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Nous avons entrepris la caractérisation de la protéine prion pathologique par Western blot à partir d’isolats de petits ruminants et de bovins atteints d’Encéphalopathie Spongiforme Subaiguë Transmissible (ESST) afin d’identifier des signatures moléculaires divergeant de la signature associée à l’ESST affectant habituellement ces animaux ; la tremblante classique pour les petits ruminants et l’ESB classique (ESB-C) pour les bovins. Cette étude a permis d’évaluer la fréquence de phénotypes inhabituels et a contribué à envisager les formes d’ESB atypiques comme sporadiques. Ensuite la transmission des isolats de petits ruminants aux souris C57Bl/6 et TgOvPrP4 a permis d’une part de confirmer l’absence de contamination par l’agent de l’ESB, tout du moins pour les ovins, et d’autre part d’approfondir les connaissances sur la diversité des souches dans les isolats de tremblante. Les travaux de transmission aux souris C57Bl/6 des isolats bovins atteints d’ESB-H ont quant à eux conduit à la description de l’émergence d’une souche présentant les caractéristiques de l’ESB-C suggérant que la forme sporadique d’ESB-H puisse être à l’origine de la contamination initiale des bovins ayant conduit après recyclage par le biais des farines de viande et d’os à l’épizootie d’ESB-C / Molecular characterization using Western blot method has been carried out to identify unusual PrPres pattern from small ruminants and bovines TSE affected. Such analyse allow us to define the frequency of these unusual signature and contribute to consider BSE-H as sporadic form of ruminant TSE. Transmission studies from unusual sheep isolates in C57Bl/6 and TgovPrP4 mice firstly contribute to confirm that none of these sheep isolates was infected by BSE transmission. Secondly, strain characteristics observed through experimental transmission of unusual isolates and classical scrapie affected isolates show results that give some element about strain diversity in both scrapie types. Serial passages of H-BSE in C57Bl/6 mice show the emergence of a prion strain with features similar to classical BSE. Such findings might help to explain the origin of the classical BSE epizootic disease, which could have originated from this kind of sporadic form of BSE

Les similitudes entre les mécanismes neurotoxiques responsables des encéphalopathies spongiformes Transmissibles (EST) et des synucléinoapthies, ainsi que la présence concomitante des formes pathologiques de la protéine prion et de l’α-synucléine au sein d’une même maladie neurodégénérative sont deux observations qui nous ont conduits à étudier les relations existant potentiellement entre les altérations moléculaires de l’α-synucléine et les maladies à prion. Après avoir développé des anticorps monoclonaux en immunisant avec de l’α-synucléine recombinante humaine des souris n’exprimant pas de façon endogène cet immunogène, nous avons caractérisé les altérations moléculaires de l’α-synucléine apparaissant conjointement à une symptomatologie motrice sévère lors du vieillissement de souris transgéniques (TgM83) surexprimant l’α-synucléine humaine mutée en A53T. Les essais d’inoculation intracérébrale de souris TgM83 par différentes souches de prion ont mis en évidence que la transmission de l’encéphalopathie spongiforme bovine de type H permet de déclencher chez ces animaux une maladie à prion de façon concomitante au développement d’altérations moléculaires de l’α-synucléine. Enfin, l’importante accélération de la pathologie liée a l’α-synucléine observée chez des souris TgM83 ayant été inoculées par des tissus contenant des formes altérées de l’α-synucléine, constitue un résultat soutenant le fait que la pathologie liée a l’α-synucléine serait capable de se propager expérimentalement de proche en proche, comme la protéine prion pathologique au cours des EST / The overlap of neurotoxic mecanisms involved in prion diseases and synucleinopathies, and the concomitant detection of pathological forms of prion and α-synuclein in a same neurodegenerative disease, raise questions about the existence of potential relationship between α‐synuclein molecular alteration and prion diseases. First, we developed monoclonal antibodies by immunizing mice presenting a spontaneous deletion of the α-synuclein gene with human recombinant α‐synuclein. Then, we characterized the molecular alterations appearing jointly to clinical signs during the aging of a transgenic mouse model of synucleinopathies (TgM83), overexpressing human A53T α‐synuclein. Then, an approach routinely done in the field of prion was used to trigger a synucleinopathy alongside a prion disease. For this purpose, TgM83 mice were inoculated intracerebrally by three different prion strains : transmission of H-type bovine spongiform encephalopathy allows the onset of a prion disease concomitantly to the α‐synuclein pathology developed by the TgM83 mouse model. Finally, intracerebral inoculation of TgM83 mice with brain homogenates from symptomatic mice affected by a synucleinopathy triggers an important acceleration of the α‐synuclein pathology, resulting in the early onset of motor clinical signs associated with molecular alterations of α-synuclein. These data suggest that α-synuclein alterations can be experimentally transmitted from one mouse to another, supporting the idea that, far from being confined to the transmissible spongiform encephalopathies, the « prion-like » propagation of misfolded neuronal proteins might occur in synucleinopathies