Tato práce se zabývá problematikou aneurysmat břišní aorty a možností využít konečnoprvkovou deformačně-napěťovou analýzu těchto aneurysmat ke stanovení rizika ruptury. První část práce je věnována úvodu do problematiky, popisu kardiovaskulární soustavy člověka s důrazem na abdominální aortu, anatomii, fyziologii a patologii stěny tepny s důrazem na procesy vedoucí ke vzniku aneurysmatu. Dále se práce věnuje rizikovým faktorům přispívajících ke vzniku aneurysmat spolu s analýzou současných klinických postupů ke stanovení rizika ruptury spolu se srovnáním navrhovaného kritéria maximálního napětí. Dominantní část této disertace je věnována identifikaci faktorů ovlivňujících napjatost a deformaci stěny aneurysmatu spolu s návrhem nových postupů, prezentací vlastních poznatků vedoucích ke zpřesnění určení rizika ruptury pomocí deformačně- napěťové analýzy a metody konečných prvků. Nejprve je analyzován vliv geometrie, vedoucí k závěru, že je nezbytné používání individuálních geometrií pacienta. Dále je pozornost zaměřena na odbočující tepny, které ve stěně působí jako koncentrátor napětí a mohou tedy ovlivňovat napjatost v ní. Jako další podstatný faktor byl identifikován vliv nezatížené geometrie a bylo napsáno makro pro její nalezení, které bylo opět zahrnuto jako standardní součást do výpočtového modelu. Mechanické vlastnosti jak stěny aneurysmatu, tak intraluminálního trombu jsou experimentálně testovány pomocí dvouosých zkoušek. Také je zde analyzován vliv modelu materiálu, kde je ukázáno, že srovnávání maximálních napětí u jednotlivých modelů materiálu není vhodné díky zcela rozdílným gradientům napětí ve stěně aneurysmatu. Dále je zdůrazněna potřeba znalosti distribuce kolagenních vláken ve stěně a navržen program k jejímu získání. Intraluminální trombus je analyzován ve dvou souvislostech. Jednak je ukázán vliv jeho ruptury na napětí ve stěně a jednak je analyzován vliv jeho poroelastické struktury na totéž. Posledním identifikovaným podstatným faktorem je zbytková napjatost ve stěně. Její významnost je demonstrována na několika aneurysmatech a i tato je zahrnuta jako integrální součást do našeho výpočtového modelu.Na závěr jsou pak navrženy další možné směry výzkumu.

Objective  Paper I: Most screening and opportunistically detected abdominal aortic aneurysms (AAA) are small and kept under surveillance for several years before preventive surgery. Living with the diagnosis of an AAA may have an influence on the patient’s life. The aim was to review systematically review the current knowledge of the effect on health related quality of life (HRQoL) and patients’ experiences of living with an AAA while under surveillance. Paper II: To investigate HRQoL and comorbidity in men with screening detected AAA, Sub-Aneurysmal aorta (SAA) and Controls at baseline screening and after long-term follow-up. Methods  Paper I: A systematic literature review of quantitative and qualitative studies, which were quality assessed according to the GRADE system, was carried out. PubMed, Cochrane, Embase, CINAHL, PsycINFO, and MEDLINE were searched. Narrative synthesis and meta-analysis were performed and reported according to the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses statement. Paper II: Between 2006 and 2015, 16 689 sixty-five-year old men participated in the aortic screening program in the county of Uppsala in Sweden. All 539 men diagnosed with an SAA or AAA were invited to participate in the study UpAAA and 324 accepted. Baseline questionnaires was distributed after screening, and at 5-year follow-up. For each year a control group of approx. 50 men, participating in the screening program with normal aorta, were included.  Results Paper I: Synthesis and meta-analyses of studies based on the Short Form-36 demonstrated that patients with an AAA consistently rated their general health lower than controls and conveyed no significant negative impact for patients with an AAA when assessed at follow up and compared with pre-screening. Analysis of HRQoL estimates of mental health, anxiety, and depression demonstrated no significant differences for patients with AAA compared with controls, or within the AAA group. Qualitative studies revealed that patients with an AAA felt safe being under surveillance and receiving a diagnosis of AAA set thoughts and feelings in motion regarding health, ageing, and mortality. Patients’ lack of knowledge about the disease, its progression, and future planning can cause insecurity and worries. Paper II: AAA and SAA group both has impairment in the physical dimensions of HRQOL and a higher prevalence of co-morbidity at baseline, compared to controls. At 5-year follow-up, the similarities between AAA and SAA group remained with no difference in HRQOL but a higher prevalence of CVD, hypertension and diabetes in men with AAA. Compared with controls both AAA and SAA had significantly higher impairment in HRQoL, and prevalence of co-morbidity and the AAA group was most affected.

Dissertation Abstract Abdominalaortic aneurysm (AAA) is a serious disease. Its prevalence is in the developed countries about 3%. As an aneurysm is considered a dilatation of all layers of a vessel wall over 3 cm. Majority of AAA are small and asymptomatic, and although the risk of rupture increases with the size of aneurysm sack, even the small aneurysms rupture. The rupture mortaliry ranges about 70 %. Surgical treatment is indicated in the asymptomatic patients in diameter of AAA over 5 cm. The average speed of growth of AAA is 0.3 cm per year, e.g. in the early diagnosed patients there is a several years interval for a pharmacolocical influencing of the progression of this disease. Knowledge of pathogenesis is essential for any targeted pharmacological treatment. Our prospective, non-randomised studies are based on the application of the stereological methods for the histopathological assessment of the AAA samples. The acquired data enable the statistical analysis, including the null hypothesis testing. In our study analyzing the histopathology of AAA aortae of 65 patients (65 walls and 55 thrombi) and 6 normal abdominal aortae from the organ donors we assessed the following parameters: the area fractions of collagen and elastin, and the length density of elastin in intima and media, the area...

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Le traitement chirurgical des anévrismes de l'aorte abdominale est de plus en plus remplacé par la réparation endovasculaire de l’anévrisme (« endovascular aneurysm repair », EVAR) en utilisant des endoprothèses (« stent-grafts », SGs). Cependant, l'efficacité de cette approche moins invasive est compromise par l'incidence de l'écoulement persistant dans l'anévrisme, appelé endofuites menant à une rupture d'anévrisme si elle n'est pas détectée. Par conséquent, une surveillance de longue durée par tomodensitométrie sur une base annuelle est nécessaire ce qui augmente le coût de la procédure EVAR, exposant le patient à un rayonnement ionisants et un agent de contraste néphrotoxique. Le mécanisme de rupture d'anévrisme secondaire à l'endofuite est lié à une pression du sac de l'anévrisme proche de la pression systémique. Il existe une relation entre la contraction ou l'expansion du sac et la pressurisation du sac. La pressurisation résiduelle de l'anévrisme aortique abdominale va induire une pulsation et une circulation sanguine à l'intérieur du sac empêchant ainsi la thrombose du sac et la guérison de l'anévrisme. L'élastographie vasculaire non-invasive (« non-invasive vascular elastography », NIVE) utilisant le « Lagrangian Speckle Model Estimator » (LSME) peut devenir une technique d'imagerie complémentaire pour le suivi des anévrismes après réparation endovasculaire. NIVE a la capacité de fournir des informations importantes sur l'organisation d'un thrombus dans le sac de l'anévrisme et sur la détection des endofuites. La caractérisation de l'organisation d'un thrombus n'a pas été possible dans une étude NIVE précédente. Une limitation de cette étude était l'absence d'examen tomodensitométrique comme étalon-or pour le diagnostic d'endofuites. Nous avons cherché à appliquer et optimiser la technique NIVE pour le suivi des anévrismes de l'aorte abdominale (AAA) après EVAR avec endoprothèse dans un modèle canin dans le but de détecter et caractériser les endofuites et l'organisation du thrombus. Des SGs ont été implantés dans un groupe de 18 chiens avec un anévrisme créé dans l'aorte abdominale. Des endofuites de type I ont été créés dans 4 anévrismes, de type II dans 13 anévrismes tandis qu’un anévrisme n’avait aucune endofuite. L'échographie Doppler (« Doppler ultrasound », DUS) et les examens NIVE ont été réalisés avant puis à 1 semaine, 1 mois, 3 mois et 6 mois après l’EVAR. Une angiographie, une tomodensitométrie et des coupes macroscopiques ont été réalisées au moment du sacrifice. Les valeurs de contrainte ont été calculées en utilisant l`algorithme LSME. Les régions d'endofuite, de thrombus frais (non organisé) et de thrombus solide (organisé) ont été identifiées et segmentées en comparant les résultats de la tomodensitométrie et de l’étude macroscopique. Les valeurs de contrainte dans les zones avec endofuite, thrombus frais et organisé ont été comparées. Les valeurs de contrainte étaient significativement différentes entre les zones d'endofuites, les zones de thrombus frais ou organisé et entre les zones de thrombus frais et organisé. Toutes les endofuites ont été clairement caractérisées par les examens d'élastographie. Aucune corrélation n'a été trouvée entre les valeurs de contrainte et le type d'endofuite, la pression de sac, la taille des endofuites et la taille de l'anévrisme. / Surgical treatment of abdominal aortic aneurysms is increasingly being replaced by EVAR using SGs. However, the efficacy of this less invasive approach is jeopardized by the incidence of persistent flow within the aneurysm, called endoleaks leading to aneurysm rupture if not properly detected. Hence, a life-long surveillance by computed tomography (CT) angiography on an annual basis is increasing the cost of EVAR, exposing the patient to ionizing radiation and nephrotoxic contrast agent. The mechanism of aneurysm rupture secondary to endoleak is related to a pressurization of the aneurysm sac close to the systemic pressure. There is a relation between sac shrinkage or expansion and sac pressurization. The residual pressurization of AAA will induce sac pulsatility and blood circulation in the sac thus preventing sac thrombosis and aneurysm healing. NIVE using the LSME may become a complementary follow-up imaging technique for EVAR. NIVE has the capability of providing important information on the thrombus organization within the aneurysm sac and on the detection of endoleaks. The characterization of the thrombus organization was not possible in a previous NIVE study. A limitation was the absence of CT examinations as gold standard for endoleak diagnosis. In the current study, we aimed to apply and optimize NIVE of AAA after EVAR with SG in a canine model to detect endoleaks and characterize thrombus organization. SGs were implanted in a group of 18 dogs with an aneurysm created in the abdominal aorta. Type I endoleak was created in 4 aneurysms, type II in 13 aneurysms and no endoleak in 1 aneurysm. DUS and NIVE examinations were performed at baseline, 1-week, 1-month, 3-month and 6-month follow-up after EVAR. Angiography, CT-scan and macroscopic tissue slides were performed at sacrifice. Strain values were computed using the LSME. Areas of endoleak, solid thrombus (organized) and fresh thrombus (non-organized) were identified and segmented by comparing the results of CT scan and macroscopic tissue slides. Strain values in areas with endoleak, organized and fresh thrombi were compared. Strain values were significantly different between endoleak and organized or fresh thrombus areas and between organized and fresh thrombus areas. All endoleaks were clearly characterized on elastography examinations. No correlation was found between strain values and type of endoleak, sac pressure, endoleak size and aneurysm size.

La réparation endovasculaire (EVAR) est une technique minimalement invasive permettant de traiter l’anévrisme de l’aorte abdominale (AAA) par l’entremise d’un stent- graft (SG). L’utilisation d’EVAR est actuellement limitée par de fréquentes complications liées à une guérison inadéquate autour de l’implant. Ce manque de guérison est principalement dû au type de recouvrement polymérique des SG, au milieu pro-apoptotique des AAA et à l’accès réduit aux nutriments et à l’oxygène après EVAR. L’objectif de cette thèse consistait à concevoir un revêtement bioactif permettant d’inhiber l’apoptose et stimuler la croissance des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV), pour ainsi favoriser la guérison des tissus vasculaires autour des SG. La chondroïtine-4-sulfate (CS) a d’abord été choisie, car elle a été identifiée comme un médiateur important de la réparation vasculaire. Il a été démontré que la CS en solution influence directement la résistance à l’apoptose des CMLV, en plus de favoriser la différenciation myofibroblastique chez les fibroblastes. Dans le cadre de ce projet, un premier revêtement à base de CS et de collagène a été créé. Bien que le revêtement permettait d’induire une résistance à l’apoptose chez les CMLV, il se désintégrait trop rapidement dans des conditions aqueuses. Une nouvelle méthodologie a donc été adaptée afin de greffer la CS directement sur des surfaces aminées, à l’aide d’un système utilisant un carbodiimide. Dans le but d’accroître la croissance des CMLV à la surface des revêtements, le facteur de croissance de l’épiderme (EGF) a ensuite été sélectionné. En plus de ses propriétés mitogéniques et chimiotactiques, l’EGF stimule la production d’éléments de la matrice extracellulaire, comme le collagène et la fibronectine. De plus, l’activation du récepteur de l’EGF inhibe également l’apoptose des CMLV. L’EGF a donc été greffé sur la CS. Le revêtement de CS+EGF a démontré une bonne uniformité et bioactivité sur des surfaces de verre aminé. iii iv Dans une 3ème étape, afin de permettre de transposer ce revêtement bioactif sur des implants, plusieurs méthodes permettant de créer des groupements d’amines primaires sur les biomatériaux polymériques comme le PET ou le ePTFE ont été étudiées. La polymérisation par plasma a été choisie pour créer le revêtement CS+EGF à la surface de PET. Une fois de plus, celui-ci a permis d’inhiber l’apoptose des CMLV, dans des conditions pro-apoptotiques, et de favoriser la croissance des cellules. Le revêtement de CS et d’EGF, déposé sur des surfaces aminées, possède des caractéristiques biologiques intéressantes et semble donc prometteur pour favoriser une meilleure guérison autour des SG. / Endovascular aneurysm repair (EVAR) is a minimally invasive technique performed to treat abdominal aortic aneurysm (AAA) through the use of a stent-graft (SG). The usage of EVAR is presently limited by postoperative complications related to an incomplete healing of the surrounding tissues. The materials currently used in SG, the pro- apoptotic phathophysiology of AAA and the limited access to nutrients and oxygen, all limit the wound healing process and proper tissue ingrowth around the implant. The main objective of this thesis was to create of a bioactive coating inhibiting cell apoptosis and increasing vascular smooth muscle cells (VSMC) growth, to promote healing of the vascular tissues surrounding SG. Chondroitin sulfate (CS) was chosen since recent findings have shown that this polysaccharide triggers key mechanisms involved in vascular repair. CS in solution was shown to inhibit apoptosis of VSMC, as well as stimulate myofibroblast differentiation. A coating of CS and collagen was first created for the purpose of this work. Although the coating was shown to increase cell resistance to apoptosis with VSMC, it was not stable enough, since it rapidly disintegrated in aqueous solutions. A new methodology was thus proposed, where CS was grafted right on aminated surfaces, through carbodiimide chemistry. Epidermal growth factor (EGF) was then chosen to increase VSMC growth on the coatings. EGF is a known mitogenic and chemotactif growth factor for VSMC. It also stimulates the production of extracellular matrix elements, such as collagen and fibronectin. The activation of EGF receptor (EGFR) also triggers various cell signalling pathways modulating VSMC resistance to apoptosis. EGF was thus grafted on CS. CS+EGF coating on aminated glassed slides was shown to be uniform and bioactive. Finally, several methodologies to produce primary amines on polymeric biomaterials, such as PET and ePTFE, were studied in order to eventually transfer the v vi coating on implants. Plasma polymerization was chosen to create the CS+EGF coating. Once again the coating was shown to decrease VSMC apoptosis, in apoptotic conditions, and favour cell growth. Overall, the CS and EGF coating on aminated surfaces possesses interesting biological features and is a promising avenue to stimulate vascular healing around SG.

L'anévrisme de l'aorte abdominale (AAA) est une maladie dégénérative de la paroi vasculaire, actuellement traitée par chirurgie ou par endoprothèse. La diminution de la morbimortalité liée aux traitements et la réparation de ces vaisseaux pathologiques constituent un enjeu majeur de santé publique. L'objectif de ce travail de thèse est d'évaluer l'impact de la culture 3D sur les cellules souches mésenchymateuses (CSM), en particulier sur leur phénotype, leur multipotence, leur capacité à réparer les anévrysmes in vivo et à acquérir un phénotype adapté à la contrainte mécanique qu'elles subissent in vitro. Des conditions optimales de culture 3D dans un hydrogel d'acide hyaluronique préservant la multipotence des CSM in vitro ont ainsi été établies. Sous l'effet de contraintes mécaniques reproduisant celles subies par la paroi aortique in vivo, les CSM 2D et CSM 3D semblent garder une multipotence. Toutefois, dans ces conditions dynamiques, la viabilité des CSM 3D augmente contrairement à celle des CSM 2D. Les résultats montrent également que l'injection des CSM 2D ou 3D, en utilisant un modèle de xénogreffe chez le rat, stabilisent les AAA et améliorent la résistance mécanique de la paroi vasculaire anévrismale. L'étude réalisée chez le rat a été complétée par une approche thérapeutique cellulaire à base de CSM 3D dans le cas de faux anévrysmes chroniques de l'isthme chez le porc. Cette étape conduit à la caractérisation des CSM 3D et la mise au point du modèle expérimental chez le porc, ce qui permet d'envisager une thérapie cellulaire dans ce modèle. Plus généralement, ce travail contribue à la compréhension de la biologie des CSM et à l'amélioration des approches utilisées en thérapie cellulaire et en médecine régénérative. / Abdominal aortic aneurysm (AAA) is a degenarative disease of the arterial wall, which is usually treated with a conventional surgery or an andovascular stent. Due to its high morbidity and mortality, the AAA constitutes a major public health concern. The aim of this thesis is to evaluate the imapct of OD culture of mesenchymal stem cells (MSC), in particular on their phenotype, their multipotency, their ability to repair aneurysms in vivo and to acquire a phenotype suitable to the nechanical stress they support in vitro. Optmal culture conditions in a 3D hydrogel of hyaluronic acid preserving the multipotency of MSC in vitro have been established. Under mechanical effects, reproducing those supported by the aortic wall in vivo, 2D and 3D CSM seem to preserve their multipotency. However, under such dynamic conditions, the viability of 3D CSM increases unlike that of 2D CSM. By using a rat xenograft model, the results also show that injection of 2D or 3D CSM, stabilizes the AAA and improves the mechanical strenght of the aneurysmal vessel wall. The study in rat was supplemented by an evaluation of a therapeutic cell-based approach using 3D CSM in the case of chronic false aneurysms of the isthlus in pigs. This step allowed the characterization of 3D CSM and the development of an experimental model in pigs, which allows to consider cell therapy in this model. More genrally, this work contributes to a better understanding of CSM biology and to an improvement of the approaches used in cell therapy and regenerative medicine.

在現代外科實務中，我們今天認為是標準作業程序的手術，追溯到初期可能是激進創新。多年來，外科技術雖然已經有頻繁的修改，但往往是漸進式地。心臟和血管外科領域中的大多數創新並沒有導致日常實踐劇變。然而，在過去的幾年中，在我服務的醫院和全世界，我看到了治療腹主動脈瘤 (AAA) 的典範轉移，亦即主動脈腔內修復 (EVAR)。 相對於傳統開腹手術修復 （OSR），主動脈腔內修復較傳統開腹手術修復有顯著較低的手術死亡率。不過，長遠來說，總死亡率或動脈瘤相關死亡率並無差異；而主動脈腔內修復有較高的植入物相關併發症和必須再次手術的機率，且成本更高。然而，主動脈腔內修復還是成為腹主動脈瘤治療的支柱。這是為什麼？ 除了是激進的技術創新，主動脈腔內修復也是技術頓悟。傳統上，醫療服務是典型的技術輔助服務情境，其中包含兩個單獨的、然而是密切相關的溝通系統： 一個是產業與醫師之間，另一個是醫師與病人之間。醫師居於樞紐地位，不僅確保治療之執行，而且還要評估結果。由於現代資訊與通信技術的發達，病人可以方便地搜尋輔助醫療文獻資訊、線上資訊和個人社會網絡的意見。這就像是詮釋者的作用。這詮釋者的解釋對病人、外科醫生、和醫療產業界產生了實質上重大的影響，反之亦然。以前在這服務體系中互相分離的部分現在可以緊密地互相配合了，這與服務導向邏輯中價值共同創造的概念是不謀而合的。 總之，對多重利益相關者之意義提升是臨床醫療服務典範轉移的原因。在醫療行業中引入服務導向邏輯的概念的重要性，不論是在日常實務和創新策略上的意義都是不容忽視的。醫療服務中，多重利益相關者比以前更涉及共同創造價值的過程。未來的創新者除了專注在技術和科技上，更必須考慮該創新對多重利益相關者之意義提升。 / In modern surgical practice, what we consider as standard procedures today may be radical innovations dated back to the early days. Over the years, there has been frequent modification of surgical techniques, often incremental though, and most innovations in the field of cardiac and vascular surgery didn’t result in drastic changes in the daily practice. However, during the past several years, I have been witnessing a paradigm shift in the treatment of abdominal aortic aneurysm (AAA) in my hospital and worldwide towards endovascular aortic repair (EVAR). In comparison to the traditional open surgical repair (OSR), EVAR was associated with a significantly lower operative mortality than OSR. However, no differences were seen in total mortality or aneurysm-related mortality in the long term, and EVAR was associated with increased rates of graft-related complications and reinterventions and was more costly. Nevertheless, EVAR is becoming the mainstay of AAA treatment. Why is this? Except for being a radical technology innovation, EVAR is also a technology epiphany. Traditionally, medical service is a typical technology-assisted service encounter, consisting of two separate, however, closely inter-related communication systems: one between the industry and the physician, and the other one between the physician and the patient. The physician is of the pivot role that not only ensures the execution of treatment but also evaluates the results.With modern information and communication technologies, patients caneasily search information from paramedical literatures, online information, and opinions from personal social network. This serves the emerging role of an interpretor. This interpretors’interpretation has substantial influence on patients, surgeons, industry, and payers and vice versa. Previously separated parts in the service system now can be closely inter-related. This is in concordance with the concept of co-creation of value in service-dominant logic. It is concluded that newly defined meanings to multiple stakeholders are the reasons for paradigm shift in clinical medical service. The importance of introduction of the concept of service-dominant logic into the medical industry, both in daily practice and in innovation strategy can never be over-emphasized. Multiple stakeholders are being involved much more than before in the process of co-creation of value in medical service.Future innovators must concentrate on meanings to multiple stakeholders as well on techniques and technologies.

<p>Abdominal aortic aneurysm (AAA) is a common problem with life-threatening consequences and was suspected to be a serious health problem in Norsjö, a municipality in northern Sweden. A screening study was undertaken to investigate the prevalence, risk factors associated with AAA and the effect of screening on quality of life (QoL). All men and women, aged 65-75 years, were invited to an ultrasonography (US) examination, 91% attended and 92 subjects were also evaluated with computed tomography (CT).</p><p>Depending on diagnostic criteria, the AAA prevalence was 3.6-16.9% in men and 0.8-9.4% in women. Seventy-five percent of the differences between US- and CT anteroposterior measurements were less than 5 mm. A decrease in mental health was observed among AAA patients with low baseline SF-36 scale scores. Elevated cholesterol at age 60 years were associated with screening detected AAA after 12 years of follow-up. Smoking, atherosclerosis and having a first degree relative with AAA were associated with AAA at screening. Compared to blood samples obtained 12 years prior to screening an elevation of hsCRP over time was observed among AAA patients. </p><p>Based on a systematic review of the literature, different screening strategies were analysed in a Markov cohort model. The cost per life year gained ranged from $8 309 to $14 084 and was estimated to $10 474 when 65 year old men were screened once.</p><p>Conclusions: The highest prevalence of AAA ever reported, in a population-based screening program, was found in Norsjö. The risk of having an AAA at screening showed a strong but complex association with atherosclerosis and its risk factors, genetic and inflammatory mechanisms may also be important. Screening 65-year-old men for AAA may be cost-effective, but QoL aspects on the cost-effectiveness of AAA screening merits further investigation.</p>