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Avaliação da atividade citotóxica e dos possíveis mecanismos de ação de novos derivados 4-tiazolidinonasRodrigues, Maria do Desterro 31 January 2013 (has links)
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Previous issue date: 2013 / CNPq FACEPE / Os compostos 4 - tiazolidinonas tem despertado grande interesse pela sua diversidade estrutural e descoberta de um grande número de atividades biológicas. O presente estudo avaliou a atividade citotóxica de novos derivados de 4- tiazolidinonas dos quais seis foram considerados ativos com percentual de inibição de crescimento celular superior a 75% pelo teste do MTT. Os compostos foram testados nas seguintes linhagens de células tumorais humanas: NCI-H 292 (carcinoma mucoepidermóide de pulmão); HT – 29 (carcinoma humano do cólon, HEp – 2 (carcinoma epidermóide de laringe); HL- 60 (leucemia promielocítica aguda) e K562 (leucemia mielocítica crônica). Nos seis compostos considerados ativos foi realizado o estudo da concentração que inibe 50% do crescimento celular (IC50) em sete concentrações seriadas que variaram de 0,39 a 25 μg/mL. O análogo 2-[(2-piridinyl-metileno)hydrazono]-4-thiazolidinonas (composto 2) apresentou melhores resultados com valores de IC50 entre 0,5 e 3,3 μg/mL nas linhagens testadas e por esse motivo foi escolhido para prosseguir com o estudo sobre mecanismo de morte celular frente à linhagem de células tumorais HL-60, na qual apresentou menor valor de CI50 no tempo de 48 h (CI50 = 3,04 μg/mL). A doxorrubicina foi utilizada como controle positivo e apresentou CI50 de 48 horas igual a 0,03 μg/mL. O composto em estudo não apresentou atividade hemolítica frente a eritrócitos de camundongos apresentando concentração efetiva - EC50 > 250 μg/mL, sugerindo uma citotoxicidade por mecanismo de ação mais específico. No teste do Azul de Tripan foi observado que após 48 horas de incubação houve redução do número de células viáveis com percentual de inibição de 72,22% na concentração de 3 μg/mL e de 91,08% para a concentração de 6 μg/mL. A análise morfológica após coloração May- Grunwald- Giemsa indicou alterações celulares típicas de células em processo de apoptose (membrana íntegra, redução do volume celular, núcleo picnótico e cromatólise). A integridade da membrana celular e a fragmentação do DNA foram avaliadas por citometria de fluxo. Foi observado na concentração de 6 μg/mL que um grande percentual de células apresentou fragmentação do DNA e que pequeno número de células apresentou redução da integridade da membrana celular. Estes dados sugerem um mecanismo citotóxico por indução da via apoptótica e apontam o potencial citotóxico do composto 2.
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4-Tiazolidinono junginių sintezė, analizė ir mikrobiologinis tyrimas / Biologically active compounds of 4-thiazolidinone synthesis, analysis and microbiological testingMazurkevičiūtė, Agnė 18 June 2014 (has links)
Darbo tikslas: nustatyti galimą nifumezino ir į jį panašių junginių struktūros-aktyvumo ryšį. Tyrimo metodai: susintetintų nifumezino analogų preliminarūs antimikrobinio aktyvumo tyrimai in vitro ir antimikrobinio aktyvumo prognozė PASS programa. Tyrimo rezultatai: atlikus antimikrobinio aktyvumo tyrimus in vitro nustatyta, kad junginiai AM-3 ir AM-4 yra praktiškai neaktyvūs, kai koncentracija 500 µg/ml. Junginiai AM-3-1 ir AM-4-1 veikia S. aureus, E. faecalis, S. epidermidis. AM-5 aktyvus prieš S. aureus ir B. subtillis. Nė vienas iš susintetintų junginių nėra aktyvus prieš P. aeruginosa, P. mirabilis ir E. coli. Atlikus kompiuterinį aktyvumo prognozavimą PASS programa, nustatyta, kad stipriausias antibakterinis poveikis prognozuojamas AM-3-1 ir AM-4-1 junginiams (Pa>0,4). Priešgrybelinis poveikis prognozuotas junginiui AM-3-1. Prognozuojamas didžiausias toksiškumas (Pa>0,6) AM-3-1 ir AM-4-1 junginiams. AM-4 prognozuojami 4 nepageidaujami farmakologiniai poveikiai, o AM-5 – 6. Tyrimo išvados: Nustatyta, kad antimikrobiniam poveikiui yra svarbus nitrofuraldehido pakaitas 5-oje padėtyje ir sulfadimidino pakaitas. Sulfadimidino vieta rodanino žiede (3-ia ar 4-a padėtis) reikšmingos įtakos neturi, tačiau dalinai skiriasi junginių aktyvumas prieš skirtingas bakterijų rūšis. PASS programa gali nuspėti junginių aktyvumą ir pagreitinti galimų veiklių junginių atranką ir kryptingą sintezę. / Aim of study: to identify potential nifumezine and similar compounds structure- activity relationship. Study methods: antimicrobial activity tests in vitro and prognosis of antimicrobial activity by PASS program. Study results: antimicrobial activity tests in vitro showed that the compouds AM-3 and AM-4 is inactive at concentration 500 µg/ml. Compounds AM-3-1 and AM-4-1 are active against S. aureus, E. faecalis, S. epidermidis. None of the synthesized compounds are not active against P. aeruginosa, P. mirabilis and E. coli. Activity prognosis by PASS program showed that the strongest antibacterial effect predisted compound AM-3-1 and AM-4-1, but these compouds have also the bigest risk to be toxic. Conclusions: it was found that the nitrofuraldehyde in 5-position is important to antimicrobial effects. The position of sulfadimidine (3rd or 4th position)is not significantly affected in rhodanine ring, bet different compounds could be active against different type of bacteria. PASS program can predict the activity of compounds.
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Síntese e avaliação das atividades anti-Toxoplasma gondi e antimicrobiana de benzaldeído 4-fenil-3-tiossemicarbazonas e derivados 2[(fenilmetileno)hidrazono]-3-fenil-4-tiazolidinona-5-substituídosMendonça de Aquino, Thiago January 2007 (has links)
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Previous issue date: 2007 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Doenças parasitárias, incluindo a toxoplasmose, afetam milhões de pessoas,
sendo assim algumas das mais prevalentes doenças em humanos. A
toxoplasmose é causada por um parasito intracelular, Toxoplasma gondii, e está
associada com severas patologias, como pneumonia e miocardite. Em recentes
trabalhos, nosso grupo de pesquisa reportou a síntese e atividade anti-T. gondii de
tiossemicarbazonas e 4-tiazolidinonas substituídas na porção arilhidrazona com o
grupo nitro nas posição orto, meta e para. Estes resultados foram pioneiros,
devido a inexistência na literatura da ação destas duas classes de compostos no
parasito intracelular. Na busca de novas drogas ativas contra o T. gondii, bem
como apresentando potencial atividade antimicrobiana, desenvolvemos a síntese
de uma série de benzaldeído 4-fenil-3-tiossemicarbazonas e de três séries de
seus derivados 2[(fenilmetileno)hidrazono]-3-fenil-4-tiazolidinona-5-substituídos,
ambas apresentando substituintes eletroretiradores e eletroatratores na função
arilhidrazona. Já as 4-tiazolidinonas ainda se diferenciaram quanto a presença ou
ausência de substituintes na posição 5 do anel, sendo eles hidrogênio, acetil e pnitrobenzilideno.
Todos os compostos foram submetidos a avaliação in vitro de
suas atividades anti-T. gondii. Apenas os derivados tiazolidinônicos foram
submetidos à atividade antimicrobiana. As tiossemicarbazonas foram sintetizadas
a partir de reações de condensação entre 4-feniltiossemicarbazida e benzaldeídos
substituídos. Já as 4-tiazolidinonas foram obtidas a partir das tiossemicarbazonas,
através de reações com o anidrido maléico (aceptor de Michael), cloroacetato de
etila e 2-Ciano-3[(4-nitro)-fenil]-acetato de etila. Após purificação, os compostos
finais apresentaram rendimentos entre 36-100%. Todos foram caracterizados por
métodos espectroscópicos convencionais (RMN 1H, RMN 13C e IV), os mesmos
mostrando-se consistentes com as respectivas estruturas. Alguns derivados
tiazolidinônicos contendo o grupo acetil na posição 5 do anel 4-tiazolidinona
demonstraram consideráveis atividades antibióticas frente aos microrganismos M.
luteus, M. tuberculosis e Candida sp. (IMUR 4249). Em geral, todas as
tiossemicarbazonas e 4-tiazolidinonas sintetizadas apresentaram excelentes
atividades in vitro frente ao T. gondii intracelular, reduzindo significantemente a
percentagem de células infectadas e o número médio de parasitos intracelulares a
partir das concentrações de 1 e 2 mM. Vários compostos apresentaram melhores
resultados quando comparados com hidroxiuréia e sulfadiazina. A toxicidade para
a maioria dos compostos foi mais efetiva contra os parasitos, com valores de CI50
entre 0,05 e 1mM
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Naujų 4-tiazolidinonų, turinčių sulfanilamido, alilamino ir nitrofurano farmakoforus, priešmikrobinių savybių tyrimas / New 4-thiazolidinones, containing sulfanilamide, allylamine and nitrofurane pharmacophores and evaluation of their antimicrobial activityŽevžikovienė, Augusta 18 September 2012 (has links)
Klinikinėje praktikoje infekcinėms ligoms gydyti vartojama daugiau kaip 200 priešmikrobinių medžiagų, tačiau infekcinės ligos yra viena dažniausių mirties priežasčių ir naujų priešmikrobinių vaistų poreikis nemažėja. Modifikuojant 4-tiazolidinono žiedą susintetinami įvairaus biologinio aktyvumo junginiai. 4-tiazolidinono dariniai su sulfanilamido farmakoforu yra aktyvesni už sulfanilamidus prieš bakterijas ir pasižymi priešgrybeliniu poveikiu; su nitrofurano farmakoforu yra vieni aktyviausių priešmikrobinių junginių. Alilaminą įjungus į molekulę kartu su jau anksčiau žinomais farmakoforais, tikėtąsi geresnio naujų junginių priešmikrobinio aktyvumo. Pritaikius pasirinktas metodikas naujų 4-tiazolidinono darinių su pasirinktų farmakoforų (sulfanilamido, nitrofurano, alilamino) struktūriniais fragmentais sintezei, susintetinti 39 4-tiazolidinono ciklą turintys junginiai. Įvertinus fiziko-chemines savybes ir toksiškumo riziką in silico, nustatyta junginių, kaip biologiškai aktyvių medžiagų, vertė. In silico ir in vitro patvirtinta, kad nauji 4-tiazolidinono dariniai su sulfanilamido, nitrofurano ir alilamino farmakoforais pasižymi prieš¬mikrobinėmis savybėmis prieš skirtingas bakterijų (S. aureus, E. faecalis, E. coli, P. aeruginosa, K. pneumonia, B. subtilis, P. mirabilis) ir grybelio C.albicans kultūras. Apibendrinus mikrobiologinių tyrimų rezultatus, nustatyti aktyviausi antibakteriniai ir priešgrybeliniai junginiai. / More than 200 antimicrobial agents are used in clinical practice for the treatment of infectious diseases, however, infectious diseases are still one of the most common causes of death, and the need for new antimicrobials isn’t decreasing. Compounds with different biological activity are synthesized by modifying 4-thiazolidinone. 4-thiazolidinones with sulfanilamide pharmacophore are more active against bacteria than sulfanilamides, and are characterized as antifungals. 4-thiazolidinones with nitrofuran pharmacophore are one of the most active antimicrobials. Higher antimicrobial activity of new compounds was expected after attaching allylamine to the molecule together with the previously known pharmacophores.
By applying the selected methodologies for the synthesis of new 4-thiazolidinones with the fragments of selected pharmacophores (sulfanilamide, nitrofurane, allylamine), 39 derivatives of 4-thiazolidinone were synthesized. The assessment of physico-chemical properties and toxicity risk in silico helped to determine the value of compounds as biologically active substances. In silico and in vitro studies confirmed that new 4-thiazolidinone’s with sulfanilamide, nitrofurane and allylamine pharmacophores showed antimicrobial activity against various bacteria (S. aureus, E. faecalis, E. coli, P. aeruginosa, K. pneumonia, B. subtilis, P. mirabilis) and fungal cultures of C.albicans. Summarising microbiological tests, the most active antibacterial and antifungal compounds... [to full text]
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Naujų 4-tiazolidinonų, turinčių sulfanilamido, alilamino ir nitrofurano farmakoforus, priešmikrobinių savybių tyrimas / New 4-thiazolidinones, containing sulfanilamide, allylamine and nitrofurane pharmacophores and evaluation of their antimicrobial activityŽevžikovienė, Augusta 18 September 2012 (has links)
Klinikinėje praktikoje infekcinėms ligoms gydyti vartojama daugiau kaip 200 priešmikrobinių medžiagų, tačiau infekcinės ligos yra viena dažniausių mirties priežasčių ir naujų priešmikrobinių vaistų poreikis nemažėja. Modifikuojant 4-tiazolidinono žiedą susintetinami įvairaus biologinio aktyvumo junginiai. 4-tiazolidinono dariniai su sulfanilamido farmakoforu yra aktyvesni už sulfanilamidus prieš bakterijas ir pasižymi priešgrybeliniu poveikiu; su nitrofurano farmakoforu yra vieni aktyviausių priešmikrobinių junginių. Alilaminą įjungus į molekulę kartu su jau anksčiau žinomais farmakoforais, tikėtąsi geresnio naujų junginių priešmikrobinio aktyvumo. Pritaikius pasirinktas metodikas naujų 4-tiazolidinono darinių su pasirinktų farmakoforų (sulfanilamido, nitrofurano, alilamino) struktūriniais fragmentais sintezei, susintetinti 39 4-tiazolidinono ciklą turintys junginiai. Įvertinus fiziko-chemines savybes ir toksiškumo riziką in silico, nustatyta junginių, kaip biologiškai aktyvių medžiagų, vertė. In silico ir in vitro patvirtinta, kad nauji 4-tiazolidinono dariniai su sulfanilamido, nitrofurano ir alilamino farmakoforais pasižymi prieš¬mikrobinėmis savybėmis prieš skirtingas bakterijų (S. aureus, E. faecalis, E. coli, P. aeruginosa, K. pneumonia, B. subtilis, P. mirabilis) ir grybelio C.albicans kultūras. Apibendrinus mikrobiologinių tyrimų rezultatus, nustatyti aktyviausi antibakteriniai ir priešgrybeliniai junginiai. / More than 200 antimicrobial agents are used in clinical practice for the treatment of infectious diseases, however, infectious diseases are still one of the most common causes of death, and the need for new antimicrobials isn’t decreasing. Compounds with different biological activity are synthesized by modifying 4-thiazolidinone. 4-thiazolidinones with sulfanilamide pharmacophore are more active against bacteria than sulfanilamides, and are characterized as antifungals. 4-thiazolidinones with nitrofuran pharmacophore are one of the most active antimicrobials. Higher antimicrobial activity of new compounds was expected after attaching allylamine to the molecule together with the previously known pharmacophores.
By applying the selected methodologies for the synthesis of new 4-thiazolidinones with the fragments of selected pharmacophores (sulfanilamide, nitrofurane, allylamine), 39 derivatives of 4-thiazolidinone were synthesized. The assessment of physico-chemical properties and toxicity risk in silico helped to determine the value of compounds as biologically active substances. In silico and in vitro studies confirmed that new 4-thiazolidinone’s with sulfanilamide, nitrofurane and allylamine pharmacophores showed antimicrobial activity against various bacteria (S. aureus, E. faecalis, E. coli, P. aeruginosa, K. pneumonia, B. subtilis, P. mirabilis) and fungal cultures of C.albicans. Summarising microbiological tests, the most active antibacterial and antifungal compounds... [to full text]
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Síntese e avaliação da atividade antimicrobiana de derivados 4-Tiazolidinonas: análogos estruturais piridínicosLeonardo Verçoza da Silva, George 31 January 2008 (has links)
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Previous issue date: 2008 / As ações terapêuticas de alguns fármacos podem ser melhoradas através da
modificação molecular. São conhecidas as propriedades biológicas de numerosos
compostos heterocíclicos, entre os quais aqueles contendo enxofre e nitrogênio no seu anel.
Entre estes compostos os derivados, das 4-tiazolidinonas merecem destaque especial por
suas atividades antimicrobiana, antifúngica, antiprotozoária, antiinflamatória, entre outras.
A partir dessas informações, sintetizamos uma série de derivados das 4-
tiazolidinonas (4 a-m) para avaliar as atividades biológicas contra algumas bactérias e
fungos. Inicialmente, foram obtidas tiossemicarbazonas (3a-m) preparadas a partir de
formil-piridinas (1 a-c) e tiossemicarbazidas não-substituídas e substituídas (2), em etanol
sob refluxo, sendo posteriormente tratadas e purificadas por recristalização em solvente
apropriado.
Na segunda etapa, as tiossemicarbazonas foram ciclizadas utilizando o anidrido
maléico (aceptor de Michael) para formar as 4-tiazolidinonas. Após purificação, as
substâncias finais apresentaram rendimentos entre 14-50%. Para a caracterização estrutural
dos compostos sintetizados foram empregadas as espectroscopias de infravermelho e
ressonância magnética nuclear (RMN 1H e RMN 13C).
Quanto à atividade biológica, as novas moléculas foram submetidas a testes de
atividade antimicrobiana, sendo avaliadas contra bactérias Gram-positivas, Gram-negativas
e fungos. Dos doze derivados tiazolidinônicos sintetizados, apenas cinco (4a, 4g, 4h, 4j e
4m) foram selecionados para a realização da CMI e CMB em meio líquido. Todos os
compostos analisados demonstraram atividade biológica contra bactérias Gram-positivas e
contra fungos dos gêneros Candida albicans e Malassezia furfura. Entretanto, apenas o
composto 4j apresentou atividade bacteriostática para Klebsiella pneumoniae, que é uma
bactéria Gram-negativa, e boa atividade bactericida contra Mycobacterium smegmatis e
Mycobaterium tuberculosis.
De acordo com os resultados, o composto 4g apresentou atividade bactericida
considerável frente ao M. luteus, tendo melhor resultado do que cloranfenicol. Em relação
aos compostos 4h e 4m verificou-se similaridade em relação à CMI, contra Candida
albicans, quando comparados com a nistatina. Em geral, os derivados 4-tiazolidinonas da
série 4a-m apresentaram consideráveis atividades antimicrobianas frente aos
microrganismos testados, principalmente aqueles com o nitrogênio do anel piridínico na
posição 2. Além disso, alguns destes derivados demonstraram melhores valores de CMI,
CMB e CMF quando comparados aos fármacos de referência
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