Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2011 / Made available in DSpace on 2012-10-26T08:16:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 295146.pdf: 2070988 bytes, checksum: 688b9b749417250a5158364828d4a6a7 (MD5) / A busca por novos agentes terapêuticos inovadores, derivados de produtos naturais, aumentou significativamente na última década, principalmente as pesquisas destinadas para o tratamento de doenças psiquiátricas, dentre elas, a ansiedade e a depressão. O presente trabalho teve por objetivo avaliar a possível atividade ansiolítica e antidepressiva do ex-trato aquoso bruto de Tynanthus micranthus, em camundongos Swiss. A análise dos custos financeiros de todas as atividades envolvidas foi também realizada para verificar se a implantação desses modelos comportamentais na indústria farmacêutica é factível na busca por plantas promissoras para esta atividade. O material vegetal foi coletado, processado e submetido a reações colorimétricas e de precipitação, para a caracterização da fitoquímica preliminar. Em seguida, preparou-se o extrato bruto liofilizado, o qual foi administrado, pela via oral, em camundongos Swiss machos. Realizou-se o teste de triagem hipocrática (30 min - 10 dias) após a administração do extrato. Os animais tratados agudamente foram submetidos ao teste de labirinto em cruz elevado, campo aberto, teste da chaminé, sono induzido por éter etílico, teste de esconder esferas, convulsão induzida por PTZ e por eletrochoque máximo corneal e suspensão pela cauda. A análise fitoquímica preliminar mostrou a presença de cumarinas voláteis, polifenóis, taninos, catequinas, flavonóides e saponinas, sendo alguns destes constituintes já relatados na literatura para esta espécie vegetal. O tratamento agudo com altas doses de EA, por via i.p. e v.o., no teste de triagem hipocrática, mostrou que a T. micranthus não é uma planta tóxica nas doses testadas. Além disso, foi possível observar um efeito analgésico em todas as concentrações e vias administradas. Nos testes de labirinto em cruz elevado, campo aberto e sono induzido por éter etílico foi possível observar uma tendência de efeito ansiolítico, sem efeito hipno-sedativo, para a dose de 100 mg/kg. Nos testes de convulsão induzida por pentilenotetrazol e por eletrochoque corneal foi possível observar uma tendência a um efeito anticonvulsivante para as doses de 300 e 600 mg/Kg, respectivamente. O teste da chaminé parece não ser um teste adequado para a avaliação do prejuízo motor, pois os animais apresentaram dificuldade em executar o teste por fatores fisiológicos. No teste de esconder esferas houve uma tendência a um efeito positivo na concentração de 300 mg/Kg, indicando uma possível utilização para pesquisas de TOC, o mesmo ocorrendo para o teste de suspensão pela cauda (atividade antidepressiva). Quanto aos custos, o teste de triagem hipocrática apresentou um custo de R$ 160,82, mostrando resultados importantes para a decisão das pesquisas a serem realizadas. O custo total foi de R$ 4.233,73, demonstrando que a realização de testes comportamentais para a investigação de possíveis plantas promissoras para novos produtos representam uma ferramenta importante, mas que deve ser utilizada de forma consciente, para evitar desperdícios quanto à mão-de-obra, material aplicado e depreciação de equipamentos. As parcerias entre universidades e empresas podem ser uma medida alternativa viável para o desenvolvimento, a médio e longo prazo, de novos medicamentos fitoterápicos.

Os Transtornos psiquiátricos acompanham a história da humanidade. Classificados em categorias distintas podemos observar que dentre todas as patologias que constituem os transtornos mentais e de comportamento, as doenças mais prevalentes são as doenças de Ansiedade e de Transtorno Depressivo Maior (TDM). Mesmo com muitos avanços nas neurociências, assim como na terapêutica (psicofarmacologia), ainda hoje a fisiopatologia e o desenvolvimento farmacológico são áreas que necessitam intenso estudo. Avanços recentes tem sugerido que drogas capazes de modular os sistemas glutamatérgico e purinérgico possuem potencial efeito neuromodulador, sendo promissores candidatos para o desenvolvimento de novas drogas com ação ansiolítica e/ou antidepressiva. Dessa maneira, o objetivo desta tese foi investigar o potencial efeito ansiolítico da guanosina (GUO) em modelos animais preditivos para o estudo da potencial atividade ansiolítica de novos compostos, assim como seu potencial efeito antidepressivo no modelo animal de depressão da Bulbectomia Olfatória Bilateral (OBX). Inicialmente, nossos resultados demonstram que a administração de GUO foi capaz de produzir um consistente efeito ansiolítico modulando os níveis de adenosina (ADO) e glutamato cerebral. Ainda, pela primeira vez, foi observado que a GUO per se promoveu uma diminuição da liberação de glutamato em preparações de sinaptosomas de hipocampo, um efeito dependente da ativação dos receptores A1 de ADO. Após a caracterização do potencial efeito ansiolítico da GUO, nosso objetivo foi avaliar o potencial efeito antidepressivo da GUO em um modelo animal com validade de face e de constructo, como o modelo da OBX. Contudo, após revisão da literatura em estudos que utilizaram o modelo da OBX, observou-se a necessidade de uma investigação a longo prazo, das principais alterações comportamentais e neuroquímicas induzidas pela OBX. Nossos resultados, mostram pela primeira vez, que camundongos submetidos a OBX apresentaram simultaneamente alterações comportamentais e neuroquímicas transitórias e de longa duração. Ademais, as evidências indicam que o hipocampo possui alta susceptibilidade aos danos induzidos pela OBX, visto que uma sinaptotoxicidade transitória, acompanhada de um duradouro desequilíbrio redox e aumento da resposta inflamatória foram observados. Por fim, o tratamento crônico com GUO foi capaz de reverter a maioria das alterações identificadas previamente como duradouras nos parâmetros comportamentais e neuroquímicos no modelo da OBX. Considerando os resultados neuroquímicos obtidos pelos diferentes protocolos de tratamento realizados neste estudo, novas hipóteses de mecanismos de ação exercidos pela GUO foram apresentadas, e mecanismos já estabelecidos foram reproduzidos. Por fim, de uma maneira geral os dados apresentados nesta tese reforçam a hipótese do envolvimento do sistema purinérgico nos transtornos psiquiátricos, e sugerem que a GUO apresenta uma potencial ação terapêutica para o tratamento destas doenças, abrindo assim novas perspectivas para elucidação dos mecanismos envolvidos na fisiopatologia da ansiedade e TDM. / Psychiatric disorder had accompanied the course of human history. Mental and behavioral disorders are classified in different categories and among all different psychiatric disorders; anxiety and major depressive disorder (MDD) are the most prevalents. Despite the substantial advances in our knowledge on the neurobiological bases of both anxiety and MDD, as well as in the therapeutic area (psychopharmacology), even today, the pathophysiology of these disorders as well as pharmacological development are still under investigation. Recent advances have suggested that drugs able to modulate glutamatergic and purinergic systems present a potential neuromodulatory effect, and are promising candidates for the development of new drugs with both anxiolytic and antidepressant effects. Thus, the aim of this work was to investigate the potential guanosine (GUO) anxiolytic-like effects in predictive animal models largely used to elucidate anxiolytic properties of new compounds, as well as investigate the potential GUO antidepressant effect in Olfactory Bulbectomy (OBX) model of depression. Initially, our results demonstrate that acute GUO administration was able to induce a consistent anxiolytic-like effect, by modulating the adenosine and glutamate cerebrospinal levels. Here, for the first time, it was observed that GUO per se was able to decrease the glutamate release in hippocampal synaptosome. After characterizing the potential anxiolytic-like effect promoted by GUO, our second goal was to evaluate the potential GUO antidepressant-like effect in an animal model with recognized face and construct validity as the OBX model of depression. However, given the lack of studies in the literature considering the time course of the behavioral and neurochemical changes after the depressive-like behavior onset induced by OBX we firstly characterize some important features regarding the OBX model. Collectively, mice submitted to the OBX model of depression and followed up to 8 weeks simultaneously presented transient and long-lasting deleterious effects in behavioral and neurochemical parameters. The evidences pointed that hippocampus was the most affected brain structure, since a transient hippocampal-related synaptotoxicity, accompanied by a long-lasting hippocampal imbalance in redox and inflammatory homeostasis were observed. Additionally, the neurochemical effects seem to strengthen our behavioral findings. Finally, chronic GUO treatment, similarly to the classical tricyclic antidepressant imipramine, was able to improve the long-term behavioral phenotype impairment induced by OBX, specifically improving behavioral performances that require cognitive functions, accompanied by reversion of hippocampal redox imbalance parameters, as well as in peripheral and central anti-inflammatory IL-10 release. Thus, in present study, the pre-clinical evaluation of GUO as a potential drug for treatment of the most prevalent psychiatric disorders (anxiety and MDD) presented promising results. Furthermore, additional GUO mechanisms of action were evidenced and new perspectives were established. Thus, the data presented in this thesis support the hypothesis of the involvement of the purinergic system in mood disorders, and suggest that GUO has a potential therapeutic activity for the treatment of psychiatric disorders.

A depressão, tida como a doença do final do século XX, acarreta diversos distúrbios físicos, mentais e emocionais. Amitriptilina,. imipramina, nortriptilina e desipramina são antidepressivos tricíclicos (ADT) largamente usados no tratamento de desordens depressivas. Os ADT são fármacos que apresentam alta variabilidade interindividual na farmacocinética e resposta clínica não facilmente ou não imediatamente mensurável. Assim faz-se necessário o desenvolvimento e validação de métodos analíticos capazes de determinar com a devida confiabilidade suas concentrações em amostras de plasma. Os métodos desenvolvidos possuem uma etapa de extração para posterior separação e quantificação. Os métodos de extração avaliados foram a extração líquido-líquido (LLE) e a microextração em fase sólida (SPME). As técnicas usadas para separação e quantificação foram cromatografia líquida (LC) e eletroforese capilar (CE). Dois métodos foram desenvolvidos e validados: LLE/LC e LLE/CE. Usando uma fibra com recobrimento PDMS 100 mm, um método SPME/LC (modo de dessorção off-line) foi desenvolvido e os parâmetros relativos a SPME foram otimizados fazendo uso de planejamento fatorial (23) e simplex. Usando as mesmas condições otimizadas para a fibra PDMS testou-se uma fibra PDMS/DVB 65 mm. Avaliou-se a CE para a determinação dos ADT em formulações farmacêuticas e o comportamento eletroforético destes compostos em diferentes meio (água, metanol e acetonitrila) foi avaliado. De acordo com os parâmetros avaliados (linearidade, precisão (intra e inter ensaios), recuperação, limites de quantificação (LOQ) e detecção) ambos os métodos (LLE/LC e LLE/CE) mostraram-se aplicáveis para a determinação dos ADT em níveis plasmáticos. O método SPME/LC (off-line) que fez uso da fibra com recobrimento PDMS/DVB apresentou LOQ suficientemente baixos para determinar os ADT em concentrações plasmáticas, apesar de consumir um tempo maior para execução, quando comparado aos métodos LLE/LE e LLE/CE. A validação e aplicação de um método fazendo uso de CE para a análise dos ADT em formulações farmacêuticas mostra a aplicabilidade desta técnica para análises de rotina. Determinou-se por CE o pKa* dos ADT em água, metanol e ACN. A ordem dos valores obtidos em meio aquoso e metanólico é inversa em relação a ordem obtida em ACN. Assim, pôde-se correlacionar a carga das espécies em cada condição de análise com a ordem de migração dos ADT em cada meio. / Depressive disorders imply in a variety of physical, mental and emotional disturbances. Amitriptyline, imipramine, nortriptyline e desipramine are tricyclic antidepressants (TAD) largely used in depression treatment. The TADs are drugs that show high inter individual variability in pharmacokinetics, low clinical response or even they are not straightforwardly measured. Therefore, it is necessary the development and validation of analytical methods for TAD determination in plasma samples. The developed methods have an extraction step for subsequently separation and quantification. The extraction methods appraised were liquid-liquid extraction (LLE) and solid phase microextraction (SPME). The analytical techniques used for separation and further quantification were liquid chromatography (LC) and capillary electrophoresis (CE). Two methods were developed and validated: LLE/LC and LLE/CE. Using a PDMS coating (100 mm), a SPME/LC method (with off-line dessorption) was developed and the experimental conditions relative to SPME were optimized using a factorial planning (23) and a simplex methodology. The same optimized conditions (for PDMS) were used for a PDMS/DVB (65 mm) coating. According to the appraised parameters such as linearity, precision (intra and inter assays), recovery and limits of quantification and detection, the methods LLE/LC and LLE/CE showed suitable for TAD determination in plasma samples regarding the therapeutic plasmatic concentration. The SPME/LC method (off-line desorption) with PDMS/DVB coating has also shown LOQ lower than the minimum therapeutic plasmatic concentration, implying that may be subject to validation. This method may be used for TAD analysis even though the total analysis time was greater those from LLE/LC and LLE/CE methods. CE was also applied for TAD determination in pharmaceutical formulations and the electrophoretic behavior such compounds in different separation media, especially non-aqueous solvents, was studied. The validation and application of a method using CE for TAD determination in pharmaceutical formulations has shown the applicability of this technique for routine analysis. The migration order in aqueous and methanolic media is opposite to obtained in acetonitrile, and the pKa* of the TAD were determined in different media (aqueous, methanol and acetonitrile) by CE. With the calculated values, it was possible to correlate the species total charge to the migration order in each medium.

Made available in DSpace on 2016-09-27T13:39:56Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-04-24. Added 1 bitstream(s) on 2016-09-27T13:45:04Z : No. of bitstreams: 1 000868433.pdf: 3954754 bytes, checksum: a069c800b7a52b72dcfe7658c6dbf75d (MD5) / A regurgitação aórtica (RA) determina sobrecarga de volume ao coração culminando com dilatação e hipertrofia excêntrica do ventrículo esquerdo. Uma das co-morbidades associada às doenças cardiovasculares é a depressão. Entre os antidepressivos mais prescritos encontramos os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS). O tratamento com paroxetina (parox), um ISRS, preserva a fração de encurtamento do coração de ratos com RA. Alterações neurohumorais e periféricas podem estar envolvidas nessa melhora. A parox favorece a neurotransmissão serotoninérgica e pode aumentar a ocitocina e/ou peptídeos natriuréticos circulantes, ou pode ter ação direta sobre o coração melhorando a contratilidade cardíaca. Visando compreender melhor o efeito do tratamento com a parox na preservação da fração de encurtamento, verificamos a expressão de genes envolvidos com a hipertrofia e contratilidade cardíacas in vivo e in vitro. Para o estudo in vivo, ratos Wistar (280-300kg) foram submetidos à cirurgia de RA ou controle. A RA foi induzida por punção retrógrada dos folhetos valvares e as variáveis morfofuncionais foram analisadas por ecocardiograma, nas semanas 4 e 8 de observação. Os animais foram divididos em 4 grupos: RA+Parox, RA+Salina, Cont+Parox e Cont+Salina, e a partir da 4a semana parox (10mg/kg) foi administrada subcutaneamente por 4 semanas e salina foi utilizada como controle. Na 8a semana, os animais foram eutanasiados para a coleta do tecido cardíaco e posterior análise da expressão gênica por RT-qPCR de marcadores cardíacos de hipertrofia nos grupos experimentais. No estudo in vitro utilizamos a linhagem celular H9c2 para testar o efeito da parox (300μM) sobre essas células previamente desafiadas ou não com fenilefrina (fenil, 100μM). Os resultados in vivo mostraram que a RA produziu alterações morfofuncionais no coração relacionadas à sobrecarga de volume e aumentou a expressão gênica... / Aortic regurgitation (AR) causes volume overload to the heart culminating with left ventricle dilation and eccentric hypertrophy. A very common co-morbidity associated with cardiovascular disease is depression. Selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRI) are widely prescribed as antidepressants. Our laboratory has showed that paroxetine (parox), an SSRI, treatment for 4 weeks prevented ventricular dilation preserving fractional shortening. Neurohumoral and peripheral changes might be involved in this improvement. Our hypothesis is that parox could act indirectly, in a oxytocin-dependent manner, or directly in the heart. Trying to understand the mechanism involved in the improvement of fractional shortening, we verify the expression of several genes involved in heart hypertrophy in vivo and in vitro. For the in vivo studies male Wistar rats (280-300kg) were submitted to AR surgery, by retrograde puncture of the aortic valves leaflets, or sham surgery. Morphofunctional variables of the hearts were analyzed by echocardiograms at week 4 and 8. The animals were divided in 4 groups: AR+Parox, AR+Saline, Sham+Parox and Sham+Saline. Parox (10mg/kg) was administered subcutaneously for 4 weeks and saline was used as control. At week 8 the animals were euthanized for tissue collection and posterior analysis of hypertrophic markers gene expression by RTq-PCR. To investigate the effects of parox in vitro we use H9c2 cell line. This cells were pre-treated or not with phenilephrine (phenil, 100μM), an α-adrenergic agonist, and then parox (300μM) was added to the culture. Our results show that AR model was able to produce morphofunctional changes, related to volume overload, in the heart and increase gene expression of cardiac hypertrophy markers. In addition, AR+Parox group preserved fractional shortening (45,67±1,52 vs 31,97±3,08) and decrease gene expression of β-MyHC (1,45±0,14 vs 1,97±0,15), microRNAs - 208b (1,29±0,09 vs 2,37±0,09) and...

Orientador: Robson Francisco Carvalho / Coorientador: Juliana Irani Fratucci De Gobbi / Banca: Lisete Compagno Michelini / Banca: Robson Francisco Carvalho / Banca: Valéria Cristina Sadrim / Resumo: A regurgitação aórtica (RA) determina sobrecarga de volume ao coração culminando com dilatação e hipertrofia excêntrica do ventrículo esquerdo. Uma das co-morbidades associada às doenças cardiovasculares é a depressão. Entre os antidepressivos mais prescritos encontramos os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS). O tratamento com paroxetina (parox), um ISRS, preserva a fração de encurtamento do coração de ratos com RA. Alterações neurohumorais e periféricas podem estar envolvidas nessa melhora. A parox favorece a neurotransmissão serotoninérgica e pode aumentar a ocitocina e/ou peptídeos natriuréticos circulantes, ou pode ter ação direta sobre o coração melhorando a contratilidade cardíaca. Visando compreender melhor o efeito do tratamento com a parox na preservação da fração de encurtamento, verificamos a expressão de genes envolvidos com a hipertrofia e contratilidade cardíacas in vivo e in vitro. Para o estudo in vivo, ratos Wistar (280-300kg) foram submetidos à cirurgia de RA ou controle. A RA foi induzida por punção retrógrada dos folhetos valvares e as variáveis morfofuncionais foram analisadas por ecocardiograma, nas semanas 4 e 8 de observação. Os animais foram divididos em 4 grupos: RA+Parox, RA+Salina, Cont+Parox e Cont+Salina, e a partir da 4a semana parox (10mg/kg) foi administrada subcutaneamente por 4 semanas e salina foi utilizada como controle. Na 8a semana, os animais foram eutanasiados para a coleta do tecido cardíaco e posterior análise da expressão gênica por RT-qPCR de marcadores cardíacos de hipertrofia nos grupos experimentais. No estudo in vitro utilizamos a linhagem celular H9c2 para testar o efeito da parox (300μM) sobre essas células previamente desafiadas ou não com fenilefrina (fenil, 100μM). Os resultados in vivo mostraram que a RA produziu alterações morfofuncionais no coração relacionadas à sobrecarga de volume e aumentou a expressão gênica... / Abstract: Aortic regurgitation (AR) causes volume overload to the heart culminating with left ventricle dilation and eccentric hypertrophy. A very common co-morbidity associated with cardiovascular disease is depression. Selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRI) are widely prescribed as antidepressants. Our laboratory has showed that paroxetine (parox), an SSRI, treatment for 4 weeks prevented ventricular dilation preserving fractional shortening. Neurohumoral and peripheral changes might be involved in this improvement. Our hypothesis is that parox could act indirectly, in a oxytocin-dependent manner, or directly in the heart. Trying to understand the mechanism involved in the improvement of fractional shortening, we verify the expression of several genes involved in heart hypertrophy in vivo and in vitro. For the in vivo studies male Wistar rats (280-300kg) were submitted to AR surgery, by retrograde puncture of the aortic valves leaflets, or sham surgery. Morphofunctional variables of the hearts were analyzed by echocardiograms at week 4 and 8. The animals were divided in 4 groups: AR+Parox, AR+Saline, Sham+Parox and Sham+Saline. Parox (10mg/kg) was administered subcutaneously for 4 weeks and saline was used as control. At week 8 the animals were euthanized for tissue collection and posterior analysis of hypertrophic markers gene expression by RTq-PCR. To investigate the effects of parox in vitro we use H9c2 cell line. This cells were pre-treated or not with phenilephrine (phenil, 100μM), an α-adrenergic agonist, and then parox (300μM) was added to the culture. Our results show that AR model was able to produce morphofunctional changes, related to volume overload, in the heart and increase gene expression of cardiac hypertrophy markers. In addition, AR+Parox group preserved fractional shortening (45,67±1,52 vs 31,97±3,08) and decrease gene expression of β-MyHC (1,45±0,14 vs 1,97±0,15), microRNAs - 208b (1,29±0,09 vs 2,37±0,09) and... / Mestre

Os Transtornos psiquiátricos acompanham a história da humanidade. Classificados em categorias distintas podemos observar que dentre todas as patologias que constituem os transtornos mentais e de comportamento, as doenças mais prevalentes são as doenças de Ansiedade e de Transtorno Depressivo Maior (TDM). Mesmo com muitos avanços nas neurociências, assim como na terapêutica (psicofarmacologia), ainda hoje a fisiopatologia e o desenvolvimento farmacológico são áreas que necessitam intenso estudo. Avanços recentes tem sugerido que drogas capazes de modular os sistemas glutamatérgico e purinérgico possuem potencial efeito neuromodulador, sendo promissores candidatos para o desenvolvimento de novas drogas com ação ansiolítica e/ou antidepressiva. Dessa maneira, o objetivo desta tese foi investigar o potencial efeito ansiolítico da guanosina (GUO) em modelos animais preditivos para o estudo da potencial atividade ansiolítica de novos compostos, assim como seu potencial efeito antidepressivo no modelo animal de depressão da Bulbectomia Olfatória Bilateral (OBX). Inicialmente, nossos resultados demonstram que a administração de GUO foi capaz de produzir um consistente efeito ansiolítico modulando os níveis de adenosina (ADO) e glutamato cerebral. Ainda, pela primeira vez, foi observado que a GUO per se promoveu uma diminuição da liberação de glutamato em preparações de sinaptosomas de hipocampo, um efeito dependente da ativação dos receptores A1 de ADO. Após a caracterização do potencial efeito ansiolítico da GUO, nosso objetivo foi avaliar o potencial efeito antidepressivo da GUO em um modelo animal com validade de face e de constructo, como o modelo da OBX. Contudo, após revisão da literatura em estudos que utilizaram o modelo da OBX, observou-se a necessidade de uma investigação a longo prazo, das principais alterações comportamentais e neuroquímicas induzidas pela OBX. Nossos resultados, mostram pela primeira vez, que camundongos submetidos a OBX apresentaram simultaneamente alterações comportamentais e neuroquímicas transitórias e de longa duração. Ademais, as evidências indicam que o hipocampo possui alta susceptibilidade aos danos induzidos pela OBX, visto que uma sinaptotoxicidade transitória, acompanhada de um duradouro desequilíbrio redox e aumento da resposta inflamatória foram observados. Por fim, o tratamento crônico com GUO foi capaz de reverter a maioria das alterações identificadas previamente como duradouras nos parâmetros comportamentais e neuroquímicos no modelo da OBX. Considerando os resultados neuroquímicos obtidos pelos diferentes protocolos de tratamento realizados neste estudo, novas hipóteses de mecanismos de ação exercidos pela GUO foram apresentadas, e mecanismos já estabelecidos foram reproduzidos. Por fim, de uma maneira geral os dados apresentados nesta tese reforçam a hipótese do envolvimento do sistema purinérgico nos transtornos psiquiátricos, e sugerem que a GUO apresenta uma potencial ação terapêutica para o tratamento destas doenças, abrindo assim novas perspectivas para elucidação dos mecanismos envolvidos na fisiopatologia da ansiedade e TDM. / Psychiatric disorder had accompanied the course of human history. Mental and behavioral disorders are classified in different categories and among all different psychiatric disorders; anxiety and major depressive disorder (MDD) are the most prevalents. Despite the substantial advances in our knowledge on the neurobiological bases of both anxiety and MDD, as well as in the therapeutic area (psychopharmacology), even today, the pathophysiology of these disorders as well as pharmacological development are still under investigation. Recent advances have suggested that drugs able to modulate glutamatergic and purinergic systems present a potential neuromodulatory effect, and are promising candidates for the development of new drugs with both anxiolytic and antidepressant effects. Thus, the aim of this work was to investigate the potential guanosine (GUO) anxiolytic-like effects in predictive animal models largely used to elucidate anxiolytic properties of new compounds, as well as investigate the potential GUO antidepressant effect in Olfactory Bulbectomy (OBX) model of depression. Initially, our results demonstrate that acute GUO administration was able to induce a consistent anxiolytic-like effect, by modulating the adenosine and glutamate cerebrospinal levels. Here, for the first time, it was observed that GUO per se was able to decrease the glutamate release in hippocampal synaptosome. After characterizing the potential anxiolytic-like effect promoted by GUO, our second goal was to evaluate the potential GUO antidepressant-like effect in an animal model with recognized face and construct validity as the OBX model of depression. However, given the lack of studies in the literature considering the time course of the behavioral and neurochemical changes after the depressive-like behavior onset induced by OBX we firstly characterize some important features regarding the OBX model. Collectively, mice submitted to the OBX model of depression and followed up to 8 weeks simultaneously presented transient and long-lasting deleterious effects in behavioral and neurochemical parameters. The evidences pointed that hippocampus was the most affected brain structure, since a transient hippocampal-related synaptotoxicity, accompanied by a long-lasting hippocampal imbalance in redox and inflammatory homeostasis were observed. Additionally, the neurochemical effects seem to strengthen our behavioral findings. Finally, chronic GUO treatment, similarly to the classical tricyclic antidepressant imipramine, was able to improve the long-term behavioral phenotype impairment induced by OBX, specifically improving behavioral performances that require cognitive functions, accompanied by reversion of hippocampal redox imbalance parameters, as well as in peripheral and central anti-inflammatory IL-10 release. Thus, in present study, the pre-clinical evaluation of GUO as a potential drug for treatment of the most prevalent psychiatric disorders (anxiety and MDD) presented promising results. Furthermore, additional GUO mechanisms of action were evidenced and new perspectives were established. Thus, the data presented in this thesis support the hypothesis of the involvement of the purinergic system in mood disorders, and suggest that GUO has a potential therapeutic activity for the treatment of psychiatric disorders.

Este é um estudo clínico, prospectivo, aleatório, e duplamente encoberto realizado em 80 doentes hansênicos de ambos os sexos e com idade variando entre 18 e 65 anos, portadores de dor neuropática. Os pacientes foram divididos em 4 grupos: Grupo G: pacientes tratados com gabapentina na dose de 400mg diários, Grupo C: pacientes tratados com carbamazepina na dose de 200 mg diários, Grupo GA: pacientes tratados com a associação de gabapentina 400 mg e amitriptilina 25 mg diários e Grupo CA: pacientes tratados com a associação de carbamazepina 200 mg e amitriptilina 25 mg diários e avaliados durante 4 meses quanto a intensidade da dor, consumo de prednisona, necessidade do uso de talidomida, queixa de queimação, parestesia, sensação de choque e alteração da sensibilidade, bem como da necessidade de realização de neurólise e eventos adversos relacionados ao tratamento. Os resultados permitiram verificar que o valor médio de intensidade de dor foi semelhante em todos os grupos no momento da inclusão e no momento de encerramento do estudo, e a diminuição da dor foi semelhante em todos os grupos, não havendo superioridade de nenhum dos esquemas terapêuticos sobre o outro, portanto a carbamazepina isolada ou associada a amitriptilina e a gabapentina isolada ou associada a amitriptilina foram igualmente eficientes na redução da dor que os pacientes apresentavam no momento de inclusão no estudo, porém a duração da dor, em dias, foi maior no grupo medicado com a gabapentina isolada, foi menor e igual nos grupos medicados com a carbamazepina e com a gabapentina associada a amitriptilina e teve uma duração intermediária no grupo medicado com a carbamazepina associada a amitriptilina, embora a diferença não tenha sido significativa pela análise estatística. Todos os fármacos foram igualmente eficazes na redução do consumo da prednisona e na necessidade do uso de talidomida. A queixa de queimação, de parestesia, de sensação de choque e de alteração da sensibilidade, bem como da necessidade de realização de neurólise foi semelhante nos quatro grupos do estudo e a incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento também foi semelhante em todos os grupos / This study is a clinical trial. During the present study a prospective controlled four-way crossover double-blind randomized protocol was followed. Eighty hansen\'s patients, male and female, aged 18 to 65, with neuropathic pain took part. The patients were divided into 4 groups as follows: Group G -patients treated with a gabapentin 400 mg dose daily; Group C - patients treated with a carbamazepine 200 mg dose daily; Group GA - patients treated with a gabapentin 400 mg dose in association with an amitriptyline 25 mg daily, Group CA - patients treated with a carbamazepine 200 mg dose in association with an amitriptyline 25 mg daily. All four groups were assessed for four months taking into account pain intensity, prednisone consumption, the amount of thalidomide needed, burn sensation complaints, paresthesia, numbness, shock sensitivity and alterations to sensitivity, as well as neurolysis and side effects related to the treatment. The results of the study demonstrated that intensity of pain was similar in patients belonging to all four groups, both at the moment of inclusion and at the end of the study, and the reduction in the intensity of pain was also similar in all groups, without any report of superior effectiveness in any of the four groups studied. Therefore, the gabapentin and the carbamazepine, alone or in association with amitriptyline, proved to be equally effective in the reduction of the pain the patients felt at the moment of their inclusion to the present study. On the other hand, during the assessment of the duration of pain in days we noticed that it lasted longer in the group treated only with gabapentin, it was shorter or the same in the groups treated with carbamazepine and with gabapentin in association with an amitriptyline, and was considered intermediary in the group treated with carbamazepine in association with an amitriptyline, even though the difference was not considered significant in terms of statistical analysis. All the substances proved to be equally effective in the reduction of the consumption of prednisone and the need of thalidomide. The reports on burn sensation complaints; paresthesia, numbness, shock sensitivity and alterations to sensitivity, as well as neurolysis were also very similar in the four groups pertaining this study, as well as the side effects related to the treatment which were similar in all four groups

A depressao refrataria e caracterizada por ciclos recorrentes de longa duracao de episodios severos, que nao remitem ao utilizar varios tipos de antidepressivos. Ate 20% desses pacientes necessitam de tratamentos com a utilizacao de multiplos antidepressivos e/ou eletroconvulsoterapia (ECT). Para minimizar a duracao da doenca, o surgimento de reacoes adversas a medicamentos e os custos medicos com o tratamento, torna-se util o conhecimento previo da terapia que provavelmente sera mais efetiva e melhor tolerada para cada paciente. Um dos objetivos deste trabalho foi identificar polimorfismos de DNA em genes envolvidos na farmacocinetica e farmacodinamica dos antidepressivos, que poderiam estar envolvidos com a resposta terapeutica na depressao unipolar ou bipolar. Para tanto, avaliamos polimorfismos de DNA tais como: CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, ABCB1, SCL6A2, SLC6A3, HTR1A, HTR2A, TPH1, TPH2, COMT. Desse modo, polimorfismos nos genes selecionados foram genotipados em pacientes com depressao que respondem ao tratamento e em pacientes com os mesmos diagnosticos que sao refratarios ao tratamento medicamentoso e, por esse motivo, sao submetidos a ECT. Em nosso estudo, encontramos somente diferencas significativas no genotipo entre refratarios e respondedores para o gene ABCB1 [aumento da frequencia do genotipo CT em pacientes refratários para o polimorfismo rs1128503 (p=0,007) ] e para o polimorfismo rs6314 no gene HTR2A [ aumento da frequencia do genotipo AG em pacientes respondedores (p=0,042) ]. Para os demais genes nao encontramos diferencas entre as frequencias alelicas e genotipicas. Para realizarmos uma analise mais abrangente, utilizamos o metodo CART (Classification regression tree). Com ele pudemos fazer um modelo de Arvore de Decisao que possibilitou unificar os resultados dos genotipos dos polimorfismos estudados nos genes CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, ABCB1, SCL6A2, SLC6A3, HTR1A, HTR2A, TPH1, TPH2, COMT, afim de identificar o conjunto de genotipos que poderiam mostrar o percentual de chance dos pacientes serem refratarios ou respondedores, ou seja, conseguimos adequar uma metodologia estatistica que avalia os genótipos de diferentes genes em conjunto, identificando assim, qual e a contribuicao dos genotipos para a condicao de refratario ou respondedor. Com isso, criamos um modelo de analise de varios genotipos ao mesmo tempo que seleciona aqueles que melhor classificam os grupos (refratarios e respondedores). O que seria mais eficaz do que fazer associacoes individuais, porque, a arvore de decisao e capaz de encontrar interacao entre os genotipos, alem de evitar colinearidade. Com nossos dados de genotipagem, conseguimos uma arvore que apresenta uma sensibilidade de 81,6%, especificidade de 58,1% e precisao de 71,5%. Acreditamos que futuramente a utilizacao da combinacao de genotipos de um grupo de genes relacionados a farmacocinetica e dinamica de medicamentos utilizados no tratamento de diferentes doencas, possa ser simplesmente inserido em um banco de dados que determine as possibilidades do paciente responda ou nao a determinado tratamento (baseado no modelo da Arvore de Decisao). Acreditamos tambem que a determinacao de um conjunto de polimorfismos relacionados a resposta e refratariedade ao tratamento com antidepressivos pode trazer beneficios clinicos ao paciente, contribuindo para a personalização da terapia, melhorando a eficacia do tratamento da depressao unipolar ou bipolar / Refractory depression is characterized by recurrent cycles of long and severe episodes which did not remit even with the use various classes of antidepressants. Up to 20% of patients need treatments with the use of multiple antidepressants and/or electroconvulsive therapy (ECT). To minimize the duration of the disease, the adverse drug reactions and medical costs with treatment, it is useful to have prior knowledge of the therapy that will probably be more effective and better tolerated for each patient. One of the objectives of the work was to identify DNA polymorphisms in genes involved in pharmacokinetics and pharmacodynamics of antidepressants, which could be involved in the therapeutic response in unipolar or bipolar depression. To this end, we evaluated the DNA polymorphisms on the genes: CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, ABCB1, SCL6A2, SLC6A3, HTR1A, HTR2A, TPH1, TPH2, and COMT. Thus, polymorphisms in selected genes were genotyped in patients with depression who respond to treatment and in patients with the same diagnosis who are refractory to drug treatment and, therefore, are subjected to ECT. In our study, only significant differences between the genotype of refractories and nonrefractory patients were in the ABCB1 gene [increase of the CT genotype frequency in patients refractory to the rs1128503 polymorphism (p=0.007)] and the rs6314 polymorphisms in the HTR2A gene [the increased frequency AG genotype in non-refractory patients (p=0.042)]. For other genes we found no differences between the allele and genotype frequencies. In order to conduct a more comprehensive analysis, we used the CART method (classification regression tree). With it, we could make a decision tree model that made it possible to unify the results of the genotypes of the polymorphisms studied in the CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, ABCB1, SCL6A2, SLC6A3, HTR1A, HTR2A, TPH1, TPH2, COMT genes, in order to identify a set of genotypes that could show the probability of one patient being refractory or non-refractory to treatment, i.e., we can tailor a statistical methodology that evaluates the genotypes of different genes together, thereby identifying which is the contribution of genotypes for the condition of refractory or non-refractory. Therefore, we created a model of analysis of various genotypes at the same time selecting those that best classify groups (refractory and non-refractory), what would be more effective than do individual associations, because the decision tree is able to find interaction between genotypes and avoids collinearity. With our data genotyping, we got a tree that has a sensitivity of 81.6%, specificity of 58.1% and accuracy of 71.5%. We believe that the future use of the combination of genotypes of a group of genes related to pharmacokinetics and dynamics of drugs used to treat different diseases can be simply inserted into a database to determine the chances of the patient to respond or not to the treatment (according to the decision making tree model). We also believe that the determination of a set of polymorphisms related to the response and non-response to treatment with antidepressants can bring clinical benefits to patients, contributing to customize therapy, improving the effectiveness of the treatment of unipolar or bipolar depression

INTRODUÇÃO: Os transtornos psiquiátricos são altamente prevalentes e têm sido associados ao maior uso de serviços e de medicamentos. Entretanto resultados do World Health Organization (WHO) World Mental Health (WHM) Surveys, conduzidos em diversos países, têm apresentado baixas prevalências de uso de psicofármacos entre sujeitos com diagnóstico de transtornos psiquiátricos no ano anterior à entrevista. OBJETIVOS: Estimar a prevalência, o padrão, e os fatores associados ao uso de psicofármacos em amostra da população geral e entre sujeitos com diferentes diagnósticos para doenças psiquiátricas, de acordo com DSM-IV. MÉTODOS: Os dados são provenientes do São Paulo Megacity Mental Health Survey (SPMHS), segmento brasileiro do estudo World Mental Health Survey (WMH survey). O WMH survey é uma iniciativa da Organização Mundial da Saúde (OMS), da Universidade de Harvard e Universidade de Michigan, que vem sendo realizada em mais de 28 centros de pesquisa no mundo. O São Paulo Megacity Mental Health Survey é um estudo de corte transversal, de base populacional, desenhado para avaliar a morbidade psiquiátrica em uma amostra representativa da população geral, com 18 anos ou mais, residentes na Região Metropolitana de São Paulo. Uma amostra de 5.037 indivíduos (taxa de resposta: 81,3%) foi entrevistada por leigos treinados, utilizando a versão do Composite International Diagnostic Interview para o World Mental Health Survey, elaborado para gerar diagnósticos de acordo com o DSM-IV. O foco do presente estudo foi uma subamostra de 2.935 entrevistados, os quais foram avaliados com a versão longa da entrevista e que foram questionados sobre psicofármacos prescritos no ano anterior à entrevista para \"problemas com emoções, nervos, saúde mental, uso de substâncias, energia, concentração, sono ou a capacidade de lidar com o estresse\". Os dados foram ponderados para ajustar a subamostragem dos não casos dessa subamostra e para ajustar as discrepâncias residuais entre as distribuições amostrais e populacionais de uma série de variáveis sociodemográficas, garantindo, assim, a representatividade dessa subamostra. RESULTADOS: Apenas 6,13% dos respondentes relataram o uso de psicofármacos no ano anterior à entrevista. Os hipnóticos e sedativos (incluindo os benzodiazepínicos) (3,63%) e os antidepressivos (3,46%) foram os mais comumente relatados, enquanto os estabilizadores de humor (0,64%) e os antipsicóticos (0,61%) foram pouco frequentes. Ser do sexo feminino (OR= 2,55; 95% IC=1,58-4,11), avançar da idade, escolaridade abaixo do nível superior e ter maior renda foram fatores associados ao maior uso de psicofármacos, assim como ter comorbidades e transtornos graves. A prevalência de transtornos psiquiátricos de acordo com os critérios do DSM-IV/WMH-CIDI no ano anterior à entrevista foi 29,49%. Entretanto, somente 13,75% dos sujeitos com diagnóstico de transtorno psiquiátrico no ano anterior à entrevista, 24,93% com transtorno de humor, 14,43% com transtorno de ansiedade e, aproximadamente, 10% com transtorno por uso de substância e com transtorno de controle do impulso relataram uso de psicofármacos no mesmo período. Respondentes sem diagnóstico também reportaram uso de psicofármacos (2,94%). O uso de antidepressivos (9,10%) e de hipnóticos e sedativos (7,81%) foi pouco frequente naqueles com diagnóstico, apresentando a seguinte distribuição, respectivamente: sujeitos com transtorno de humor (17,94% e 14,70%), ansiedade (9,04% e 8,08%), controle de impulso (6,76% e 5,80%) e por uso de substâncias (5,08% e 7,86%). O uso de psicofármacos foi maior entre sujeitos que apresentaram três transtornos ou mais (26,91%) quando comparado aos que apresentaram dois (15,21%) ou um transtorno (8,96%). Entre os sujeitos com transtornos considerados leve, de moderada gravidade e grave, a prevalência de uso de psicofármacos foi 6,60%, 10,68% e 23,77%, respectivamente. Entretanto aproximadamente 75% casos graves e com três ou mais transtornos, permaneceram sem tratamento farmacológico. CONCLUSÃO: Os resultados sugerem que a maioria dos sujeitos com transtornos psiquiátricos ativos não estão recebendo tratamento farmacológico para seus transtornos psiquiátricos na Região Metropolitana de São Paulo. Políticas públicas poderiam aumentar o acesso aos cuidados de saúde adequado, particularmente entre sujeitos com transtornos graves e comorbidades / INTRODUCTION: Mental Disorders are highly prevalent and have been associated with high use of health services and medications. However results of the World Health Organization (WHO) World Mental Health (WHM) Surveys carried out in several countries have found low prevalence rates of psychotropic medication among those with 12-month disorders. OBJECTIVES: To estimate the prevalence, pattern, and associated factors with the use of psychotropic medication in a sample in the general population and, within this sample, among those with different diagnoses for psychiatric disorders, according to DSM-IV. METHODS: Data were from the São Paulo Megacity Mental Health Survey (SPMHS), the Brazilian segment of the World Mental Health (WMH) Survey Initiative, coordinated by the World Health Organization and Harvard University, which has been held in more than 28 research centers in the world. The São Paulo Megacity Mental Health Survey is a cross-sectional population-based study, designed to evaluate psychiatric morbidity in a representative sample in the general population, aged 18 years or more, living in the São Paulo Metropolitan Area. A sample of 5,037 individuals (response rate: 81.3%) was assessed by trained lay interviewers using the World Mental Health version of the Composite International Diagnostic Interview, designed to generate DSM-IV diagnoses. The focus of the current report was a subsample of 2,935 subjects to whom the long version of the interview was applied and were asked about prescription medicines that used in the previous12 months for \"problems with emotions, nerves, mental health, substance use, energy, concentration, sleep or ability to cope with stress\". Data were weighted to adjust the undersampling of long interview respondents non-cases and to adjust residual discrepancies between the sample and population distributions of a range of sociodemographic variables. RESULTS: Only 6.13% of the respondents reported psychotropic medication use in the previous year the interview. Hypnotics and sedatives (including benzodiazepines) (3.63%) and antidepressants (3.46%) were the most commonly reported, while mood stabilizers (0.64%) and antipsychotics (0.61%) were used less frequently. In the general population of the SPMHS, be female gender (OR= 2.55; 95% IC=1.58-4.11), older, education low level high and higher income were associated the higher psychotropic medication use, well as have comorbidity and serious disorders. The 12-month prevalence of DSM-IV/WMH-CIDI disorder was 29.49%. However, only 13.75% of those with 12-month disorders, 24.93% among those with mood disorder, 14.43% in those with anxiety disorder and, approximately 10% impulse-control disorder and substance use disorder reported psychotropic medication use in the same period. Respondents without diagnosis also reported psychotropic medication use (2.94%). Antidepressants (9.10%) and hypnotics and sedatives (7.81%) were commonly reported, with the following distribution, respectively: subjects with mood disorder (17.94% and 14.70%), anxiety (9.04 % and 8.08%), impulse control (6.76% and 5.80%), and substance use (5.08% and 7.86%). Psychotropic medication use was higher among the respondents with three or more disorders (26.91%), when compared with those with two (15.21%) or with one disorder (8.96%). Among the respondents with mild, moderate, or severe disorders, the prevalence of Psychotropic medication use was 6.60%, 10.68%, and 23.77%, respectively. However approximately 75% severe cases and comorbidities, remained without pharmacologic treatment. CONCLUSION: These findings suggest that the majority of individuals diagnosed with an active mental disorder are not being treated with psychotropic medication in the São Paulo Metropolitan Area. Public policies should increase access to appropriate care, particularly among subjects with serious disorders and comorbidities

Observações clínicas e dados experimentais sugerem que o tratamento com antidepressivos em pacientes psiquiátricos e voluntários saudáveis está associado a efeitos extraterapêuticos que, em pacientes, independem da melhora da sintomatologia preexistente. Tais efeitos incluem aumento da autoconfiança, melhora do humor e do bem-estar; diminuição da irritabilidade, aumento da tolerância a estímulos aversivos, etc. Embora observados em uma parcela significativa de indivíduos, a natureza e a intensidade dessas mudanças na resposta emocional induzida por antidepressivos nunca foram descritas detalhadamente. Objetivos: a) Descrever os aspectos fenomenológicos da alteração da resposta emocional pelo uso de antidepressivos em voluntários sadios e pacientes; b) avaliar o efeito da clomipramina sobre a irritabilidade induzida artificialmente em voluntários sadios. Métodos: Foram selecionadas duas amostras: a) 54 sujeitos sem história pessoal e familiar de transtornos psiquiátricos (triados através do Questionário de Rastreamento Psiquiátrico-20, da Entrevista Clínica Estruturada para o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Psiquiátricos - SCID e de um questionário de história familiar; b) 20 pacientes com transtorno depressivo unipolar e transtornos da ansiedade que apresentassem relatos sugestivos de efeito extraterapêutico. Os voluntários saudáveis, após 4 semanas de clomipramina de 10 a 40 mg por dia, e os pacientes foram avaliados por meio de uma entrevista focal para checagem dos critérios de resposta (aumento da tolerância; eficiência; bem-estar; e sensação de estar diferente de seu habitual). Para a avaliação de irritabilidade, 48 voluntários sadios foram submetidos a um procedimento de indução de frustração (modelo sucesso-fracasso), antes e quatro semanas após o uso de clomipramina. Uma medida subjetiva de irritabilidade (Escala Analógica de Agressividade) foi aplicada antes e após o procedimento de indução de frustração. Resultados: 14 sujeitos saudáveis (30%) e os 20 pacientes apresentaram melhora da resposta emocional que preenchia os critérios de resposta. Os relatos dos sujeitos e pacientes na entrevista focal foram de conteúdo muito semelhante. Os 14 voluntários (100%) e os 20 pacientes apresentaram diminuição da irritabilidade e tensão em interação social; a melhora de desempenho foi observada nos 14 voluntários sadios e em 16 (80%) dos pacientes; os 20 pacientes e 13 (93%) voluntários sadios relataram sensação de bemestar; os 14 voluntários e 18 pacientes (80%) sentiram-se muito diferentes de seu habitual. No procedimento de indução de irritabilidade, os voluntários com efeito extraterapêutico diferenciaram-se dos demais por apresentarem menor irritabilidade e sentimentos correlatos antes da administração de clomipramina. Conclusões: Os resultados sugerem que o efeito extraterapêutico ocorre em uma parcela dos sujeitos sadios e dos pacientes tratados com antidepressivos. Os efeitos se manifestam como uma diminuição na expressão de afetos negativos a eventos aversivos cotidianos, sem, no entanto, alterar os afetos positivos. A menor irritabilidade observada nos sujeitos sadios com critério de resposta no procedimento de indução de irritabilidade pode ser um preditor do aparecimento do efeito extraterapêutico / Clinical observations and experimental data suggest that the administration of antidepressants to psychiatric patients and normal volunteers is associated with extratherapeutic effects that in patients are independent of the preexistent symptomatology. These effects include increased self-confidence, better mood and well being, reduction in irritability, and increased tolerance to aversive stimuli. Although these effects are observed in a significant number of individuals, the nature and intensity of these changes in emotional mood induced by antidepressants were never described in detail. Objectives: a) To describe the phenomenological aspects of the emotional alterations in healthy volunteers and patients using antidepressants; b) to evaluate the effect of clomipramine on irritability artificially induced in healthy volunteers. Methods: We selected two samples: a) 54 subjects without personal or family history of psychiatric disorders (selected through the Self-Reporting Questionnaire-20, the Structured Clinical Interview for Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - SCID, and a family history questionnaire; b) 20 patients with either unipolar depression or anxiety disorders whose reports were suggestive of extratherapeutic effects. After 4 weeks of clomipramine 10 to 40 mg daily, healthy volunteers and patients were evaluated through a qualitative interview for checking response criteria (increased interpersonal tolerance; efficiency; wellbeing; and feeling substantially changed from usual self). To evaluate irritability 48 subjects were submitted to a procedure to induce frustration (success-failure model) before and after the 4 weeks of clomipramine use. A subjective measure of irritability (Aggression Rating Scale) was applied before and after the frustration inducing procedure. Results: 14 healthy volunteers (30%) and 20 patients presented an improved emotional response according to the response criteria. Fourteen volunteers and 20 patients reported decreased irritability and tension in social interaction; improved performance was observed by the 14 healthy volunteers (100%) and 16 (80%) patients; 20 patients and 13 (93%) healthy volunteers reported a wellbeing sensation; 14 healthy volunteers and 18 (80%) patients reported feeling substantially changed from their usual. Volunteers that reach response criteria on the irritability induced procedure reported less irritability and correlate feelings before clomipramine administration than those who did not fulfill the criteria. Conclusions: The results suggest that the extratherapeutic effect occurs in a percentage of healthy volunteers and patients treated with antidepressants. The effects are manifested as a reduction in the expression of negative affect to aversive daily events, without modifying positive affects. Lower irritability observed on volunteers with response criteria on the induced frustration procedure could be a predictor for the occurrence of the extratherapeutic effect