• Refine Query
  • Source
  • Publication year
  • to
  • Language
  • 215
  • 103
  • 73
  • 1
  • Tagged with
  • 390
  • 390
  • 390
  • 390
  • 390
  • 319
  • 295
  • 24
  • 23
  • 14
  • 10
  • 9
  • 7
  • 7
  • 7
  • About
  • The Global ETD Search service is a free service for researchers to find electronic theses and dissertations. This service is provided by the Networked Digital Library of Theses and Dissertations.
    Our metadata is collected from universities around the world. If you manage a university/consortium/country archive and want to be added, details can be found on the NDLTD website.
1

Study of the intracellular mechanism implicated in the resistance to apoptotic cell death in glioblastoma multiforme

Sánchez Osuna, María, 1987- 19 December 2014 (has links)
Glioblastoma multiforme, one of the most aggressive and lethal tumors, is characterized by a high apoptosis resistance. This doctoral thesis addresses the biochemical behavior of diverse glioblastoma cells, including primary cultures, after cytotoxic insult. Despite the tumoral heterogeneity a limited activation of the caspase-activated DNase (CAD) is a common trait among glioblastoma cells. The results obtained demonstrate that glioblastoma cells cannot correctly degrade DNA during cell death. This should be taken into consideration in order to design more efficient therapies because glioblastoma cells can release their genomic content during cell death / El glioblastoma multiforme, un dels tumors més agressius i letals que es coneixen, es caracteritza per una elevada resistència a l'apoptosi. En aquest treball s'ha caracteritzat el comportament de diferents línies cel•lulars i cultius primaris derivats de glioblastoma enfront d'una gran varietat d'estímuls citotòxics. Tot i la variabilitat tumoral, la limitada activació de la endonucleasa apoptòtica DFF40/CAD és un tret comú a totes les cèl•lules de glioblastoma. Els resultats obtinguts demostren que les cèl•lules d'aquest tumor no són capaces de produir una correcta degradació de l'ADN durant el procés de mort cel•lular. Això s‟ha de tenir en present a l‟hora de dissenyar teràpies més efectives ja que les cèl•lules de glioblastoma poden alliberar el seu material genètic a l'exterior durant el procés de mort cel•lular. / El glioblastoma multiforme, uno de los tumores más agresivos y letales que se conocen, se caracteriza por una elevada resistencia a la apoptosis. En este trabajo, se ha caracterizado el comportamiento de diferentes líneas celulares derivadas de glioblastoma y cultivos primarios, frente a una gran variedad de estímulos citotóxicos. A pesar de la variabilidad tumoral, la limitada disponibilidad de la endonucleasa apoptótica DFF40/CAD parece ser un rasgo común a todas las células de glioblastoma. Los resultados obtenidos demuestran que las células de este tumor no son capaces de producir una correcta degradación del ADN durante el proceso de muerte celular. El tener presente este resultado podría ayudar a diseñar terapias más eficaces ya que las células de glioblastoma son capaces de liberar su material genético al exterior durante el proceso de muerte.
2

Identification of genetic determinants of breast cancer metastasis to the bone

Pavlovic, Milica, 1985- 11 March 2014 (has links)
El objetivo de esta tesis era identificar determinantes genéticos de cáncer de mama con metástasis óseas. Para ello se utilizó un enfoque integral que se sustenta en células humanas de cáncer de mama, modelos experimentales de ratón y datos clínicos. En primer lugar, nos centramos en los genes específicamente adquiridos para la metástasis ósea, altamente expresados en las lesiones de metástasis óseas, pero no enriquecidos en los tumores primarios de mama que recaen en el hueso. Entre estos genes, el factor secretado NOG destaca como altamente expresado en células de cáncer de mama, principalmente ER-negativas, con alta capacidad de desarrollar metástasis ósea en modelos de ratón. La expresión de NOG aumenta la diferenciación de los osteoclastos y la capacidad de auto-renovación de las células tumorales de mama, estimulando el crecimiento de metástasis óseas. Por otra parte, también nos centramos en las alteraciones genómicas que se asocian significativamente con la recurrencia ósea en tumores primarios de mama. Hemos podido identificar que determinadas alteraciones genéticas fueron adquiridas en derivados altamente metastáticos a hueso comparado con las células parentales. Curiosamente, se seleccionó una ganancia del número de copias en muestras de tumor primario de cáncer de mama con elevado riesgo de recahída en el hueso. En consecuencia, la expresión del gen metastático, que se encuentra dentro de la región genómica, se incrementó en tumores primarios y se asoció con la recurencia al hueso. Dicho gen se perfila como posible mediador de la metástasis ósea del cáncer de mama. / The aim of this thesis was to identify genetic determinants of breast cancer (BC) metastasis to the bone. For that purpose we used a comprehensive approach that relies on human breast cancer cells, experimental mouse models and clinical data. First, we focused on genes specifically acquired for bone metastasis, highly expressed in bone metastatic lesions, but not enriched in the primary breast tumors that relapse to bone. Among these genes, the secreted factor NOG stand out as highly expressed in breast cancer cells, mainly ER-negative, with high capacity to develop bone metastasis in mouse models. NOG expression increases osteoclast differentiation and self-renewal capacity of breast tumors cells, thus fostering bone metastatic growth. Besides, we also centered on genomic alterations that were significantly associate with bone recurrence in primary breast tumors. We could identify that particular genomic alternations were acquired in highly bone metastatic derivatives compared to parental cells. Interestingly, a depicted copy number gain was selected in primary breast cancer samples at high risk of bone relapse. Consequently, the expression of a metastatic gene, located within this genomic region, was increased in primary tumors and associated with bone recurrence. Such gene emerges as potential mediators of breast cancer bone metastasis.
3

Cancer risk and hormonal changes in night shift workers

Papantoniou, Kyriaki, 1983- 01 December 2014 (has links)
Recent human and animal data indicate that night shift work might increase the risk for cancer. Epidemiologic evidence is limited and has mostly focused on breast cancer while underlying mechanisms are still poorly understood. The main aim of this thesis was to evaluate the association between night shift work and breast and prostate cancer risk in a population based multi-case-control study in Spain and study possible underlying mechanisms including the disruption of the daily production of melatonin and sex hormones. Having ever worked permanent or rotating night shift were associated with an increased but not statistically significant risk for breast cancer compared to day workers; Risk increased with duration of exposure and was higher among evening chronotypes. Risk was higher for tumors with worse prognosis. Night shift workers had significantly lower 6-sulfatoxymelatonin levels and higher androgens and progestagens, while smaller differences were found for estrogens. Lower melatonin and higher sex hormone levels among night shift workers are two possible mechanisms that might explain the increased risk of hormone-related tumors. / Evidencia reciente en humanos y animales indica que el trabajo nocturno puede aumentar el riesgo de cáncer. La evidencia epidemiológica está limitada y sobre todo se ha enfocado en el cáncer de mama, mientras los mecanismos que se involucran no se han estudiado lo suficiente. El objetivo principal de esta tesis era de evaluar la asociación entre el trabajo nocturno y el cáncer de mama y próstata en un estudio poblacional de casos y controles en España y estudiar posibles mecanismos como la disrupción de la producción de la melatonina y las hormonas sexuales. Haber trabajado de noche de modo permanente o rotativo estaba asociado con un mayor riesgo de padecer cáncer de mama y próstata, sin embargo las diferencias no eran estadísticamente significativas. El riesgo era mayor para trabajadores de noche con exposiciones más largas y para los que tenían un cronotipo vespertino. Se observo un mayor incremento de riesgo de cáncer para los tumores con peor pronóstico. Los trabajadores de noche tenían los niveles de melatonina más bajos y los andrógenos y progestágenos más altos que los trabajadores de día. La supresión de la melatonina y el incremento de las hormonas sexuales son dos mecanismos que pueden explicar en parte el incremento del riesgo de tumores hormono-dependientes
4

Analysis and visualization of multidimensional cancer genomics data

Schroeder, Michael Philipp, 1986- 21 November 2014 (has links)
Cancer is a complex disease caused by somatic alterations of the genome and epigenome in tumor cells. Increased investments and cheaper access to various technologies have built momentum for the generation of cancer genomics data. The availability of such large datasets offers many new possibilities to gain insight into cancer molecular properties. Within this scope I present two methods that exploit the broad availability of cancer genomic data: OncodriveROLE, an approach to classify mutational cancer driver genes into activating and loss of function mode of actions and MutEx, a statistical measure to assess the trend of the somatic alterations in a set of genes to be mutually exclusive across tumor samples. Nevertheless, the unprecedented dimension of the available data raises new complications for its accessibility and exploration which we try to solve with new visualization solutions: i) Gitools interactive heatmaps with prepared large scale cancer genomics datasets ready to be explored, ii) jHeatmap, an interactive heatmap browser for the web capable of displaying multidimensional cancer genomics data and designed for its inclusion into web portals, and iii) SVGMap, a web server to project data onto customized SVG figures useful for mapping experimental measurements onto the model. / El cancer és una malaltia complexa causada per alteracions somàtiques del genoma i epigenoma de les cèl•lules tumorals. Un augment d’inversions i l'accés a tecnologies de baix cost ha provocat un increment important en la generació de dades genòmiques de càncer. La disponibilitat d’aquestes dades ofereix noves possibilitats per entendre millor les propietats moleculars del càncer. En aquest àmbit, presento dos mètodes que aprofiten aquesta gran disponibilitat de dades genòmiques de càncer: OncodriveROLE, un procediment per a classificar gens “drivers” del càncer segons si el seu mode d’acció ésl'activació o la pèrdua de funció del producte gènic; i MutEx, un estadístic per a mesurar la tendència de les mutacions somàtiques a l’exclusió mútua. Tanmateix, la manca de precedents d’aquesta gran dimensió de dades fa sorgir nous problemes en quant a la seva accessibilitat i exploració, els quals intentem solventar amb noves eines de visualització: i) Heatmaps interactius de Gitools amb dades genòmiques de càncer a gran escala, a punt per ser explorades, ii) jHeatmap, un heatmap interactiu per la web capaç de mostrar dades genòmiques de cancer multidimensionals i dissenyat per la seva inclusió a portals web; i iii) SVGMap, un servidor web per traslladar dades en figures SVG customitzades, útil per a la transl•lació de mesures experimentals en un model visual.
5

Breast cancer epidemiology: mammographic screening and molecular subtypes

Puig Vives, Montserrat 24 February 2015 (has links)
The aim of this thesis is to carry out an in-depth study of various aspects of breast cancer epidemiology. Firstly, we have confirmed that DCIS incidence in Girona has increased over recent decades. Proportions of screen-detected cancers, interval cancers and non-screen-detected cancers during the start-up phase of the mammographic screening programme were found to be 42.2%, 5.8% and 52.2%, respectively. Secondly, we have found that luminal A-like was the most frequent subtype associated with the best survival rate, while triple-negative breast cancer was related to the lowest survival rate. Importantly, we have concluded that breast cancer molecular subtype defined by IHC biomarkers provides prognostic value, regardless of age, tumour size, histological grade, lymph node involvement and method of detection. Finally, we have demonstrated that method of detection also provides prognostic value regardless of age, tumour size, histological grade, lymph node involvement and breast cancer molecular subtype defined by IHC biomarkers. / L’objectiu d’aquesta tesi és realitzar aprofundir en diversos aspectes de l'epidemiologia del càncer de mama. Hem confirmat que la incidència del DCIS a Girona ha augmentat en les últimes dècades. Les proporcions dels càncers detectats mitjançant el programa de cribratge, fora d’aquest i els càncers d'interval van ser del 42,2%, 52,2% i 5,8%, respectivament. Per altra banda, el subtipus amb la supervivència més elevada i més baixa van ser el luminal A-like i el triple negatiu, respectivament. És important destacar que el subtipus molecular de càncer de mama definit per biomarcadors determinats amb tècniques d’IHC proporciona valor pronòstic, independentment de l'edat, la mida, el grau histològic, l’afectació dels ganglis i el mètode de detecció. Finalment, hem demostrat que el mètode de detecció del càncer també proporciona valor pronòstic independentment de l'edat, la mida, el grau histològic, l'afectació dels ganglis i el subtipus molecular.
6

Snail1 - the architect behind the matrix . Novel roles in desmoplastic microenvironments

Stanisavljević, Jelena, 1981- 17 July 2014 (has links)
Carcinomas initiate their invasion hijacking the innate plasticity of both epithelial cells and mesenchymal stromal cells in a reciprocal way. Chemical and mechanical dialogue between stromal fibroblasts and carcinoma cells causes on one hand fibroblast-to-myofibroblast transdifferentiation, and on the other, epithelial-mesenchymal transition (EMT) as a response to myofibroblast-generated desmoplasia. First part of this thesis addresses the description of a protein complex including Snail1, p65 subunit of NF-κB, and PARP1 involved in poorly understood issue of mesenchymal gene activation (especially extracellular matrix, ECM, coding genes) in epithelial cells undergoing EMT and in fibroblasts. In the second part of this work, we describe Snail1 transcription factor to be the molecular power-source of the stroma-remodeling myofibroblasts. We demonstrate that even few Snail-expressing fibroblasts among the majority of non-expressing ones define through a RhoA/αSMA pathway the mechanical properties of the stroma needed for proper wound healing and tumor invasion. Our work shows that the presence of Snail1-positive fibroblasts and oriented ECM fiber organization in the stroma of breast infiltrating carcinomas are robust prognostic factors for malignant breast cancers with lymph node involvement. / Els carcinomes inicien la seva invasió segrestant la plasticitat innata de les cèl·lules afectades, tant les epitelials del tumor com les mesenquimals de l'estroma tumoral. El diàleg químic i mecànic recíproc entre els fibroblasts de l'estroma i les cèl·lules de carcinoma promou d'una banda la transdiferenciació de fibroblasts a miofibroblasts, i de l'altra, la transició epiteli-mesenquima (EMT). La primera part d'aquesta tesi aborda la descripció d’un complex de proteïnes, que inclou Snail1, la subunitat p65 de NF-κB i PARP1, que regula la transcripció de gens mesenquimals (especialment els gens que codifiquen els proteïnes de matriu extracel•lular, ECM) en fibroblasts i en cèl•lules epitelials durant l’EMT. En la segona part d'aquest treball, descrivim que el factor de transcripció Snail1 actua com a font d'alimentació molecular dels miofibroblasts que remodelen l'estroma. Demostrem que uns quants fibroblasts expressant Snail1 entre una majoria que no n’expressen defineixen, a través de l’activació de RhoA/αSMA, les propietats mecàniques de l’estroma necessaries pel tancament de ferides i la promoció de la invasió tumoral. El nostre treball revela que la presència de fibroblasts positius per Snail1 i d’una organització orientada de les fibres de l’ECM en l'estroma de carcinomes infiltrants de mama són factors pronòstics robustos per als càncers malignes de mama amb afectació ganglionar.
7

Valoración de un método de clasificación y estadiaje de la segunda neoplasia de cabeza y cuello

García Lorenzo, Jacinto 13 July 2012 (has links)
Introducción. La aparición de segundos tumores metacrónicos tras el diagnóstico de un carcinoma escamoso de cabeza y cuello es uno de los principales obstáculos para la supervivencia a largo plazo de estos pacientes. El pronóstico de los segundos tumores es significativamente peor que el de los tumores índice de la misma localización. No existe unanimidad en la literatura sobre las causas de este fenómeno, aunque algunos autores lo relacionan a los tratamientos aplicados al tumor índice. Objetivos. Se pretende comprobar la influencia pronóstica de la aparición de una neoplasia metacrónica en la supervivencia final de una cohorte de pacientes diagnosticados y tratados de un carcinoma escamoso de cavidad oral, faringe o laringe. Asimismo se plantea la evaluación de diferentes factores relacionados con el tumor índice en el pronóstico del paciente tras su segundo tumor de cabeza y cuello. Pacientes y Métodos. Se realizó una revisión retrospectiva de la información contenida en la base de datos de tumores del servicio de ORL del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona en el periodo 1985-2006. Esta base de datos constituye un registro prospectivo de todos los casos de tumores malignos diagnosticados y tratados en el propio centro, y recoge información referente a la localización, extensión y tratamiento de los tumores, así como de su evolución. La muestra de estudio se compone de 3676 pacientes diagnosticados de carcinomas escamosos de cavidad oral, oro e hipofaringe y laringe, con un mínimo de 12 meses de seguimiento. En 301 casos se diagnosticaron segundos tumores de las mismas localizaciones (8% del total) Se emplearon técnicas de regresión de Cox multivariante para el estudio de los factores pronósticos, así como técnicas de generación de árboles de decisión (C5.0, C&RT, QUEST y CHAID). Resultados. Se observó una disminución de la supervivencia de los pacientes desde el diagnóstico del segundo tumor de vías aerodigestivas superiores (cavidad oral, orofaringe, hipofaringe o laringe) de un 10% respecto a la de los pacientes con un único tumor de dichas localizaciones. El análisis uni y multivariante convencional no consiguió detectar factores pronósticos relevantes relacionados con el tumor índice. Por el contrario, las técnicas de generación de árboles permitieron destacar la relevancia de la extensión del tumor índice y el uso de radioterapia en su tratamiento como factores pronósticos de supervivencia tras el diagnóstico de una segunda neoplasia. Esta información ha servido de base para la propuesta de un sistema de clasificación pronóstica de las segundas neoplasias. Conclusiones. La aparición de segundas neoplasias reduce la supervivencia de los pacientes afectos de carcinomas de cabeza y cuello. La extensión del tumor índice y el empleo de radioterapia en el tratamiento del mismo condicionan la supervivencia de los pacientes que presentan una segunda neoplasia. La naturaleza de estas relaciones es compleja y escapa a los métodos estadísticos tradicionales. / Introduction Metacrhonous second primary tumors are amongst the main obstacles that hamper long term survival after a head and neck squamous cell carcinoma. When compared with index tumors of the same stage and location, prognosis of second tumors is significantly worse. Medical literature remains controversial regarding the causes of this phenomenon, while some authors point to the use of certain treatment options for the index tumor as a plausible cause. Objectives We studied the prognostic influence of a metachronous tumor in the survival of a cohort of patients diagnosed of a squamous cell carcinomoa of the oral cavity, pharynx or larynx. Secondly, we evaluated the contribution of diverse variables related to the index tumor in the prognosis of the patient after diagnosis of the second neoplasm. Patients and Methods A retrospective review was carried out using the tumor database of the Otolaryngology Department of the Hospital de la Santa Creu i Sant Pau between 1985 and 2006. This database prospectively collects information regarding the localization, extension and treatment of all tumors diagnosed and treated in the department. The study sample was composed of 3676 patients diagnosed of a squamous cell carcinoma of the oral cavity, oro- or hypopharynx or larynx with a minimal follow-up of 12 months. In 301 cases a second primary tumor of the mentioned locations was found (8% of the total number of cases). Multivariate Cox analysis and classification tree algorithms (C5.0, C&RT, QUEST y CHAID) were used to assess prognostic factors. Results. Second primary tumors of the oral cavity, oropharynx, larynx or hypopharynx showed a 10% decrease in survival with respect to patients with a single tumor of such locations. Conventional uni and multivariate analysis failed to detect relevant prognostic index tumor-related factors. On the other hand, classification tree algorithms highlighted the relevance of index tumor extension and radiotherapy use as relevant predictors of survival after diagnosis of a second malignancy. This information has served as basis for the proposal of a second neoplasms prognostic classification system. Conclusions. Metachronous second neoplasms reduce the survival of patients suffering from head and neck carcinomas. Index tumor extension and the use of radiotherapy in the treatment of the index significantly affect survival of patients with a second malignancy. The nature of these relationships is complex and escapes traditional statistical methods.
8

Oncogenes y genes supresores de tumores en carcinoma de endometrio

Velasco Sánchez, Ana 28 September 2012 (has links)
El objetivo principal de este trabajo ha sido la identificación de alteraciones moleculares que participen de manera significativa en el desarrollo y la progresión del cáncer de endometrio, con el propósito de añadir mas claves para el descubrimiento de nuevas dianas de diagnosis y terapias individuales contra esta patología. El trabajo ha sido centrado en el estudio de modificaciones en el ADN de las células que forman el tejido tumoral en una serie de pacientes con carcinoma endometrial, en concreto, en el análisis mutacional de los genes PIK3CA y FGFR2 y el análisis de hipermetilación del promotor de los genes RASSF2A y SPRY2, elementos que forman parte de importantes vías de transducción de señales implicadas principalmente en procesos de crecimiento y diferenciación celular. Por un lado, hemos advertido cierto grado de variabilidad en el patrón de expresión de los genes estudiados en los tejidos tumoral y no tumoral y esas diferencias de expresión son, en parte, debidas a la existencia de hipermetilación en las regiones promotoras de los genes implicados. Así mismo, la presencia de mutaciones en regiones génicas que codifican partes de la proteína claves para su función en la célula es también un factor que modifica el patrón de expresión entre tejidos. En concreto, tras el análisis de la expresión inmunohistoquímica de RASSF1A y la presencia o ausencia de metilación en la zona promotora del gen RASSF1A se detectaron tumores con niveles de expresión reducidos y presencia de hipermetilación en el promotor, ambos fenómenos asociados de manera estadísticamente significativa. Lo mismo ocurre, aunque en un grado distinto, con la expresión de SPRY2 en algunos tumores en asociación con la presencia de hipermetilación en el promotor del gen. A través de este análisis hemos descubierto que la expresión de SPRY2 presenta variabilidad en las glándulas endometriales de los tejidos no tumorales a lo largo del ciclo menstrual. Por otro lado hemos visto como el gen PIK3CA se encuentra frecuentemente mutado en las células que forman los tumores de carcinoma de endometrio y que, además, es un suceso que coincide con la presencia de mutaciones en el gen PTEN. Sin embargo, la frecuencia de mutaciones en el gen FGFR2 se ha mostrado baja aunque su expresión a nivel inmunohistoquímico refleja diferencias entre carcinoma de tipo endometrioide y no endometrioide. Por ultimo, añadir una revisión de uno de los fenómenos que ocurren de manera mas frecuente durante la formación y el progreso de los tumores en carcinoma de endometrio: el concepto de “pérdida de heterocigosidad”. En este trabajo hemos considerado primordial incluir un obra en la que se realiza una incursión a los mecanismos moleculares a través de los cuales se produce la pérdida de heterocigosidad, asi como los métodos que se utilizan para su detección y el significado de algunos patrones de pérdida de heterocigosidad en determinadas regiones cromosómicas en carcinoma de endometrio. / L'objectiu principal d'aquest treball ha estat la identificació d'alteracions moleculars que participin de manera significativa al desenvolupament i la progressió del càncer d'endometri, amb el propòsit d'afegir més claus pel descobriment de noves dianes de diagnosi i teràpies individuals contra aquesta patologia. El treball ha estat centrat en l’estudi de modificacions en l’ADN de les cèl-lules que formen el teixit tumoral en una sèrie de pacients amb carcinoma endometrial, en concret, en l’anàlisi mutacional del gens PIK3CA i FGFR2 i l’anàlisi de hipermetilació del promotor dels gens RASSF1A i SPRY2, elements que formen part d’importants vies de transducció de senyals implicades principalment en processos de creixement i diferenciació cel-lular. En primer lloc hem advertit cert grau de variabilitat en el patró d'expressió dels gens estudiats entre els teixits tumoral i no tumoral i aquestes diferències d'expressió són, en part, degudes a l'existència de hipermetilació en les regions promotores dels gens implicats. Així mateix, la presencia de mutacions en regions gèniques que codifiquen parts de la proteïna claus per la seva funció a la cèl-lula, és també un factor que modifica el patró d'expressió entre entre els teixits tumoral i no tumoral. En concret, després de l’anàlisi immunohistoquímic de l’expressió de RASSF1A i la presència o absència de metilació a la zona promotora del gen RASSF1A, es van detectar tumors amb nivells d’expressió reduïts i presència de hipermetilació en el promotor, ambdós fenòmens associats de manera estadísticament significativa. El mateix passa, encara que amb diferent grau, amb l’expressió de SPRY2 en alguns tumors en associació amb la presència de ipermetilació en el promotor del gen. A través d’aquest anàlisi hem descobert que l’expressió de SPRY2 presenta variabilitat en les glàndules endometrials dels teixits no tumorals al llarg del cicle menstrual. D'altra banda hem vist com el gen PIK3CA es troba freqüentment mutat en les cèl-lules que formen els tumors de carcinoma d'endometri i coincideix amb la presència de mutacions en el gen PTEN. No obstant això, la freqüència de mutacions en el gen FGFR2 s'ha mostrat baixa encara que la seva expressió a nivell inmunohistoquímic reflecteix diferencies entre carcinoma de tipus endometrioide y no endometrioide. Finalment, afegir una revisió d'un dels fenòmens més freqüent en la formació i el progrés dels tumors en carcinoma d'endometri: el concepte de "pèrdua de heterozigositat". En aquest treball hem considerat primordial incloure una obra en que es realitza una incursió als mecanismes moleculars a través dels quals es produeix la pèrdua de heterozigositat, aixi com els mètodes que s'utilitzen en la seva detecció i el significant d'alguns patrons de pèrdua de heterozigositat en determinades regions cromosòmiques en carcinoma d'endometri. / The main point of this study was the identification of molecular alterations that participate in the development and progression of endometrial cancer, in order to add more keys to the discovery of new targets for diagnosis and therapies against this disease. The work has been focused on the study of molecular alterations of DNA from tumour tissues in a series of endometrial carcinoma patients, above all, mutational analysis of PIK3CA and FGFR2 genes and analysis of promoter hyper methylation of SPRY2 and RASSF2A genes, together forming part of signal transduction pathways that are involved in processes of growth and cell differentiation. To begin with, we noticed some variability in the gene expression pattern examined between tumour and normal tissue, and these differences are partly due to hyper methylation in promoter regions at the involved genes. Likewise, mutations in gene regions encoding key protein domains in the cell are also a factor that modifies the gene expression pattern between tumour and normal tissue. In particular, after analysing the immunohistochemical expression of RASSF1A and the presence or absence of methylation in the RASSF1A gene promoter we detected tumours with low expression levels and promoter hyper methylation. The same applies, albeit in a different degree, with SPRY2 expression in some tumours in association with the presence of gene promoter hyper methylation. Through this analysis we found some SPRY2 expression variability in endometrial glands from non-tumour tissues throughout the menstrual cycle. On the other hand we have seen that the PIK3CA gene is frequently mutated in tumour cells from endometrial carcinoma, and this is also a PTEN gene mutation coincident event. However, FGFR2 gene mutation ratio has shown to be low although immunohistochemical expression reflects differences between endometrioid endometrial carcinoma and no-endometrioid type. Finally, we wanted to add a review of one of the phenomena, which occurs more frequently during the formation and progress of tumours in endometrial carcinoma: LOH "loss of heterozygosity". We have considered essential include a review work about the molecular mechanisms through which loss of heterozygosity is produced, the methods used in their detection and significance of some patterns of loss of heterozygosity in specific chromosomal regions in endometrial carcinoma.
9

Integrative study of the regulatory and epigenomic programs involved in cancer development

Jené i Sanz, Alba, 1984- 29 April 2013 (has links)
El càncer ha estat tradicionalment considerat una malaltia fonamentalment genètica, però recentment s'està fent palès que la desregulació de mecanismes epigenètics contribueix en gran manera al desenvolupament tumoral. Al bell mig de la intersecció entre la genètica i l'epigenètica s'hi troben els factors reguladors de la cromatina (CRFs, en anglès), que són un focus important de recerca a causa de la seva potencial utilitat en teràpies contra el càncer. En aquesta tesi, determino l'estat transcriptòmic de cèl·lules normals i tumorals basant-me en informació epigenètica i regulatòria, i descric l'existència d'una sincronització global de l'expresió gènica en què la regulació controlada per Polycomb es manifesta com a un dels dos components principals. Presento una anàlisi sobre com la baixa expressió dels gens regulats per Polycomb contribueix a l'avenç del càncer de mama i a la transició entre epitel·li i mesènquima. A més, identifico aquesta baixa expressió com a factor valuós de pronòstic independent. Aprofitant les dades genòmiques de càncer que han estat posades a la disposició del públic recentment, també avaluo l'estat mutacional dels CRFs en molts tumors humans provinents de diferents teixits i línies cel·lulars de càncer. Els resultats indiquen que 39 CRFs són potencialment conductors del procès cancerígen en almenys un teixit, malgrat que molts d'ells es torben mutats en freqüències relativament baixes. Finalment, presento un recurs per a visualitzar i analitzar alteracions genòmiques entre línies cel·lulars de càncer en el context de la resistència a fàrmacs i de la informació sobre alteracions de / Cancer has traditionally been regarded as a genetic disease, but recently it is becoming apparent that the deregulation of epigenetic mechanisms greatly contributes to tumour development. At the crossing of genetics and epigenetics lie chromatin regulatory factors (CRFs), which are the focus of intense research due to their potential usefulness in anticancer therapy. In this thesis, I determine the transcriptomic state of normal and tumour cells based on epigenetic and regulatory information, and describe the existence of a global synchronisation of gene expression in which Polycomb regulation arises as one of the two main components. I present an analysis on how the under-expression of Polycomb regulated genes contributes to breast cancer progression and epithelial to mesenchymal transition. Furthermore, I identify this under-expression as a valuable independent prognostic factor. Taking advantage on the wealth of cancer genomics data made available recently, I also evaluate the mutational status of CRFs across many human tumours from different tissues and cancer cell lines, and find that 39 CRFs are potential cancer drivers in at least one tissue, even though most of them are mutated at relatively low frequencies. Finally, I present a resource to visualise and analyse genomic alterations across cancer cell lines in the context of drug sensitivity/resistance and the information on somatic tumour alterations.
10

Glycan alterations of serum proteins as tumour markers. Prostate-specific antigen in prostate cancer and acute-phase proteins in pancreatic cancer

Sarrats Carbó, Ariadna 10 February 2011 (has links)
Els pacients amb càncer presenten una taxa de supervivència superior si es diagnostiquen a estadis inicials, per la qual cosa és indispensable disposar de marcadors tumorals adequats. Glicoformes de proteïnes específiques es podrian utilizar com marcadors tumorals. S’han investigat les subformes i glicosilació de l’Antígen Prostàtic Específic (PSA) per millorar la seva capacitat de diagnosis de pacients amb càncer de pròstata vs aquells amb hiperplàsia benigna prostàtica. També s’han avaluat glicoproteïnes sèriques amb alteracions glucídiques en pacients de càncer de pàncrees, comparat amb pacients amb pancreatitis crònica i controls. S’ha observat una disminució de la fucosilació core i sialilació del PSA en càncer de pròstata i un augment de la fucosilació core i Sialyl-Lewis X en algunes Proteïnes de fase Aguda en càncer de pàncrees. Aquest canvis s’haurien d’avaluar en un cohort de pacients més gran per determinar el seu paper en el cribratge, diagnòstic o monitorització dels cancers estudiats. / The survival rate of cancer patients is increased when they are diagnosed at localized stage, for which the availability of adequate tumour markers is crucial. The determination of specific tumour‐associated glycoforms may either improve the specificity of known cancer biomarkers such Prostate-Specific Antigen (PSA) or allow the discovery of new tumour markers. This work has investigated PSA subforms and their glycosylation with the aim to improve the differentiation between prostate cancer and benign prostatic hyperplasia. In addition, serum glycoproteins with altered glycosylation have been evaluated in pancreatic cancer patients, compared to chronic pancreatitis patients and healthy controls. A decrease of PSA core fucosylation and sialylation in Prostate cancer and an increase in some Acute-Phase Proteins core fucosylation and Sialyl-Lewis X in pancreatic cancer were observed. These changes should be evaluated in a larger cohort of patients to determine their role as prostate and pancreatic cancer biomarkers, respectively.

Page generated in 0.0816 seconds