième temps, nous avons étudié la structure génétique des populations pour 20 espèces de plantes alpines et nous avons projeté les modifications intra spécifiques qui pourront être causées par le réchauffement climatique.

L'évolution des besoins et des exigences des apprenants vis-à-vis de la formation professionnelle continue en entreprise requiert des solutions de formation efficaces et motivantes. Dans le contexte socio-technologique actuel, l'utilisation du jeu dans la formation paraît une piste intéressante. Ce travail de thèse, réalisé en partenariat avec la société Symetrix, s'intéresse au soutien des concepteurs pédagogiques. Nous avons tout d'abord mené une étude exploratoire et structurante de domaines liés à l'intégration du jeu dans la formation. Ensuite, nous nous sommes focalisés sur les Learning Role-Playing Games, dispositifs spécifiques de formation utilisant le jeu, pour lesquels nous proposons des modèles visant à assister les concepteurs dans la création, la mutualisation et la réutilisation de solutions. Nous proposons notamment de centrer la réflexion sur l'usage de ressorts de jeu et de guider la formalisation des scénarios à l'aide d'un système de notation visuel intégré à des outils d'assistance. Ces propositions ont fait l'objet de deux expérimentations, l'une s'appuyant sur un prototype tangible d'outil d'assistance (cartes à jouer) et l'autre sur un environnement informatique.

Un modèle tridimensionnel du visage a été élaboré, dans la perspective de contribuer à l'étude de questions importantes sur le contrôle moteur de la production de la parole. Ce modèle est construit sur un maillage constitué d'éléments hexahédraux et de clavettes, qui comporte 3 couches distinctes et est symétrique par rapport au plan medio-sagittal. Les muscles faciaux sont représentés dans le maillage par un sous-ensemble d'éléments contigus. Les propriétés élastiques des éléments du maillage sont décrites par une loi de comportement de type isotrope quasi incompressible et hyperélastique. Dans une première phase de ce travail, pour étudier les conséquences globales de l'activation des muscles oro-faciaux sur les mimiques faciales et les gestes labiaux, et plus particulièrement sur les gestes labiaux en parole, un modèle linéaire de muscle a été élaboré. L'influence des variations de la raideur des tissus mous sur les gestes faciaux a été étudiée. En effet, l'activation des muscles entraîne un raidissement des tissus mous musculaires concernés. Cet effet est pris en compte dans le modèle de muscle par un changement de la loi de comportement hyperélastique avec l'activation musculaire. Une attention particulière a été portée dans cette étude à la production du geste de protrusion/arrondissement des lèvres qui est un geste fondamental dans la production des voyelles arrondies, en particulier en Français. Nous montrons que le raidissement des tissus mous musculaires facilite la production précise de ce geste grâce à l'existence d'un effet de saturation dans la relation entre les activations musculaires et les paramètres géométriques des lèvres qui sont pertinents acoustiquement. Ce résultat souligne l'importance des propriétés dynamiques des articulateurs dans la production des gestes de la parole, et il nous a incités à améliorer encore la modélisation de la source principale de force en production de la parole, c'est-à-dire les muscles. C'est pourquoi, un modèle de muscles plus réaliste a été élaboré qui se fonde sur une loi de comportement transversalement isotrope quasi incompressible et hyperélastique et sur un modèle de muscle de type Hill. Ce modèle a été implémenté dans le logiciel éléments finis ANSYS® grâce à sa fonction de programmation USERMAT. La prise en compte supplémentaire d'une loi caractéristique force-vitesse a permis la modélisation complète d'un modèle de muscle de type Hill. Ceci a été fait sous ANSYS® grâce à sa fonction de programmation USERELEM. Cette loi caractéristique force-vitesse introduit un effet d'amortissement dans le mouvement du muscle du fait d'une atténuation croissante de la force musculaire lorsque la vitesse de compression du muscle augmente. Ce nouvel élément de type muscle a été conçu de manière telle qu'il est possible d'implémenter d'autres modèles de muscles que le modèle de type Hill. C'est pourquoi nous avons aussi implémenté le modèle de Feldman, qui a été utilisé de manière importante à Gipsa-lab dans les dernières années. L'intégration du modèle de Feldman dans une structure à éléments finis a nécessité une reformulation de façon à le rendre compatible avec une modélisation distribuée. Les modèles de Hill et de Feldman ont ensuite été incorporés dans le modèle de visage pour remplacer le modèle linéaire initial. Dans ces conditions les premières simulations du geste de protrusion/arrondissement labial ont donné des résultats réalistes. Finalement une comparaison des résultats obtenus avec le modèle de Hill avec ceux qui génère le modèle de Feldman montrent que les formes labiales finales sont très similaires pour les deux modèles.

Cette thèse en informatique présente un travail de modélisation cognitive computationnelle, à partir de données de mouvements oculaires lors de tâches de recherche d'information dans des textes. Nous nous intéressons à cette situation quotidienne de recherche d'informations dans un journal ou une page web, dans laquelle il faut juger si un texte est sémantiquement relié ou non à un but, exprimé par quelques mots. Parce que le temps est souvent une contrainte, les textes ne sont souvent pas entièrement lus avant qu'intervienne la décision. Plus précisément, nous avons analysé les mouvements des yeux dans deux tâches de recherche d'information consistant à lire un paragraphe et à décider rapidement i) s'il est associé à un but donné et ii) s'il est plus associé à un but donné qu'un autre paragraphe traité auparavant. Un modèle est proposé pour chacune de ces situations. Nos simulations sont réalisées au niveau des fixations et des saccades oculaires. En particulier, nous prédisons le moment auquel les participants décident d'abandonner la lecture du paragraphe parce qu'ils ont suffisamment d'information pour prendre leur décision. Les modèles font ces prédictions par rapport aux mots qui sont susceptibles d'être traités avant que le paragraphe soit abandonné. Les jugements d'association sémantiques humains sont reproduits par le calcul des similarités sémantiques entre mots produits par l'analyse de la sémantique latente (LSA, Landauer et al., 2007). Nous avons suivi une approche statistique paramétrique dans la construction de nos modèles. Ils sont basés sur un classifieur bayésien. Nous proposons un seuil linéaire bi-dimensionnel pour rendre compte de la décision d'arrêter de lire un paragraphe, utilisant le Rang de la fixation et i) la similarité sémantique (Cos) entre le paragraphe et le but ainsi que ii) la différence de similarité sémantique (Gap) entre chaque paragraphe et le but. Pour chacun des modèles, les performances montrent que nous sommes capables de reproduire en moyenne le comportement des participants face aux tâches de recherche d'information étudiées durant cette thèse. Cette thèse comprend deux parties principales : 1) la conception et la passation d'expériences psychophysiques pour acquérir des données de mouvements oculaires et 2) le développement et le test de modèles cognitifs computationnels.

Le travail réalisé durant cette thèse a eu pour objectif de développer un modèle théorique spécifiquement dédié au contexte du développement tumoral tel qu'il peut être observé sous une fenêtre dorsale implantée sur une souris. Le modèle développé est un modèle hybride multi-physique et multi-échelle qui couple deux modules principaux. Le premier module modélise la croissance tumorale par un automate cellulaire qui permet de différencier l'état de chaque cellule en fonction de son histoire (cycle cellulaire), et de son environnement (espace disponible pour proliférer, présence d'oxygène). Le second module modélise le réseau vasculaire et le flux sanguin et rend compte de l'angiogenèse (apparition de nouveaux vaisseaux) et de l'adaptation du diamètre des vaisseaux, en fonction de l'évolution des contraintes hémodynamiques, nettement visible sous la fenêtre dorsale. L'ensemble des processus diffusifs (diffusion de l'oxygène et des facteurs de croissance vasculaire) sont décrits par des équations aux dérivées partielles, couplées à des automates cellulaires qui permettent de localiser à chaque instant pour chaque équation les termes sources (production) et les termes puits (consommation) pour chaque entité diffusive. Les simulations numériques réalisées montrent dans quelle mesure il est possible de rendre compte des observations expérimentales sur le plan qualitatif, qui nécessite la neutralisation des biais numériques ; et sur le plan quantitatif, pour reproduire la cinétique de croissance tumorale et l'évolution de la densité vasculaire. Le modèle numérique de l'évolution tumorale sous fenêtre dorsale est ensuite utilisé pour tester les effets de deux types de molécules : cytotoxiques et anti-vasculaires. Les simulations numériques de ces deux types de traitement explorent différents protocoles, définis par le mode d'action de la molécule, la dose administrée et la fréquence d'administration. Les résultats montrent comment il est alors possible de définir un protocole optimum pour une tumeur donnée en direction d'une individualisation de la thérapie. Ce modèle intégré a permis de poser de façon satisfaisante les bases d'un clone numérique du modèle expérimental d'évolution tumorale sous fenêtre dorsale même si certains aspects nécessitent encore quelques améliorations. La validation des aspects thérapeutiques restera encore à accomplir avant de pouvoir envisager à terme le remplacement (au moins partiel) de l'animal par l'ordinateur.

L'obésité représente à l'heure actuelle un problème de santé publique majeur. Malgré le rôle essentiel de l'activité physique (AP) dans la gestion du poids, de nombreuses études rapportent les difficultés d'engagement des populations obèses dans un style de vie actif. Ce travail doctoral porte sur l'étude des déterminants psychosociaux de l'AP des personnes obèses. Une méta-analyse a tout d'abord été conduite afin de déterminer l'impact des interventions faisant la promotion de l'AP auprès des populations obèses. L'analyse des 49 études publiées à ce jour, a permis de conclure à un impact significatif, mais modéré (d = 0.44) des interventions, sur l'AP des participants. Si quelques variables (e.g., durée, type d'indicateurs d'AP, format des sessions) semblent moduler le poids des interventions, il n'a pas été possible de tirer des conclusions concernant les processus psychosociaux impliqués dans ces effets. Prenant appui sur la théorie de l'autodétermination (TAD, Deci & Ryan, 2002), un programme de recherche constitué de 3 études complémentaires a ensuite été réalisé, afin (1) d'améliorer la compréhension des mécanismes motivationnels associés à l'adoption d'AP chez des adolescents obèses, et (2) d'évaluer l'impact d'une intervention motivationnelle destinée à rendre cette population plus active physiquement. Suivant un plan corrélationnel transversal, l'étude 1 avait pour objectif d'identifier les patterns motivationnels spécifiquement associés à différents types d'AP (i.e., AP sportive, de loisir, domestique). Les résultats suggèrent que l'AP de loisir est associée à un niveau élevé de régulations identifiée et intégrée, et à un faible niveau d'introjection. La pratique sportive est quant à elle, associée à un niveau élevé d'introjection et un faible niveau de régulation externe. L'étude 2 a exploré, par l'intermédiaire d'une méthodologie qualitative, les facteurs motivationnels associés au succès ou à l'échec d'un programme de gestion du poids pour adolescents. Les résultats indiquent que les participants ayant réussi à perdre du poids semblaient bénéficier d'un plus grand soutien de la part de la famille, et manifestaient une plus grande motivation autodéterminée à maintenir leurs comportements de santé. Enfin, à partir d'un plan randomisé contrôlé sur 6 mois, l'étude 3 a cherché à déterminer si l'ajout de 6 entretiens motivationnels (EM, Miller & Rollnick, 2002) augmentait l'efficacité d'un programme cognitivo-comportemental de gestion du poids. Comparés aux participants n'ayant bénéficié que du programme de gestion du poids, les analyses multi-niveaux montrent que les adolescents qui ont bénéficié à la fois des EM et du programme de gestion du poids présentaient (1) une plus grande augmentation de leur AP (auto-rapportée et objective), (2) une plus grande hausse des régulations identifiée et intégrée, (3) un niveau supérieur de soutien de l'autonomie du personnel médical, et (4) une diminution plus importante du niveau d'amotivation. Pris dans leur ensemble, ces résultats soulignent à la fois l'intérêt de l'EM, comme une stratégie pertinente pour promouvoir l'AP des adolescents obèses, et celui de la TAD comme cadre explicatif des mécanismes motivationnels associés à l'adoption d'AP chez des adolescents obèses.

Le traitement des gliomes de haut grade constitue aujourd'hui encore un réel enjeu médical. Les techniques actuellement disponibles sont principalement palliatives et permettent d'augmenter la survie des patients de quelques mois seulement. Une technique innovante de radiothérapie consiste à renforcer la dose déposée dans la tumeur grâce à l'injection d'atomes lourds de manière spécifique dans celle-ci au préalable d'une irradiation de photons de basse énergie (50-100 keV). Cette technique a fait l'objet d'essais précliniques et maintenant d'essais cliniques de phases I et II sur la ligne médicale du synchrotron Européen dont le rayonnement monochromatique et intense est particulièrement adapté pour l'application. L'utilisation d'un agent de contraste (AC) iodé (Z=53) injecté par voie veineuse permet d'améliorer le bénéfice de la radiothérapie mais n'est cependant pas suffisante pour l'élimination complète de la tumeur. En effet, l'accumulation passive d'atomes lourds dans la tumeur n'est pas assez importante et le caractère extracellulaire d'un AC ne maximise pas l'efficacité biologique de l'irradiation. Les nanoparticules (NPs) métalliques apparaissent comme un moyen efficace pour repousser ces limites. Dans le cadre de cette thèse, des études ont été conduites sur la lignée cellulaire de gliome F98 afin de caractériser la toxicité et l'internalisation de trois types de nanoparticules différents : nanoparticules de gadolinium (GdNPs 3 nm), d'or (AuNPs 13 nm) et de platine (PtNPs 6 nm). La survie cellulaire a également été évaluée après différentes conditions d'irradiation de photons monochromatiques en présence de ces nano-objets. La dépendance de la réponse cellulaire à l'énergie du rayonnement incident ainsi qu'à la distribution subcellulaire des NPs a permis de mettre en évidence plusieurs mécanismes mis en jeu dans ce traitement. A concentration identique, les NPs diminuent la survie cellulaire de manière plus importante qu'un AC, validant ainsi l'intérêt microdosimétrique des NPs. L'effet est préférentiel à basse énergie (keV) indiquant que la photoactivation des atomes lourds est en partie responsable la réponse cellulaire. Par ailleurs, les GdNPs et les PtNPs se sont aussi montrées efficaces pour diminuer la survie cellulaire en combinaison à une irradiation à haute énergie (1.25 MeV) indiquant qu'un mécanisme de radiosensibilisation différent de la photoactivation intervient également. Les études précliniques, ont montré que le recouvrement complet de la tumeur par les NPs constitue un point clé pour garantir le bénéfice thérapeutique du traitement. Dans cette optique, une méthode de tomographie à deux énergies développée au synchrotron, a été caractérisée dans le cadre de ce travail. L'étude a permis d'imager de manière quantitative et simultanée la tumeur (mise en évidence par un AC iodé) et son recouvrement par des GdNPs (injectées par voie directe) chez le rongeur porteur d'un gliome. La correspondance entre la distribution de l'AC et la tumeur a également été étudiée à l'aide de techniques d'imagerie à haute résolution (IRM, tomographie X par contraste de phase et histologie).

La rectocolite hémorragique (RCH) est une maladie inflammatoire chronique de l'intestin responsable d'un handicap et d'une altération de la qualité de vie pouvant exposer les patients à des complications sévères en dépit des thérapeutiques actuelles. L'objectif de cette thèse était d'analyser les voies possibles d'amélioration de la prise en charge thérapeutique des patients à partir de données expérimentales et cliniques. Au niveau expérimentale nous nous sommes intéressés au mécanisme impliqué dans la régulation de l'expression de PPARγ, récepteur nucléaires aux propriétés anti-inflammatoires, primitivement diminuée au cours de la RCH et cible des 5-aminosalicylés. Il a été montré que son expression était d'une part sous le contrôle de la stéroidogenèse intraépithéliale, elle-même sous contrôlée par LRH-1 et d'autre part que l'hypoxie épithéliale diminuait son expression via une sur-expression de miR-27a. Par ailleurs, les effets de l'hypoxie sur l'expression de PPARγ étaient inversés en présence de sildénafil. Sur le versant clinique, l'analyse d'une nouvelle stratégie thérapeutique ciblant la cicatrisation muqueuse, c'est à dire l'abrogation de l'inflammation colique macroscopique était efficace et possible dans la pratique clinique. Cet objectif semble aujourd'hui fondamental pour diminué la morbi-mortalité induite par cette maladie. Enfin nous avons observé l'efficacité des anti-TNF dans le cas spécifique de la rectite réfractaire et l'importance de son utilisation prolongée pour éviter les rechutes de la maladie et l'obtention d'une rémission prolongée.

La maladie d'Alzheimer (MA) se caractérise par l'accumulation de l'amyloïde β (Aβ) dans le cerveau. Des indications suggèrent un lien étroit entre la MA et la neuroinflammation. Cependant, l'aspect moléculaire des réactions immunitaires innées contre l'Aβ n'a pas été élucidé. Nous avons utilisé la drosophile pour étudier l'impact des réactions immunitaires innées sur la MA. Au cours de ma thèse, j'ai: (1) mis en place un modèle drosophile de la MA pour l'étude du rôle des réactions inflammatoires, (2) montré que la voie inflammatoire IMD exerce un rôle neuroprotecteur empêchant le développement de phénotypes associés à la MA (3) généré l'interactome de la voie IMD utile lors de l'étude des mécanismes liant la MA à la neuroinflammation, et (4) introduit un crible génétique visant à identifier des gènes modificateurs de la MA. Nous estimons que nos résultats pourraient servir de base à de nouvelles interventions thérapeutiques contre la MA.