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La tesis consta de trs capítulos, además de un capítulo introductorio, relacionados con la teoría de contratos. El primer y segundo capítulo aplican la teoría de contratos incompletos al estudio de las oportunidades esternas.En el caso del primer capítulo las oportunidades externas son uno de los factores determinantes que explican los incentivos a invertir en la empresa. Concretamente, el análisis se centra en el impacto que tiene que uno de los agentes, en este caso el gerente, decida invertir activamente en mejorar sus oportunidades fuera de la relación con el presente trabajador en la empresa. El gerente decide invertir en buscar candidatas que puedan sustituir a esta trabajador. Este último, al verse precindible, pierde pate de sus incentivos para ejercer esfuerzo en su puesto de trabjao. El modelo también es utilizado para explicar que legislación exógena que aumente flexibilidad contractual puede volver menos productivos a los trabajadores. Asimismo, un mercado con alto desempleo y donde al gerente le es fácil encontrar sustitutos para el trabajador también tiene un impacto en la productividad.El segundo capítulo también se centra en el estudio de oportunidades externas, en este caso para explicar la formación de mepresas en una economía. Una región con muchas empresas dedicadas a un sector productivo atraerá más agentes que otra con pocas empresas dedicadas a este sector. Estos agentes prefieren acudir a regiones que les ofrezcan el mayor número de posibilidades de trabajo. Estas posibilidades de trabajo se modelan como oportunidades externas al trabajo actual.El tercer capítulo vuelve a centrar la atención a las relaciones dentro de la empresa, en este caso, utiizando la teoría de contratos completos. Un principal se enfrenta a dos agentes que son aversos a riesgo y que sin loss incetivos adecuados tienen tendencia a ejercer bajos niveles de esfuerzo (riesgo moral) y a confundier al gerente sobre información privada que ellos poseen (selección adversa). En este caso, la información privada está relacionada con las posibilidades de éxito de determinadas formas organizativas en el trabajo. El riesgo que el gerente da a loa agentes para que tengan incentivos en ejerce niveles de esfuero altos es también útiles para que éstos se auto-seleccionen.

La tesis estudia la relación entre las inversiones y la inflación. El primer capitulo muestra que esta relación es más simple (en el contexto de un modelo del tipo neo-keynesiano) de lo que la literatura anterior ha supuesto. La razon es un error matemático que existía en la literatura anterior y que esta eliminado ahora. Esta es la contribución del primer capitulo. El segundo capitulo utiliza el modelo del primer capitulo para explicar algunos resultados empiricos que no se entienden bien el el contexto de los modelos tradicionales. El tercer capitulo utiliza la estructura del primer capitulo para obtener conclusiones que se refieren a la politica monetaria optimal. En particular mostramos que la politica monetaria de Volcker y Greenspan a partir de los años ochenta ha contribuido a la estabilización de la macroeconomia. La contribución es que según nuestro analisis todos los elementos de la politica monetaria son escenciales para explicar la estabilización de la macroeconomia.

El objetivo de esta tesis doctoral es analizar los efectos macro y micro económicos del gasto sanitario tanto sobre los resultados en salud como en los estilos de vida. La tesis se desarrolla en cuatro capítulos. Estos capítulos aunque independientes, están relacionados entre sí. Cada uno de ellos aborda el estudio de diferentes aspectos de la economía de la salud utilizando diversas metodologías y haciendo uso a su vez de los datos disponibles en cada caso. Se analizan cuestiones relacionadas con la financiación y el gasto sanitario en un marco internacional. Asimismo, se presta especial interés a los efectos del capital salud sobre el crecimiento económico para el caso español, tanto desde una perspectiva directa como indirecta. Igualmente, se estudia la demanda sanitaria y los estilos de vida de la población. A su vez, conscientes de los cambios que la crisis económica ha podido producir, los últimos capítulos muestran un análisis empírico comparado de los efectos en salud antes y después de la “Gran Recesión”. Cuestiones y resultados todos ellos vitales para el diseño y evaluación de estrategias de salud pública, tanto relativas a la promoción y prevención de la salud como a su financiación. / The aim of this thesis is to analyse the macro and micro economic effects of health expenditure on both health outcomes and lifestyles. The thesis is divided into four chapters. These chapters although independent, are interrelated. Each one studies several aspects of health economics using different methodologies and the newest available data. Issues related to financing and health expenditure in an international framework are discussed. Also, special attention to health capital effects on economic growth for the Spanish case is provided, both in a directly and indirectly perspective. Similarly, demand for health care and lifestyles are studied. Furthermore, aware of the changes that the economic crisis has produced, the latest chapters are focused on an empirical comparative analysis of its health effects before and after the “Great Recession”. Issues and outcomes all of them vital to the design and evaluation of public health strategies, both concerning the promotion and health prevention and its financing.

Aberrant expression of ETS transcription factors, including FLI1 and ERG, due to chromosomal translocations has been described as a driver event in initiation and progression of different tumors. In this study, the impact of prostate cancer (PCa) fusion gene TMPRSS2-ERG was evaluated on components of the insulin-like growth factor (IGF) system and the CD99 molecule, two well documented targets of EWS-FLI1, the hallmark of Ewing sarcoma (ES). The aim of this study was to identify common or distinctive ETS-related mechanisms which could be exploited at biological and clinical level. The results demonstrate that IGF-1R represents a common target of ETS rearrangements as ERG and FLI1 bind IGF-1R gene promoter and their modulation causes alteration in IGF-1R protein levels. At clinical level, this mechanism provides basis for a more rationale use of anti-IGF-1R inhibitors as PCa cells expressing the fusion gene better respond to anti-IGF-1R agents. EWS-FLI1/IGF-1R axis provides rationale for combination of anti-IGF-1R agents with trabectedin, an alkylator agent causing enhanced EWS-FLI1 occupancy on the IGF-1R promoter. TMPRSS2-ERG also influences prognosis relevance of IGF system as high IGF-1R correlates with a better biochemical progression free survival (BPFS) in PCa patients negative for the fusion gene while marginal or no association was found in the total cases or TMPRSS2-ERG-positive cases, respectively. This study indicates CD99 is differentially regulated between ETS-related tumors as CD99 is not a target of ERG. In PCa, CD99 did not show differential expression between TMPRSS2-ERG-positive and –negative cells. A direct correlation was anyway found between ERG and CD99 proteins both in vitro and in patients putatively suggesting that ERG target genes comprehend regulators of CD99. Despite a little trend suggesting a correlation between CD99 expression and a better BPFS, no clinical relevance for CD99 was found in the field of prognostic biomarkers.

I sarcomi dei tessuti molli sono un gruppo eterogeneo di tumori maligni di origine mesenchimale che si sviluppa nel tessuto connettivo. Il controllo locale mediante escissione chirurgica con margini ampi associato alla radioterapia e chemioterapia è il trattamento di scelta. Negli ultimi anni le nuove scoperte in campo biologico e clinico hanno sottolineato che i diversi istotipi posso essere considerati come entità distinte con differente sensibilità alla chemioterapia pertanto questa deve essere somministrata come trattamento specifico basato sull’istologia. Tra Ottobre 2011 e Settembre 2014 sono stati inclusi nel protocollo di studio 49 pazienti con sarcomi dei tessuti molli di età media alla diagnosi 48 anni (range: 20 - 68 anni). I tumori primitivi più frequenti sono: liposarcoma mixoide, sarcoma pleomorfo indifferenziato, sarcoma sinoviale. Le sedi di insorgenza del tumore erano più frequentemente la coscia, il braccio e la gamba. 35 pazienti sono stati arruolati nel Braccio A e trattati con chemioterapia standard con epirubicina+ifosfamide, 14 sono stati arruolati nel Braccio B e trattati con chemioterapia basata sull’istotipo. I dati emersi da questo studio suggeriscono che le recidive locali sembrano essere correlate favorevolmente alla radioterapia ed ai margini chirurgici adeguati mentre la chemioterapia non sembra avere un ruolo sul controllo locale della malattia. Anche se l'uso di terapie mirate, che hanno profili di tossicità più favorevoli e sono quindi meglio tollerate rispetto ai farmaci citotossici è promettente, tali farmaci hanno prodotto finora risultati limitati. Apparentemente l’insieme delle terapie mirate non sembra funzionare meglio delle terapie standard, tuttavia esse devono essere esaminate per singolo istotipo e confrontate con il braccio di controllo. Sono necessari studi randomizzati controllati su ampie casistiche per valutare l’efficacia delle terapie mirate sui differenti istotipi di sarcomi dei tessuti molli. Inoltre, nuovi farmaci, nuove combinazioni e nuovi schemi posologici dovranno essere esaminati per ottimizzare la terapia. / The soft tissue sarcomas are a heterogeneous group of malignant tumors of mesenchymal origin that develops in connective tissue. Local control with surgical excision with wide margins associated with radiotherapy and chemotherapy is the treatment of choice. In recent years, new discoveries in biology stressed that the different histology can be considered as separate entities with different sensitivity to chemotherapy, therefore it should be given as a specific treatment based on histotype. Between October 2011 and September 2014 were included in the study, 49 patients with soft tissue sarcomas with a mean age at diagnosis of 48 years (range: 20-68 years). More frequent histotypes were: myxoid liposarcoma, pleomorphic undifferentiated sarcoma, synovial sarcoma. The sites of the lesion were more frequently thigh, arm and leg. 35 patients were enrolled in Arm A and treated with standard chemotherapy with epirubicin + ifosfamide, 14 were enrolled in Arm B and received histotype tailored chemotherapy. The results of this study suggest that local recurrence seems to be positively related to radiotherapy and to adequate surgical margins while chemotherapy does not appear to have a role on the local control of the disease. Although the use of targeted therapies, which have more favorable toxicity profiles and are therefore better tolerated than cytotoxic drugs is promising, these drugs have still produced limited results. Apparently the targeted therapies do not seem to work better than standard therapies, however, they must be examined for each histology and compared with the control arm. Randomized controlled trials on large series are needed to assess the effectiveness of targeted therapies on the different histologies of soft tissue sarcomas. Moreover, new drugs, new combinations and new dosage regimens should be screened to optimize therapy.

Le cellule staminali mesenchimali (MSC) impiegate nelle strategie di medicina rigenerativa sono state isolate da vari tessuti, quali midollo osseo, tessuto adiposo e polpa dentale. Le MSC sono elementi peculiari che contribuiscono al processo di guarigione ossea, sia direttamente poichè precurcosi degli osteoblasti o indirettamente, producendo citochine, fattori di crescita e modulando la vascolarizzazione e l’infiammazione. Pertanto, l’infusione di MSC rappresenta un potenziale approccio terapeutico per favorire la guarigione ossea. Tuttavia, il successo delle strategie rigenerative può essere influenzato da un microambiente sfavorevole. Lo scopo di questo studio è stato studiare come le caratteristiche fisico-chimiche del microambiente extracellulare, in particolare la tensione di ossigeno e l’acidosi extracellulare, possono modulare la staminalità e il potenziale osteogenico delle MSC. Abbiamo esaminato se l’ipossia prolungata influenzava il differenziamento osteogencio delle cellule staminali mesenchimali derivate dal tessuto adiposo (ASC). L’effetto della tensione di ossigeno è stato valutato sulla proliferazione cellulare, sugli antigeni di superficie, sull’espressione dei geni di staminalità e dell’osteogenesi, sulla deposizione di matrice minerale e sul rilascio dei fattori di crescita. Abbiamo dimostrato che l’ipossia aveva un duplice ruolo, promuoveva la proliferazione delle ASC in assenza di stimoli osteogenici, ma favoriva il differenziamento in presenza di fattori pro-osteogenici. Successivamente abbiamo valutato l’effetto di differenti livelli di pH extracellulare (6.5, 6.6, 7.1 e 7.4) sulla staminalità e il differenziamento osteogenico delle cellule staminali derivate dalla polpa dentale (DPSC). Abbiamo evidenziato che il microambiente acido promuoveva il fenotipo staminale delle DPSC. Inoltre, l’acidosi extracellulare riduceva significativamente la crescita cellulare favorendo lo stato quiescente G0 del ciclo cellulare. Infine, abbiamo dimostrato l’effetto inibitorio del pH acido sul potenziale osteogenico delle DPSC. Pertanto la modulazione delle variazioni della tensione di ossigeno e del pH extracellulare devono essere considerate quando le MSC rappresentano uno strumento terapeutico in campo ortopedico. / Mesenchymal stem cells (MSC) have been isolated from various tissues, including bone marrow, adipose tissue, and dental pulp for regenerative strategies in orthopaedics and dentistry. MSC are critical elements that may contribute to bone healing, either directly as osteoblast precursors or indirectly by producing cytokines and growth factors, and by modulating vascularization and inflammation. The infusion of MSC therefore represents a valuable therapeutic approach to enhance bone healing. However, the success of regenerative strategy may be hampered by an unfavourable microenvironment. The aim of this study was to investigate how physicochemical characteristics of extracellular microenvironment, including oxygen tension and extracellular acidity, can modulate the stemness and the osteogenic potential of MSC. We first examined whether a prolonged exposure to hypoxia affects the osteogenic differentiation of adipose derived mesenchymal stem cells (ASC). The effect of oxygen tension was evaluated on cell proliferation, surface antigens, stemness gene and bone-related genes expression, alkaline phosphatase activity, mineral matrix deposition, and growth factor release. We demonstrated that hypoxia acts dually, promoting ASC proliferation and stemness in the absence of osteogenic stimuli, but also inducing their differentiation in a bone-like milieu. We subsequently investigated the effect of different levels of extracellular pH (6.5, 6.8, 7.1 and 7.4) on stemness and osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells from dental pulp (DPSC). We were able to provide consistent evidence that an acidic microenvironment promotes the stemness state of DPSC. Moreover, extracellular acidosis significantly reduces cells growth, and push cells to reside in the quiescent G0 phase of the cell cycle. Finally, we demonstrated the inhibitory effect of acidic pH on the osteogenic potential of DPSC. Modulation of oxygen tension and extracellular pH variations must be considered when MSC are included as a therapeutic tool in bone-related applications.

Bone is one of the most common sites of distant metastases from breast carcinoma. In lytic bone metastasis, tumor associated-osteoclasts are the main actors of bone resorption. Under physiological conditions, osteoclast formation is activated by cytokines and hormones produced by bone-resident cells, including osteoblasts and mesenchymal stem cells. However, when tumor cells spread to the bone, they disrupt the delicate balance between cells orchestrating osteoclast formation, thereby promoting bone resorption. Current treatments of metastatic bone disease are largely ineffective to improve patient survival, possibly due to their inability to interfere with the metabolic pathways that regulate the behavior and the cross-talk between cancer cells and osteoclasts. To add news insights into the complex pathogenesis of osteolytic metastases, we focused our investigations on the role of lactate in the metabolic symbiosis of bone metastasis. We found that human osteoclasts are characterized by an increased mitochondrial metabolism, that probably supports the biosynthetic needs for osteoclast formation and activation, and that a glycolytic switch support the resorption activity of osteoclasts. Moreover, osteoclasts are able to uptake lactate from the extracellular space, an energy-rich metabolite produced by the glycolytic metabolism of breast carcinoma cells. In osteoclasts, lactate fuels oxidative metabolism, thereby increasing tumor aggressiveness. However, the bone metastatic microenvironment is composed of several types of cells, including tumor-associated stromal cells, bone-resident cells, tumor cells, and cancer-initiating cells. Each cell type takes part to the complex process of metastatic lesions formation. In particular, cancer stem cells play a primary role in tumorigenesis. To gain a more in-depth knowledge on the interplay between cells of tumor bulk, we validated the most stable housekeeping genes for gene expression analysis on cancer stem cells. These findings lay the groundwork for future investigations on the cross-talk between stroma and tumor cells of the metastatic microenvironment. / L'osso è uno dei tessuti più comunemente affetti da metastasi da carcinoma mammario, dove tipicamente formano di lesioni osteolitiche caratterizzate da un aumentato riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti. In condizioni fisiologiche, l’osteoclastogenesi è regolata da fattori proteici secreti da cellule ossee. Quando le cellule tumorali metastatizzano alle ossa, esse distruggono questo delicato processo, promuovendo l’osteoclastogenesi e il riassorbimento osseo. Le attuali terapie impiegate per curare le metastasi osteolitiche, oltre a presentare una serie di limitazioni, non aumentano la sopravvivenza dei pazienti, probabilmente a causa della loro inadeguatezza nell’interferire con i processi metabolici che regolano il dialogo tra cellule tumorali e osteoclasti. Al fine di far luce sui meccanismi di patogenesi delle metastasi osteolitiche, abbiamo studiato il ruolo del lattato nella simbiosi metabolica del microambiente metastatico, dimostrando innanzitutto che gli osteoclasti umani sono caratterizzati da un aumentato metabolismo mitocondriale rispetto ai loro precursori, che l’attivazione del riassorbimento osseo è regolata da uno switch glicolitico, ma soprattutto che gli osteoclasti utilizzano il lattato, un metabolita ad elevata energia prodotto da metabolismo glicolitico tumorale, per alimentare ulteriormente il metabolismo mitocondriale, determinando di conseguenza un aumento dell’aggressività tumorale. Tuttavia, il microambiente metastatico è composto di diversi tipi di cellule, come le cellule stromali associate al tumore, cellule ossee, cellule tumorali e cellule staminali tumorali. Ciascuno dei suddetti tipi cellulari prende attivamente parte alla formazione di lesioni metastatiche. In particolar modo, le cellule staminali tumorali giocano un ruolo centrale nel processo di carcinogenesi. Al fine di acquisire una conoscenza completa riguardo alle interazioni tra i diversi tipi cellulari, abbiamo vagliato i geni housekeeping comunemente utilizzati in letteratura con lo scopo di identificare i più stabili per le analisi di espressione genica sulle cellule staminali tumorali. Questi risultati pongono le basi per future indagini sul cross-talk tra cellule tumorali e stroma del microambiente metastatico.

Il rischio d’insorgenza di gonartrosi è incrementato in pazienti con rottura di LCA. In letteratura, non ci sono prove solide in merito al fatto che la ricostruzione di LCA possa prevenire l’artrosi del ginocchio. Inoltre, è stato dimostrato che diversi fattori influenzano l’insorgenza della patologia degenerativa articolare e il risultato clinico finale dopo ricostruzione di LCA. Lo scopo di questa tesi è stato analizzare in modo prospettico i risultati clinici e radiografici della ricostruzione di LCA (con tecnica “over-the-top+ tenodesi laterale extra-articolare”) dopo 20 anni di follow-up minimo, valutando la percentuale di insorgenza di artrosi e paragonando i risultati con quelli a 5 anni e a 10 anni di follow-up minimo. L’ipotesi di partenza era che la meniscectomia fosse il principale fattore determinante l’insorgenza di artrosi a lunghissimo termine dopo ricostruzione di LCA. Per questa ragione sono stati comparati all’interno di questo gruppo i sottogruppi di pazienti sottoposti a ricostruzione di LCA e meniscectomia con quelli sottoposti alla sola ricostruzione di LCA. La tecnica di ricostruzione del LCA over-the-top combinata a tenodesi laterale extra-articolare ha dimostrato un tasso di successo di 84.3% a 20 anni di follow-up minimo. La plastica laterale extra- articolare associata alla ricostruzione di LCA non ha generato artrosi tibio-femorale laterale o femoro-rotulea. Il fattore determinate nell’incremento dell’artrosi è stato la meniscectomia. / Background: There is no clear evidence that anterior cruciate ligament (ACL) reconstruction is capable of preventing osteoarthritis. Purpouse: To analyze clinical and radiographic outcomes of ACL reconstruction at minimum 20-year follow-up, and to evaluate the onset of osteoarthritis in this procedure. Study Design: Case series; Level of evidence, 4. Methods: Fifty-two patients (M/F:41/11; mean age at final follow-up 51.5±7.6 years) who underwent double-stranded hamstrings over-the-top ACL reconstruction with extra-articular lateral plasty were prospectively evaluated at a minimum 20-year (mean 24-year) follow-up. Twenty-nine patients were available for prospective clinical (Lysholm, Tegner and objective IKDC), instrumental (KT-2000) and radiographic evaluations. Subjective KOOS was carried out at final follow-up. Twenty-three patients were investigated by phone interview for subjective Tegner score and documented complications/re-rupture/revision-surgery. Results: At final follow-up mean Lysholm score was 85.7±14.6, median Tegner score was 4 (range 3-5), sport activity resumption was 82.6% and objective IKDC score was A or B in 86% of patients. Only 4 patients (14%) had >5 mm manual maximum KT-2000 side-to-side difference. Statistically significant changes were: decrease in Tegner score from 5-year to 10-year follow-up from 7(range 6-8) to 4(range 3-5) (P<.0001) and decrease in Lysholm score from 10-year to 20-year follow-up from 96.1±7.3 to 85.7±14.6 (P=.0003). Radiographic evaluation demonstrated significant difference of medial joint space between injured and healthy knee in patients with concomitant medial meniscectomy (n=8; 3.2±0.6 Vs. 5.0±1.8mm; P=.0114). No significant differences were reported regarding lateral or patellofemoral joint space. Complications: one re-rupture (2%), 3/52 contralateral ACL injury (5.8%). Overall composite (objective IKDC/KT-2000/re-rupture) failure rate was 15.7% (4/29 clinical failures and 1/52 re-rupture) at final follow-up. Conclusion: Studied surgical technique demonstrated a success rate of 84.3% at 20-year minimum follow-up. The lateral extra-articular plasty associated to ACL reconstruction did not generate lateral knee or patellofemoral osteoarthritis. The factor increasing osteoarthritis was meniscectomy.

Il trapianto fresco bipolare o allograft di caviglia puo rappresentare una valida alternative nel trattamento dell’artrosi post-traumatica nel paziente giovane ed attivo. Nonostante l’utilizzo di tale procedura, poco si conosce sulla ricolonizzazione del trapianto osteocondrale da parte delle cellule del ricevente. Scopo di questo studio era definire il profilo genotipico di prelievi bioptici eseguiti da allograft di caviglia a 21 mesi di follow-up. 22 allograft sono stati inclusi nello studio. Lo score clinico AOFAS e la valutazione radiologica è stata eseguita al follow-up finale di 61±13.6 mesi. 22 prelievi bioptici sono stati prelevati ad una media di 21 mesi di FU. Sono stati analizzati con valutazione istologica ed immunoistochimica. 20 prelievi sono stati confrontati mediante typing genetico con il DNA del donatore e del ricevente. In 6 casi è stata associata una valutazione fenotipica della popolazione cellulare rinvenuta nel prelievo bioptico con valutazione dell’espressione genica. Abbiamo osservato 2 fallimenti. Lo score AOFAS è passato da un valore pre-operatorio di 25,7 ± 8.0 punti a 76.2±14.1 (p<0.05) al follow up finale. L’analisi genotipica ha mostrato una popolazione compatibile con il ricevente in 12 casi, una popolazione mista ricevente donatore in 5 e la presenza esclusiva di cellule del donatore in 3. L’analisi dell’espressione genica ha evidenziato markers specifici della linea cartilaginea. L’analisi genotipica e le valutazioni istologiche ed immunoistochimiche suggeriscono una migrazione di cellule del ricevente nella porzione cartilaginea dell’allograft a partenza dall’osso subcondrale. L’analisi dell’espressione genica sembra suggerire che queste cellule, una volta migrate, possano differenziarsi nella linea cartilaginea. / Ankle bipolar fresh osteochondral allograft may represent a valid alternative in the treatment of sever post-traumatic ankle arthritis in young and active patients. Despite the widespread use of this procedure little is known about allograft recolonization by host cells. Aim of this study was to assess the genotypic profile and the phenotypic pattern of retrieved specimens from ankle allografts at 21 months follow-up. 22 ankle allografts were included in the study. AOFAS clinical score and radiographic evaluation was performed up to the final follow-up of 61±13.6 months. 22 bioptic specimens harvested at 21 months follow-up were analyzed by histological and immunohistochemical analysis. 20 specimens were compared with recipient and donor constitutional DNA by genotyping. In 6 cases gene expression was evaluated by means of real-time reverse transcription-polymerase chain reaction. We observed 2 failures. AOFAS score improved from 25,7 ± 8.0 points pre-operatively to 77,5 ±11,2 at 12 months follow-up and 76.2±14.1 (p<0.05) at final follow-up. Genotyping on allograft retrieved specimens showed an exclusive recipient cellular population in 12 cases, a mixed profile in 5 cases and exclusive presence of donor cells in 3 cases. Gene expression analysis showed that grafted cartilage expressed cartilage-specific markers. The genotyping analysis along with histological and immunohistochemical evaluations suggest the ingrowth of host cells into the transplanted cartilage migrating from the subchondral bone and crossing the tidemark. Gene expression analysis seems to suggest that these cells, once migrated, may differentiate toward cartilaginous lineage.