La fièvre aphteuse (FMD pour Foot-and-mouth disease en anglais) est une maladie très contagieuse touchant les animaux biongulés. Elle provoque des dégâts économiques considérables sur toute la surface du globe. La fièvre aphteuse est provoquée par un virus, le FMDV. Il s'agit d'un virus à ARN simple brin, de polarité positive appartenant au genre Aphtovirus dans la famille Picornaviridae. Ce virus se réplique et se propage dans l'hôte très rapidement. Dans les zones infectées, les deux principales stratégies de contrôle utilisées sont l'abattage systématique des animaux infectés et la vaccination. A l'inverse, les vaccins ne sont pas utilisés dans les zones sans FMDV, mais l'apparition d'une épidémie nécessite des stratégies pour arrêter ou au moins limiter la diffusion du virus. Actuellement, les vaccins inactivés sont les vaccins les plus utilisés pour prévenir la maladie. Cependant, ils requièrent une production à grande échelle du virus, et malgré les mesures mises en place (laboratoire sécurisé, etc), des épidémies ont été provoquées par le passé du fait de la fuite de virus FMDV. De plus, il est difficile de distinguer les animaux infectés des vaccinés (DIVA). Il est donc nécessaire de développer de nouveaux vaccins. Au cours de l'infection, la polyprotéine du virus est clivée par des protéases virales en précurseurs structural (P1) et non structuraux (P2 et P3). La protéase 3C est responsable de la majorité des clivages ; ainsi, le précurseur P1 est clivé par la 3C en trois protéines structurales, VP1, VP3 et VP0, formant le protomère de FMDV, l'unité de base de la capside virale. La protéine VP1 joue des rôles importants dans l'attachement, la protection et le sérotypage. Du fait de la présence d'un site antigénique linéaire suffisant à la protection par production d'anticorps neutralisants, VP1 est considérée comme la protéine la plus immunogénique du virus. Dans cette étude, nous avons développé un nouveau vaccin contre la FMD, basé sur l'adénovirus canin de type 2 (Cav2). L'évaluation du transfert de gène médié par Cav2 chez le porc et le bétail in vitro montre des résultats prometteurs pour le développement de vaccins pour ces espèces, notamment l'expression des antigènes de FMDV par les candidats vaccins Cav2-FMDV. L'immunogénicité de ces candidats vaccins a été montrée chez les modèles murins et cobayes. De plus, des résultats encourageants ont été observés chez le cobaye, suggérant que la réponse immunitaire élicitée par les vecteurs recombinants pouvait conduire à une protection partielle des animaux après épreuve. Cependant, une optimisation de l'immunisation doit être faite dans le but de confirmer ces résultats. Ce type de vaccin peut de plus être utilisé comme vaccin marqueur, car il ne contient aucune protéine non structurale. / Foot-and-mouth disease (FMD) is a highly contagious and economically devastating disease affecting cloven-hoofed livestock worldwide. Foot-and-mouth disease virus (FMDV) is the causative agent of FMD and one of the most infectious known animal viruses. FMDV is a positive-sense, single-stranded RNA virus belonging to the Aphthovirus genus in the Picornaviridae family. FMDV replicates and spreads in the host extremely rapidly. Slaughter and vaccination are the two major strategies used to control FMD in infected countries. In FMDV-free countries, vaccines are not used, and once the disease breaks out in these areas, strategies are required to stop or at least slow the spread of the virus. Currently, inactivated vaccines are by far the most commonly used vaccines to prevent FMD. Such vaccines, however, require large-scale production of virus, and despite the use of bio-safety facilities, vaccine production has led to inadvertent virus release and FMDV outbreak. Another limitation of inactivated vaccines is the difficulty in distinguishing between infected and vaccinated animals (DIVA). Therefore, improved vaccines need to be developed.During infection, the FMDV polyprotein is cleaved into structural (P1) and non-structural (P2 and P3) precursors by a viral protease. The non-structural 3C protein is the protease that is responsible for most of the maturation events. The P1 precursor is processed by 3C protease into three structural proteins, VP1, VP3 and VP0, forming the FMDV protomer. The VP1 protein plays important roles in attachment, protective immunity and serotype specificity. VP1 is considered to be the major immunogenic protein, as it contains a linear antigenic site that is able to induce neutralizing antibodies that suffice to protect animals against the disease.In this project, we developed a novel vaccine against FMD, based on canine adenovirus type 2 (Cav2). In vitro evaluation of Cav2 mediated gene transfer in pigs and cattle showed that the Cav2 vector holds promise for the development of vaccines for pigs and cattle. Study of these recombinant viruses indicated that Cav2-FMDV supported expression of FMDV capsid proteins in vitro. The immunogenicity of these recombinant viruses was evidenced in mouse and guinea pig models, and encouraging results in guinea pigs suggested that the immune response elicited against FMD by recombinant virus could afford partial protection against FMDV challenge. In the future, immunization with Cav2-derived vector should be optimized to confirm these preliminary results. This type of vaccine, when designed to express capsid but not non-structural proteins of FMDV, can serve as a marker vaccine against FMD.

L’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) reste un problème de santé publique avec plus de 880 000 décès chaque année dans le monde. Au stade chronique de l’infection virale B, des complications peuvent survenir comme la fibrose, la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. L'implication du VHB, de ses protéines ou de sa variabilité génétique dans la fibrose hépatique reste à élucider. Toutefois, des méta-analyses semblent montrer un lien statistiquement significatif entre la présence de la double mutation A1762T/G1764A dans le promoteur basal du core (PBC) du VHB et la fibrose sévère. C’est pourquoi nous avons orienté nos travaux de recherche selon deux axes : l’implication des mutations du PBC et de la région précore (PC) dans la sévérité des lésions hépatiques ainsi que le rôle des protéines HBc et HBe du VHB dans l’induction de la fibrogénèse. Dans un premier temps, deux études cliniques ont permis de confirmer l’association significative du double mutant PBC avec la fibrose sévère indépendamment du génotype viral. Nous avons également démontré un effet antagoniste de la mutation G1899A située dans la région PC vis-à-vis du double mutant PBC dans la sévérité de la fibrose. La deuxième partie de nos travaux a consisté à développer une technique innovante de production de protéines en utilisant la transduction de la lignée HepaRG par des vecteurs lentiviraux contenant la séquence de la protéine GFP (green fluorescent protein). En parallèle, nous avons synthétisé des particules lentivirales contenant les séquences sauvages et mutées du PBC et de la région PC, avec pour objectif de produire les protéines HBc et HBe dans les HepaRG. / The hepatitis B virus (HBV) infection remains a significant public health problem with more than 880 000 deaths every year worldwide. At the stage of chronic HBV infection, complications can occur such as fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma. The role of HBV, its protein and its genomic variability in fibrosis are still unclear. Meta-analysis seems to indicate a strong link between the double mutation A1762T/G1764A detection in the basal core promotor (BCP) of HBV and the development of fibrosis. In this context, our work aimed to explore: i. the implication of BCP or precore (PC) regions mutations on the severity of fibrosis, and ii. the role of HBc and HBe proteins in fibrosis induction. For the first approach, our studies confirmed the association between the presence of the BCP double mutation and severe fibrosis, independently of the viral genotype. We also showed that the G1899A mutation in the PC region presents an antagonist effect regarding the double BCP mutant for fibrosis severity. In the second part of our work, we developed an innovative technology to produce protein via the transduction of HepaRG cells using lentiviral technology with a plasmid vector containing GFP (greenfluorescent protein) sequence. We also obtained lentiviral particles containing the wild and mutated sequences for the BCP and PC regions, in order to produce HBc and HBeprotein in HepaRG cells and to explore of the pathogenic role of BCP and PC mutants.

Le virus de l’hépatite B (HBV) est l’agent étiologique de l’hépatite B. Ce virus est responsable d’hépatite chronique B, de cirrhose et de cancer du foie au niveau mondial. L’absence d’activation de la voie Interféron (IFN) suite à l’infection par HBV est encore mal comprise. Récemment, le senseur cellulaire cytosolic GMP-AMP synthase (cGAS) a été décrit comme un senseur efficace de DNA double brin possédant également une activité antivirale envers des virus à ADN et à ARN. Le but de mes travaux de thèse a été de contribuer à la compréhension des relations existants entre le HBV et cGAS, à des stades précoces et tardifs de l’infection HBV en utilisant des expériences de perte- et gain- de function ainsi que du profilage génomique des génes apparentés à cGAS dans un modéle cellulaire permissif au HBV. Mes travaux ont démontré (1) que cGAS exerce une forte activité antivirale envers le HBV incluant une réduction de la forme nucléaire du génome, le cccDNA; (2) alors que le rcDNA génomique nu est reconnu par la voie cGAS/STING et induit une réponse IFN efficace, la nucléocapside virale protège le DNA génomique viral et l’empêche d’être détecté par la réponse immunitaire innée; et (3) que l’infection par HBV diminue l’expression des acteurs de la voie cGAS-STING et des gènes impliqués dans la réponse immunitaire innée in vitro et in vivo. Ce dernier point met en lumière le rôle de cGAS dans un nouveau mécanisme d’échappement du HBV au système immunitaire inné dans les cellules hépatocytaires et dans ce mécanisme. / Chronic hepatitis B virus (HBV) infection is a major cause of liver disease and cancer worldwide. The mechanisms of viral genome sensing and the evasion of innate immune responses by HBV infection are still poorly understood. Recently, the cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) was identified as a DNA sensor. In this PhD work, we aimed to investigate the functional role of cGAS in sensing of HBV infection and elucidate the mechanisms of viral evasion. We performed functional studies including loss- and gain-of-function experiments combined with cGAS effector gene expression profiling in an HBV infection-susceptible cell culture model. Collectively, our data show that (1) the cGAS-STING pathway exhibits robust antiviral activity against HBV infection including reduction of viral cccDNA levels; (2) naked HBV genomic rcDNA is sensed in a cGAS-dependent manner whereas packaging of the viral genome during infection abolishes host cell recognition of viral nucleic acids; (3) HBV infection down-regulates the cGAS/STING pathway actors as well as innate immune effector gene expression in vitro and vivo. Overall, this work led to describing new aspects of the complex interaction between HBV and the DNA sensor cGAS in hepatocytes.

La néphropathie à BK virus (BKV) est l'une des complications les plus fréquentes de la transplantation rénale. La prise en charge consiste en la réduction préemptive de l'immunosuppression basée sur le suivi de la charge virale, mais cette stratégie n’est pas complètement efficace et augmente le risque de rejet. Dans un premier volet, nous avons évalué la mesure de la charge virale par PCR quantitative en temps réel, permettant de mettre en évidence des facteurs de variabilité comme le polymorphisme du BKV et de valider la technique utilisée pour le suivi de notre cohorte. L’intérêt des anticorps neutralisants (AcNs) anti-BKV en tant que marqueur prédictif de la réplication BKV a ensuite été évalué dans une cohorte de 168 transplantés rénaux. Nous avons montré i) que le virus responsable de l’infection provenait du donneur ; ii) que les AcNs jouent un rôle dans la prévention de la réactivation et le contrôle de la réplication virale et iii) qu’un seuil d’AcNs de 4 log10 permettait de stratifier le risque de réplication BKV. Ce travail ouvre la voie à un suivi personnalisé en fonction du risque de réplication BKV et à de nouvelles approches immunothérapeutiques. / BK virus (BKV)-associated nephropathy is one of the major causes of graft dysfunction and loss in kidney transplant recipients. Since no BKV-specific antiviral therapies are available, management relies on preemptive immunosuppression reduction based on viral load monitoring. However, this strategy does not fully eliminate the risk of nephropathy and can increase the risk of graft rejection. In this work, we evaluated viral load measurement by quantitative real-time PCR in an interlaboratory comparison. Variability factors such as BKV polymorphism or pre-PCR steps have been highlighted and the method used for monitoring our cohort has been validated. The role of anti-BKV neutralizing antibodies (NAbs) as a predictive marker of BKV replication has been investigated in a cohort of 168 kidney transplant recipients. We showed that i) viral infection is caused by the donor strain; ii) NAbs play an essential role in viral replication prevention and control and iii) a NAbs cutoff of 4 log10 allows to stratify BKV replication risk. This work paves the way for personalized monitoring according to BKV replication risk and for new preventive or therapeutic strategies.

Le virus de l’hépatite C (VHC) est l’une des causes majeures de cirrhose du foie et de carcinome hépatocellulaire. Au courant de la première partie de ma thèse, nous nous sommes intéressés à caractériser plus en détail le rôle de SR-BI dans l’infection par le VHC. Bien que les mécanismes impliquant SR-BI dans la liaison du virus à l’hépatocyte aient été partiellement caractérisés, le rôle de SR-BI dans les étapes suivant la liaison du VHC reste encore largement méconnu. Afin de mieux caractériser le rôle de l’interaction VHC/SR-BI dans l’infection par le VHC, notre laboratoire à généré une nouvelle classe d’anticorps monoclonaux anti-SR-BI inhibant l’infection virale. Nous avons pu démontrer que SR-BI humain jouait un rôle dans le processus d’entrée du virus à la fois lorsde l’étape de liaison du virus à la cellule hôte mais aussi au cours d’étapes suivant cette liaison. Ainsi il serait intéressant de cibler cette fonction de SR-BI dans le cadre d’une stratégie antivirale pour lutter contre l’infection parle VHC. Dans la seconde partie de ma thèse, nous avions pour but de caractériser les mécanismes moléculaires intervenant dans la réinfection du greffon lors de la transplantation hépatique (TH). Nous avons ainsi identifiés 3 mutations adaptatives dans la glycoprotéine d’enveloppe E2 responsables de l’entrée virale augmentée du variant hautement infectieux. Ces mutations influent sur la dépendance au récepteur CD81 du VHC résultant en une entrée virale accrue. L’identification de ces mécanismes va nous permettre une meilleure compréhension de la pathogénèse de l’infection par le VHC, et est un premier pas pour le développement d’une stratégie préventive antivirale ou vaccinale. / Hepatitis C virus (HCV) is a major cause of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. In the first part of my PhD, we aimed to further characterize the role of scavenger receptor class B type I (SR-BI) in HCV infection. While the SR-BI determinants involved in HCV binding have been partially characterized, the post-binding function of SR-BI remains remained largely unknown. To further explore the role of HCV-SR-BI interaction during HCV infection, we generated a novel class of anti-SR-BI monoclonal antibodies inhibiting HCV infection. We demonstrated that human SR-BI plays a dual role in the HCV entry process during both binding and post-binding steps. Targeting the post-binding function of SR-BI thus represents an interesting antiviral strategy against HCV infection. In the second part of my PhD, we aimed to characterize the molecular mechanisms underlying HCV re-infection of the graft after liver transplantation (LT). We identified threeadaptive mutations in envelope glycoprotein E2 mediating enhanced entry and evasion of a highly infectious escape variant. These mutations markedly modulated CD81 receptor dependency resulting in enhanced viral entry. The identification of these mechanisms advances our understanding of the pathogenesis of HCV infection and paves the way for the development of novel antiviral strategies and vaccines.

L’étude de stratégies visant à diminuer la taille du reservoir viral, et notamment l’impact des traitements antirétroviraux, permettront peut-être de s’approcher des objectifs de guérison de l’infection à VIH. Nous avons analysé la dynamique de ce réservoir chez des personnes vivant avec le VIH débutant un traitement comprenant du dolutegravir (TCD) à différents stades de l’infection. L’étude DRONE a inclus des personnes débutant et répondant à un TCD et suivies pendant 48 semaines. L’ADN-VIH dans les cellules mononucléées du sang périophérique (CMSP), l’ADN-VIH dans les sous-populations lymphocytaires TCD4+ (Effecteur mémoire, TEM; Transitionnel mémoire, TTM; Central mémoire, TCM and Naïf, TN), le séquençage à haut débit de l’ADN-VIH et des marqueurs inflammatoires (CD14s, CD163s, IL-6us and IP- 10) ont été analysés. Au total, 169 participants ont été inclus dans différents groupes: infections aiguës (AI, n=20), infections chroniques (CI, n=21), en succès virologique sous traitement (VS, n=116) et dans un contexte d’échec virologique à l’initiation du TCD (VF, n=12). L’ADN-VIH dans les CMSP et les sous-populations lymphocytaires, et les marqueurs inflammatoires ont diminué sous TCD dans les groupes AI, CI et VF mais pas dans le groupe VS. La diminution la plus prononcée a été observée dans le groupe AI. La diversité génétique du reservoir viral a, quant à elle, été modifiée rapidement après l’initiation du TCD dans tous les groupes. Un TCD efficace permet une diminution rapide du réservoir viral chez des personnes naïves de traitement mais aussi en cas d’échec virologique. L’effet du dolutegravir sur la latence virale devrait être étudié plus avant. / Strategies aimed at reducing the latent HIV reservoir size, including combined antiretroviral therapy, may enhance the probability of a possible cure. Here, we assessed the dynamics of HIV reservoir among HIV-infected adults initiating a dolutegravir-based regimen (DBR) at different stages of HIV infection. The DRONE trial enrolled individuals starting and responding to a DBR on a 48 weeks follow-up. HIV-DNA in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), HIV-DNA in sorted CD4+ T cell subsets (Effector memory, TEM; Transitional memory, TTM; Central memory, TCM and Naive, TN), HIV-DNA ultra-deep sequencing and serum immune activation biomarkers (sCD14, sCD163, IL-6us and IP-10) were assessed. Overall, 169 participants were allocated to different groups: acute infections (AI, n=20), chronic infections (CI, n=21), individuals in virological success on treatment (VS, n=116), and in the aftermath of virological failures at baseline (VF, n=12). HIV-DNA in PBMCs and in sorted CD4+ T cell subsets, and immune activation markers decreased on DBR in the AI, CI and VF groups but not in the VS group. Participants from the AI group experienced the most dramatic decline. Genetic diversity of the viral reservoir was also affected shortly after DBR initiation in all groups of individuals. Successful DBR produced a rapid decline in the viral reservoir in treatment-naive but also in treatment-failing individuals. More studies on the effect of dolutegravir on viral latency are needed.

Depuis la fin du 19ème siècle, les épidémies dues aux arbovirus constituent un problème de santé publique majeur en Nouvelle-Calédonie et dans la région Pacifique. Ces cinq dernières années, la fréquence des épidémies de dengue a augmenté et l’introduction des virus du chikungunya et du Zika (ZIKAV) a démontré que cette région du monde pouvait être un hot spot d’émergence des arboviroses. Ces trois virus sont transmis par des moustiques du genre Aedes dont le principal vecteur de la région Pacifique est Aedes aegypti. Mis à part des données sur l’épidémiologie de la dengue dans la région, peu d’informations étaient alors disponibles sur les vecteurs ou sur leurs capacités à transmettre les arbovirus. Or ces données sont cruciales pour mieux comprendre l’incidence particulière de ces épidémies dans la région.Dans ce travail de thèse, nous avons tout d’abord caractérisé génétiquement le vecteur Ae. aegypti de la région Pacifique et montré une différence génétique modérée de ce vecteur à l’échelle régionale. Nous avons ensuite, pour la première fois, évalué la compétence vectorielle d’Ae. aegypti pour les virus de la dengue 1 (DENV-1) et du ZIKAV. Les résultats obtenus montrent une faible transmission du DENV-1 et des taux de transmission hétérogènes du ZIKAV en fonction des différentes lignées virales.Les interactions entre le génotype du vecteur et le génotype viral semblent donc revêtir une importance particulière dans notre contexte. Les résultats obtenus au cours de ce travail doctoral devraient permettre une meilleure évaluation du risque de survenue d’une épidémie d’arbovirose en Nouvelle-Calédonie. / Since the end of the 19th century, epidemics due to arboviruses have been a major public health problem in New Caledonia and the Pacific region. Over the past five years, the incidence of dengue epidemics has increased and the introduction of the chikungunya and Zika viruses (ZIKAV) has demonstrated that this region of the world is to be considered as a hot spot for the emergence of arboviruses. These three viruses are transmitted by mosquitoes of the genus Aedes, whose main vector in the Pacific region is Aedes aegypti. With the exception of some data concerning the dengue virus epidemiology in the region, little was known about vectors or on their ability to transmit arboviruses. These data are crucial to increase our knowledge about the specific appearance of these epidemics in the region.During my PhD, I first genetically characterized the vector Ae. aegypti from the Pacific region and demonstrated a moderate but significant genetic differentiation. We were also the first to evaluate Ae. aegypti vector competence for dengue virus 1 (DENV-1) and for different ZIKAV strains. The results have shown a low transmission efficiency for DENV-1 and heterogeneous results for the ZIKAV transmission, these differences were linked to the ZIKAV genetic lineage.The interactions between the vector genotype and the viral genotype seem to be particularly important in our context. The results obtained during this PhD work should allow a better assessment of the risk of an arbovirus outbreak in New Caledonia as well as the development of prevention strategies.

L'intégration de l’ADN viral du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH 1) dans le génome humain est catalysé par la protéine intégrase. C’est une protéine clé pour l'infection du VIH. Cette protéine est toujours présente dans le complexe de préintégration (PIC). Le PIC est un grand complexe nucléoprotéique dont la taille et la composition sont variables. Ce complexe est formé après la transcription inverse et est transporté au noyau par le pore nucléaire. Integrase est exigé pour les étapes de transcription inverse, de migration du PIC le long des microtubules, d’import nucléaire, de ciblage de la chromatine et d'intégration.L'organisation spatiale du PIC et son mode de fonctionnement ne sont pas bien connus. L'objectif principal de mon travail a été l’étude du PIC au niveau de l’import nucléaire. Ce complexe que j’ai reconstitué in vitro est formé de trois protéines : la Transportine-SR2 et VBP1 humaines ainsi que de l’intégrase du VIH-1. Le clonage des différentes constructions, l'optimisation de la production des protéines individuelles, la reconstitution du complexe in vitro aussi bien que des données préliminaires sur la structure de ce complexe en cryomicroscopie électronique sont décrites dans ce manuscrit. / Integration of the human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) cDNA into the human genome is catalyzed by the viral integrase protein (IN). It is a key protein for HIV infection. This protein is always present in the preintegration complex (PIC). PIC is a large nucleoprotein complex of variable composition and size. This complex is formed after reverse transcription and is transported to the nucleus through nuclear pore. Integrase is required for the steps of reverse transcription, PIC migration along microtubules, transfer to the nucleus, chromatin targeting and integration.At present, PIC’s spatial organization and way of functioning are not well known. The main objective of my work was the study of the PIC at the nuclear import step. This complex I reconstituted In vitro is composed of three proteins: human Transportin-SR2 and VBP1 as well as viral integrase. The cloning of the different constructs, the optimization of the production of the individual proteins, in vitro complex reconstitution as well as preliminary data on the cryo-EM structure are described in the manuscript.

Le VHC est une cause majeure de cancer du foie. Le traitement actuel est caractérisé par à un cout élevé, la présence de toxicité et l’émergence de résistance virale. Dans la 1ère partie de ma thèse, je me suis intéressé à l’entrée virale. L’entrée est nécessaire pour l’initiation ; la dissémination et le maintien de l’infection et représente ainsi une cible intéressante dans le développement de thérapies antivirales : CD81 et SRBI sont les 1ers facteurs décrits comme importants pour l’entrée : Nous avons confirmé leur rôle clé dans l’entrée et les étapes suivant l’entrée. De plus, nous avons montré leur rôle crucial dans la transmission cellule/cellule. Le VHC infecte principalement les hépatocytes, nous avons étudié en seconde partie de ma thèse le tropisme restreint du VHC aux hépatocytes. En définissant les facteurs essentiels à l’infection de cellules non hépatiques et en développant un modèle cellulaire afin d’identifier de nouveaux facteurs d’assemblage et de réplication du VHC. / HCV infection is the leading cause of chronic liver disease. The current SOC is still limited by high costs, toxicity and emergence of viral resistance. In the first part of my thesis we focused our workon viral entry. Viral entry is required for initiation, spread, and maintenance of infection, and thus is a promising target for the development of new antiviral therapies. CD81 and SR-BI are the first entry factors identified as important for HCV entry. In our work we confirmed their crucial role in entry, especially at the post-binding step. In addition we proved their key role in viral dissemination through the cell-cell transmission. As HCV mainly infects hepatocytes, we studied in the second part of my thesis, the restricted cellular tropism of HCV to hepatocytes and we defined the minimal host factors rendering non hepatic cell lines susceptible to HCV infection by the establishment of a powerful tool to identify new assembly and replication factors.

Les cellules présentatrices d'antigènes (APCs) présentes dans les muqueuses comptent parmi les première cibles du VIH-1 et participent à sa dissémination dans l'organisme. Durant ma thèse, j'ai étudié le transfert du VIH des macrophages (Mφ) et des cellules dendritiques (DCs) aux lymphocytes T. J'ai montré que ces APCs transfèrent efficacement le virus aux lymphocytes par le biais de différents mécanismes: transfert direct en trans dans les coculture Mφ/T, et transfert en cis (suite à la production de nouveaux virions) dans les DCs/T. Ces deux modes de transfert sont inhibés par les anticorps neutralisants (AcN). De manière intéressante, certains AcN anti-gp120 inhibaient plus efficacement le transfert du VIH dans les cocultures Mφ/T que dans les cocultures DCs/T et l'infection des cellules T par le virus libre. Ces résultats suggèrent que les APCs participent activement au transfert et à la dissémination du VIH et que les AcN sont capable d'inhiber ces différents modes de transfert. / Antigen-presenting cells (APCs) present at mucosal sites are among the first HIV-1 target cells and contribute to the spread of infection. During my thesis, I studied HIV transfer from macrophages (Mφ) and dendritic cells (DCs) to CD4-T lymphocytes. I showed that APCs were able to efficiently transfer HIV particles to lymphocytes, but through different mechanisms: Mφ rapidlytransferred HIV by direct trans-transfer, whereas DCs were mainly implicated in cistransfer (after production of de novo HIV). Moreover, I have demonstrated that these two modes of transfer were inhibited by neutralizing antibodies (NAb) in both type ofcocultures. Very interestingly, I showed that anti-gp120 NAb inhibit more efficiently HIV transfer in Mφ/T than in DCs/T cocultures and T cells infection by free viral particles. These findings highlight the major contributions of various mucosal target cells in HIV transfer and demonstrate the potent role of NAb on inhibition of cell-to-cell transfer.