Objectives: This study aimed to explore the experiences of a group of first time fathers during the transition to parenthood, and identify factors which predict paternal adjustment postpartum. The transactional model of stress and coping (Lazarus & Folkman, 1984) was used as a framework to investigate the relationships between mood, coping strategies, social support, expectations and experiences of childbirth antepartum and six weeks after the birth. Design: This was a prospective, postal questionnaire study. Methods: Thirty five prospective fathers and their partners were recruited through parent education classes; data are reported for 26 of these. Fathers completed questionnaires during the third trimester of pregnancy, immediately following the birth and six weeks postpartum. Mothers' postnatal depression scores were obtained directly from health visitors. Adaptation to parenthood was considered in terms of reported paternal anxiety, depression and parenting stress. Results: The study found evidence of clinically significant levels of anxiety antepartum, which decreased following the birth. Fathers reported their experience of childbirth to be more positive than they had expected, and this was largely independent of obstetric variables. Preliminary evidence suggests problem-focused coping strategies were associated with more negative experiences of childbirth. Adaptation to parenthood was best predicted by antenatal mood. Conclusions: The implications of maladaptive and adaptive coping strategies for antenatal interventions are discussed and directions for future research outlined. Longer term follow up is required to explore the observed association between parenting stress, obstetric variables and experiences of childbirth.

Background: Endometriosis is a common, chronic gynaecological condition that affects women of reproductive age. Typically associated with symptoms of pelvic pain and infertility, endometriosis significantly impairs quality of life and poses a considerable socioeconomic burden. Surgery is the mainstay in the diagnosis and treatment of endometriosis. In symptomatic women, the condition can only be diagnosed or excluded by a laparoscopy (key-hole surgery). Recurrence of symptoms is common after both medical and surgical treatment and there is no known cure to date. The impact of endometriosis on long term health of women is poorly understood and relatively less well explored. Aim and Objectives: The aim of this thesis was to evaluate the impact of endometriosis on long-term health, with a focus on three key areas: pregnancy, further gynaecological surgery, and subsequent cancer. Methods: This was achieved through a set of cohort studies using Scotland wide data comprising more than 290,000 women with nearly 5 million (4,923,628) person years of follow up from 1981 to 2010. Women with a new surgical diagnosis of endometriosis during this period were compared to those without a diagnosis of endometriosis to evaluate pregnancy outcomes, risk of further gynaecological surgery and future cancer. Results: A diagnosis of endometriosis was associated with an increased risk of early pregnancy loss in the form of miscarriage or ectopic pregnancy. In ongoing pregnancies, those with endometriosis had a higher likelihood of placenta praevia, preterm birth or delivery by caesarean section. Endometriosis was associated with an increased risk of multiple surgical interventions, hysterectomy and/or removal of ovaries. Among cancers, ovarian cancer and malignant melanoma were more common in women with endometriosis compared to those without. Conclusions: The results from this thesis have improved our understanding of endometriosis and can be used to counsel women and inform clinical practice and health services planning.

INTRODUCCIÓN:Es fundamental establecer el pronóstico de baja respuesta en pacientes subsidiariasde técnicas de reproducción asistida para evitarla, individualizando la estimulación ovárica.OBJETIVO:Evaluar los resultados de 4 protocolos de hiperestimulación ovárica controlada(HOC) en pacientes en las que se ha establecido el pronóstico de baja respuesta.MATERIAL Y MÉTODOSPACIENTES: 233 pacientes a las que se practicó un total de 235 ciclos de HOC para FIV,en el período comprendido entre enero y diciembre del 2001CRITERIOS DE INCLUSIÓNPacientes estériles, subsidiarias de tratamiento mediante técnicas de reproducciónasistida (FIV/ICSI), que reunían alguno de los siguientes criterios: ³ 40 años de edad (33ciclos), FSH basal > 8,5 UI/L (175 ciclos) y baja respuesta previa (desarrollo de menos de 4folículos preovulatorios tras la estimulación ovárica) (40 ciclos).PROTOCOLOS DE TRATAMIENTOLos ciclos fueron distribuidos, de forma aleatoria, en 4 protocolos distintos segúndos criterios fundamentales: la supresión hipofisaria (análogo agonista de GnRH) y lahiperestimulación ovárica controlada: Grupo 1 (protocolo STOP-Combo)(49 ciclos):agonista en protocolo largo y supresión al inicio de la administración de las gonadotrofinas(FSHr -300UI/día- más hMG -2 ampollas/día-). Grupo 2 (protocolo STOP-FSH)(55ciclos): agonista igual al grupo 1 y como gonadotrofinas FSHr sola -300UI/día-. Grupo 3(protocolo Bajando-Combo)(68 ciclos): agonista en protocolo largo y disminución a lamitad de la dosis al inicio de la administración de las gonadotrofinas (FSHr más hMG).Grupo 4 (protocolo Bajando-FSH)(63 ciclos): agonista igual al grupo 3 y comogonadotrofinas FSHr sola.DESARROLLO DE LA HIPERESTIMULACIÓN OVÁRICALa supresión hipofisaria, estradiol sérico < 50 pg/mL y ecografía vaginal confolículos menores de 10 mm de diámetro el día 3º del ciclo, se realizó mediante laadministración de 0,1 mg/día de acetato de triptorelina, en "protocolo largo"(comenzandoel día 22 de la fase lútea del ciclo anterior al estímulo) en los 4 grupos.Se controló la estimulación mediante ecografía vaginal y determinaciones deestradiol basales y seriadas.Criterios de madurez folicular: al menos 3 folículos con diámetro igual o mayor de18 mm y niveles séricos de estradiol de al menos 1000 pg/ml. Se administraron 10000 UIde hCG para desencadenar la ovulación.Los criterios de cancelación fueron: ausencia de respuesta (menos de tres folículosen desarrollo después de 14 días de estimulación), niveles de estradiol superiores a 3.500pg/mL previos a la administración de hCG y, ambos ovarios de diámetro superior a 65 mm.Se programó la punción-aspiración folicular a las 35-36 horas después de la hCG.La clasificación de los ovocitos obtenidos y de los embriones desarrollados, se realizósegún los criterios establecidos por Veeck. La transferencia embrionaria se llevó a cabo alas 48-72 horas de la punción. Se transfirieron un máximo de 3 embriones.El diagnóstico de gestación se estableció ante la presencia, en ecografía vaginal, desaco gestacional, independientemente de su localización. No fueron consideradas lasgestaciones bioquímicas.CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LA MUESTRALos criterios pronósticos de baja respuesta se distribuyeron de la siguiente forma:a) la FSH el día 3º del ciclo: valor medio fue 10,67 UI/L (rango 2,10 a 38,30)b) la edad media fue de 35 años cumplidos (rango de 26 a 40 años),c) los antecedentes de baja respuesta previa se observaron en un total de 40 ciclos(17% de la muestra).VARIABLES ANALIZADAS EN EL ESTUDIOVariables epidemiológicas: edad de la mujer, índice de masa corporal (IMC), edaddel hombre, años de esterilidad, menarquia, niveles de FSH y LH el día 3º del ciclo,antecedentes de baja respuesta previa, diagnóstico de esterilidad según factor masculino ysegún factor femeninoDatos de la estimulación ovárica: control ecográfico folicular, control analítico deestradiol y progesterona, número de ovocitos captados, duración de la estimulación, dosisde gonadotrofinas (FSH y LH).Datos del laboratorio de embriología: clasificación de los ovocitos y de losembriones, tasa de fecundación FIV e ICSI.Resultados de la estimulación ovárica según tasa de cancelación, tasa de gestaciónpor ciclo iniciado, por punción y por transferencia y tasa de implantación.REVISION BIBLIOGRAFICASe ha revisado la bibliografía publicada más relevante sobre la baja respuesta enFIV obtenida de internet-Pubmed (período 1980-2002) y los artículos que se hanconsiderado de interés para el desarrollo del tema derivados de la búsqueda inicial.ANALISIS ESTADÍSTICOLas comparaciones de proporciones: la prueba de ji-cuadrado. Comparaciones demedias: la prueba T de Student (para 2 grupos) y análisis de la varianza (ANOVA) (para 3o más grupos). Modelos de regresión logística con la probabilidad de gestación comovariable dependiente y el grupo de protocolo como variable independiente o predictoraprincipal. Modelos de regresión lineal multivariante con el número de sacos gestacionalesobtenidos como variable dependiente y el grupo de protocolo como variable independienteprincipal.. Se consideraron significativos valores de p menores de 0,05. Los cálculosestadísticos se realizaron con el paquete SPSS 8.0.2.RESULTADOSNo se observaron diferencias en el análisis de las variables epidemiológicas lo quepermitió establecer la homogeneidad de la muestra.RESULTADOS DE LA ESTIMULACIÓN OVÁRICAVariables ecográficas: no se observaron diferencias significativas entre los distintosprotocolos.Los niveles de progesterona fueron mayores en los grupos con supresión hipofisariatipo STOP al compararlos con los grupos BajandoLa dosis (UI/día) utilizada, tanto de FSH como de LH, fue significativamente mayoren los protocolos Bajando de agonista al compararlos con los protocolos STOP.El número de ovocitos fue mayor y la calidad de los mismos (estadio metafase II) enel grupo STOP-FSH comparado con el grupo Bajando-Combo, sin existir diferenciassignificativas entre los demás grupos. No se observaron diferencias en la calidad de losembriones en los distintos grupos.Tasa de cancelación: antes de la punción, fue de 19,6% (46 casos), no se apreciarondiferencias significativas entre los grupos estudiados.Tasa de implantación: en el conjunto de la muestra fue de 14,68%. Se observó unamayor tasa de implantación en pacientes del grupo Bajando-FSH, con diferenciassignificativas respecto a los otros 3 gruposEn el modelo de regresión lineal para la tasa de implantación únicamente se observósignificación para la variable número de embriones transferidos.Tasa de gestación: por ciclo iniciado fue del 23% (54 casos), por punción fue de28,6% y por transferencia fue de 30,3%. No se observaron diferencias entre los distintosgrupos de tratamiento. Para el protocolo Bajando-FSH, con mayor tasa de gestación que elresto, se planteó un modelo de regresión logística, observándose que la probabilidad degestación aumentó con la pertenencia a este grupo y disminuyó con el aumento de la edad,de forma significativa.DISCUSIÓNLos datos de la estimulación ovárica revelaron únicamente que en el presenteestudio la FSH sola ha sido suficiente para desarrollar un número adecuado de folículos.El protocolo Bajando-FSH presentó mejores resultados en la tasa de implantación yen la tasa de gestación por ciclo iniciado, por punción y por transferencia, también reflejadopor otros autores [91] [149].La tasa de cancelación media fue del 19,6% (46 pacientes), inferior a la observada,por nuestro grupo, entre los años 1996 y el año 1998 (33,3% en pacientes con FSH el día 3ºdel ciclo >8,5 UI/L). La tasa de cancelación por baja respuesta de los 1353 ciclos (año2001) realizados en nuestro centro fue 6,20%La tasa de implantación aumentó cuando se transfirió mayor número de embriones,con una relación directa con el número de ovocitos en estadio metafase II (p=0,07).La única variable con relación significativa con la tasa de gestación fue la edad de lapaciente, referido también por Creus y cols [204].CONCLUSIONES1.- Incrementar la dosis de FSH y reducir la dosis de GnRHa proporciona losmejores resultados en FIV, en términos de tasa de gestación y tasa de implantación2.- Asociar hMG no aporta beneficio alguno al resultado final de los tratamientosmediante FIV cuando se realiza la supresión hipofisaria con análogos agonistas de GnRH. / To recognize low responders in an IVF program is essential to individualize theprotocol of treatment in order to prevent failures of an adequate ovarian response. 8.5IU/L FSH peripheral level was identified as cut off for occult ovarian failure in ourprogram.Material and methods: 235 IVF cycles performed to 233 patients with al least one of thefollowing characteristics: 1) day 3 FSH higher than 8.5 IU/L (175 cycles), 2) more than40 years old (33 cycles), and 3) development of less than 4 follicles n a previous attempt(40 cycles). These patients were prospectively randomised to one of the followingovarian stimulation protocols: Group 1: Stop GnRH agonist protocol and a combinationof 300 IU of rFSH and 2 amp of hMG from the cycle day 3 and onwards (49 cycles),Group 2: Stop GnRH agonist protocol and 450 IU of rFSH a day from the third cycleday (55cycles), Group 3: Reducing to a half the standard dose of GnRH agonist on thecycle day 3 and the same combination of rFSH and hMG starting on the third cycle day(68 cycles), and Group 4: Reducing the usual dose of GnRH agonist to a half on startingthe stimulation with 450 IU of rFSH on the third cycle day (63 cycles). The agonist ofGnRH used was triptorelin acetate. Cycles were cancelled if less than 3 preovulatoryfollicles were observed after 14 days of treatment. IVF or ICSI were performedaccording to sperm parameters.Results: Estradiol levels, total number of oocytes and number of MII oocytes recoveredwere significantly higher in Group 2. Fertilization and implantation rates were similar inall groups. Cancellation rate (19.6%) was similar in all groups. Pregnancy rate pertransfer was 30.3% as average. Applying multivariant analysis, Group 4 showed higherimplantation and pregnancy rate compared to the remainder groups.Conclusion: To reduce the dose of GnRH agonist when ovarian stimulation startedusing high doses of rFSH improves the IVF outcome in patients with a prognosis of lowresponse.

Objetivo principal Comprobar la eficacia y seguridad de la estimulación con FSHr bajo bloqueo gonadotropo hipofisario por administración de una antagonista de GnRH (Ganirelix) iniciando ésta al comienzo del ciclo menstrual, simultáneamente a la administración de FSHr en un grupo de estudio formado por mujeres estériles diagnosticadas de SOP. Material y Métodos Diseño: Estudio longitudinal prospectivo y comparativo, no randomizado, de 3 años de duración. Muestra: 278 pacientes diagnosticadas de SOP según criterios ESHRE para tratamiento FIV/ICSI divididas en dos grupos: • Grupo estudio: (Grupo Antagonista): 123 pacientes tratadas con Ganirelix 0,25 mg/d desde día 3. • Grupo control (Grupo Agonista): 155 pacientes Nafarelina 400 µg/d, desde el día 22 del ciclo previo. Intervenciones: - Hiperestimulación ovárica controlada - Punción-aspiración folicular - Cultivo y fecundación de los ovocitos - Transferencia de preembriones - Suplementación de la fase lutea - Diagnóstico de la gestación - Resultados perinatales - Estudio estadístico SPSS 11.0 - Estudio coste efectividad según ley de tasas. DOGV nº 4971 1/2005. Resultados Antagonista Agonista Valor p Magnitud asociación Días de estímulo 8(7-9)a 8(7-9) a 0,891 c 0,210e Total FSH (UI) 1400(1200-1625) a 1400(1150-1681) a 0,273 c -0,069e Estradiol -2 (pg/ml) 1879(1400-2500) a 2399(1537-3028) a 0,002 c 0,201e Estradiol 0 (pg/ml) 1340(1030-1842) a 1609(1206-2006) a 0,020 c 0,161e Estradiol +2 (pg/ml) 1120(800-1450) a 1123(859-1454) a 0,992 c 0,001e Grosor LE (mm) 11(10-13) a 12(11-13) a 0,282 c 0,67e Progesterona 0 (ng/ml) 9,6(6,0-15,5) a 7,4(5,2-10,1) a 0,014 c -0,189e Progesterona +2 (ng/ml) 49,9(37,2-71,1) a 51,2(35,5-68,0)a 0,692 c -0,26e Cancelación total ciclo 1,6 b 15,4 b 0,002d R hiperestimulación 1,6 b 13,3 b <0,001 d 9,41f Falta respuesta 0 b 3,2 b 0,709d 1,27f Folículos ≥16mm 8(6-11)a 9(6-12) a 0,205 c -0,22e Diámetro del folículo mayor (mm) 20(19-21)a 20(19-21) a 0,227 c -0,083e Ovocitos obtenidos 11(8-16)a 13(8-15) a 0,372 c 0,073e Ovocitos Metafase II 8(4-12)a 8(5-12) a 0,422 c -0,034e a mediana(rango intercuartil) b % c U-Mann Withney d Chi2 e Correlación de Spearman f RR Antagonistas (%) Agonistas (%) valorap RR IC95% Tasa de gestación 27,6 27,1 0,919d 1,028 0,605-1,747 Tasa de implantación 19,3 22,8 0,651d 0,878 0,499-1,543 Tasa de aborto 25,0 18,9 0,584d 1,385 0,501-3,834 Tasa de gestación múltiple 17,8 27,5 0,356d 0,573 0,174-1,885 Tasa de recién nacido 22,8 24,5 0,686d 0,884 0,487-1,606 Tasa de recién nacido sano a término 18,7 16,8 0,273 d 1,021 0,544-1,920 Tasa de prematuridad 4,1 7,8 0,597d 0,670 0,151-2,974 a Chi2 Estudio coste-efectividad Coste niño sano € Total 18018,5 Antagonista 16596,2 Agonista 19276,7 Conclusiones 1. La estimulación de mujeres SOP con FSHr con un antagonista de GnRH administrado simultáneamente a la FSHr representa un protocolo eficaz que proporciona tasas de gestación e implantación similares al bloqueo hipofisario con agonistas en protocolo largo. 2. El protocolo de empleo de antagonista utilizado es seguro tanto para la madre como para el nacido. En particular disminuye el riesgo de que se produzca un síndrome de hiperestimulación ovárica como consecuencia del tratamiento respecto a los protocolos en que se utiliza agonista en protocolo largo. 3. El uso de antagonista de GnRH desde el inicio de la estimulación no anula pero sí resulta efectivo en la prevención del síndrome de hiperestimulación ovárica 4. El coste de un ciclo de FIV es ligeramente más económico utilizando antagonistas que utilizando agonistas en protocolo largo. El coste de obtener un recién nacido sano a término (no así el de obtener un recién nacido) es sensiblemente menor utilizando agonista simultáneamente a las gonadotrofinas que utilizando agonista en protocolo largo. / Main objective To determine the efficacy and safety of rFSH stimulation under pituitary gonadotropic blockade by administration of a GnRH antagonist (ganirelix) initiating it at the beginning of the menstrual cycle, simultaneously with the administration of rFSH in a study group composed of infertile women diagnosed with PCOS . Material and Methods Design: Prospective, comparative, non randomized study of 3 years. Sample: 278 patients diagnosed with PCOS according to ESHRE criteria for IVF / ICSI split into two groups: • Study group (antagonist group): Ganirelix 123 patients treated with 0.25 mg /day, from day 3. • Control group (Group Agonist): 155 patients nafarelin 400 mg /day, from day 22 of the previous cycle. Interventions: - Controlled ovarian hyperstimulation - Follicular puncture-aspiration - Culture and fertilization of oocytes - Transfer of pre-embryos - Supplementation of the luteal phase - Diagnosis of pregnancy Results: No difference observed in stimulating days, Total FSH consumed, follicles developed, oocytes retrieved, fecundation rates, pregnancy rates, implantation rates or abortion rates. Cycle cancellation for ovarian hyperstimulation risk 1,6%(antagonist) vs 13,3% (agonist) (p<0,001 RR 9,41 IC95% 2,18-41,28) was statistically different. Conclusions 1. Stimulation of PCOS women with rFSH with a GnRH antagonist rFSH administered simultaneously with an effective protocol that provides pregnancy and implantation rates similar to blocking agonist in pituitary long protocol. 2. The use of antagonist protocol used is safer for both mother and baby. In particular reduces the risk of occurrence of ovarian hyperstimulation syndrome from treatment with respect to the protocols used agonist long protocol. 3. The use of GnRH antagonist from the beginning of stimulation does not cancel but is effective in preventing ovarian hyperstimulation syndrome. 4. The cost of an IVF cycle is slightly more economical using agonists, antagonists that using long protocol. The cost of obtaining a healthy newborn at term (but not to obtain a newborn) is significantly less simultaneously using gonadotropins agonist that using agonist long protocol.

El endometrio es la fina capa que recubre el interior del útero. Es un tejido dinámico que varia a lo largo del ciclo menstrual por la acción cíclica de las hormonas esteroideas. La receptividad endometrial es el fenotipo que adquiere el endometrio en el que es posible la implantación embrionaria. Este estado se adopta durante un periodo de tiempo concreto, que transcurre entre los días 19 al 21 del ciclo menstrual, denominado ventana de implantación. La receptividad endometrial está inducida por una serie de cambios que se evidencian a nivel tisular, celular y molecular, y evaluarlo es de gran interés clínico en medicina reproductiva para conocer la salud endometrial de la mujer. Se han intentado encontrar métodos de evaluación de la receptividad endometrial basados en criterios morfológicos o en el análisis de un conjunto reducido de moléculas. Pero debido a la naturaleza multifactorial de la adquisición del fenotipo receptivo no ha sido adecuada ni la profundidad de análisis ni la cantidad de parámetros considerados. Es por ello que, a causa de la ausencia de un método diagnóstico efectivo de uso clínico para la receptividad endometrial, se ha ido a la búsqueda del enfoque de las ciencias “ómicas” para obtener un análisis de gran cantidad de moléculas a la vez. El objetivo de la presente tesis doctoral fue crear una herramienta molecular capaz de evaluar el estado de receptividad endometrial "in vivo" a partir de la transcriptómica y de la predicción computacional. La herramienta molecular estuvo constituida por el diseño de un microarray personalizado de receptividad endometrial (Endometrial Receptivity Array, ERA) con los genes de interés, y por un predictor. De manera que con el ERA se registraba el transcriptoma de la receptividad endometrial y con el predictor se distinguían las muestras tomadas en la fase receptiva del ciclo menstrual como receptivas o como no receptivas. También se definió la firma trascriptómica de la receptividad endometrial (Endometrial Receptivity Signature, ERS) con los genes que caracterizaban dicho fenotipo. Las muestras empleadas fueron biopsias endometriales en las diferentes fases del ciclo menstrual obtenidas a partir de la población de mujeres del programa de donación de óvulos del Instituto Valenciano de Infertilidad (IVI). Se utilizaron dos cohortes de muestras distintas: una para la selección de genes que fueron incluidos en el ERA, y otra para entrenar al predictor para definir el perfil normal de receptividad endometrial y para caracterizar la ERS. El ERA quedó constituido por 238 genes, como genes relativos a la receptividad endometrial, que fueron seleccionados a partir de un análisis de expresión génica diferencial de genoma completo entre muestras prereceptivas y receptivas. Se seleccionaron aquellos genes diferencialmente expresados con significatividad estadística (FDR<0,05) y una tasa de cambio de expresión mayor o igual a tres veces (|FC|>3). La ERS quedó caracterizada por 56 genes que cambiaban su expresión de forma significativa (FDR<0,05) en fase receptiva con respecto a todas las fases del ciclo menstrual. El predictor se entrenó con los modelos predictivos SVM, KNN y Random Forest a partir de otra cohorte de muestras tomadas en todas las fases del ciclo menstrual. El resultado del entrenamiento fue que el predictor era capaz de clasificar las muestras receptivas con una sensibilidad de 1 con el modelo SVM y con una especificidad de 0,90 con el KNN. Al comparar la herramienta molecular diagnóstica de la receptividad endometrial generada en esta investigación con el dataje histológico clásico, que ha sido considerado el gold standard para la evaluación endometrial, se mejoró este dataje tanto en la fase pre-receptiva, como en la post-receptiva, siendo de un 100% de acierto en la fase receptiva. La herramienta molecular confiere un método de evaluación objetivo de la receptividad endometrial que otorga información en la clínica como un parámetro fiable en el tratamiento de la infertilidad. / The endometrium is a highly dynamic tissue with the capacity to undergo physiological changes in response to steroid hormones with the ultimate aim of creating a receptive status called endometrial receptivity phenotype. This biological process occurs in a synchronized manner with the arrival of the implanting blastocyst during the window of implantation between days 19 and 21. The main objetives of this thesis were to create a genomic tool composed of a customized microarray (Endometrial Receptivity Array [ERA]) and a bioinformatic predictor for endometrial receptivity dating and the other one was to define the transcriptomic signature (ERS) of human endometrial receptivity. Two cohorts of endometrial biopsies along the menstrual cycle were used: the first one was to select the genes to design the customized microarray ERA, and the other one was analyzed by ERA, to train the predictor for endometrial receptivity dating and to define the transcriptomic signature (ERS). These samples were obtained from healthy fertile woman from the oocyte donor program (n=99) which belonged to Instituto Valenciano de Infertilidad (IVI) and they were analyzed in the laboratories of Fundación IVI (FIVI). The results obtained were that the ERA included 238 selected genes represented by 569 probes; The ERS was characterized by 56 genes. The predictor trained by SVM algorithm showed a sensitivity of 1, and it showed a specificity of 0.90 trained by KNN algorithm. The diagnostic tool improved the classical endometrial dating in receptive status by showing a 100% of success. This genomic diagnostic tool is being used clinically in reproductive medicine and gynecology as a reliable biomarker in assisted reproductive treatments.

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Luteal regression progesterone withdrawal, vasoconstriction of uterine vessels with ischaemia, hypoxia, necrosis are important events in the initiation of menstruation. Local factors, possibly released from endometrial inflammatory type cells, may also be involved. A family of enzymes, matrix metalloproteinases, identified within human endometrium are involved in tissue breakdown via actions on the extracellular matrix. Vasoactive substances, such as vascular endothelial growth factor, which stimulate angiogenesis are also present within the endometrium. Both factors may be important in initiation and regulation of menstruation, and have a role to play in the aetiology of abnormal uterine bleeding. Exogenous sex steroid hormones, oestrogen and progestogen, are commonly prescribed as contraceptives or hormone replacement therapy. Breakthrough bleeding is a common side-effect limiting their use. This thesis aims to identify local endometrial factors which may be involved in breakthrough bleeding in pre and post menopausal women exposed to hormone replacement and the levonorgestrel intrauterine releasing system. Expression of endometrial sex steroid receptors, matrix metalloproteinases (MMPs); and vascular endothelial growth factor (VEGF) will be identified. Menorrhagia, blood loss over 80 ml per cycle, leads to significant morbidity but is rarely measured out with clinical trials. Endometrial gland apoptosis is increased in women with such subjectively heavy losses. This thesis will identify if this increase is also seen in women with objectively measured menorrhagia when the endometrium is otherwise histologically normal. The management of women with aberrant patterns of uterine bleeding is based on endometrial assessment. This thesis will look particularly at a new method of endometrial sampling, the Tao Brush compared to the gold standard outpatient sampling device, the Pipelle. A clearer understanding of the role of these local control mechanisms, an improved ability to identify women with heavy blood losses and better sampling methods will allow rational and effective management of women with abnormal uterine bleeding.

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