La malnutrition liée au vieillissement est souvent accompagnée de nombreux dérèglements et dysfonctionnements métaboliques, notamment la perturbation de l'homéostasie énergétique (installation de l’insulinorésistance), la fragilité, la diminution de la masse musculaire et les troubles de la réponse immunitaire. Ainsi, la manipulation nutritionnelle, au cours du vieillissement, est considérée comme l'une des solutions possible pour prévenir et traiter ces troubles. Parmi les substances nutritives qui ont été largement étudiées, la composition en protéines (acides aminés), la qualité des lipides (AGPI n-3) et les micronutriments (vitamine D).L’objectif de cette thèse consiste à déterminer l’impact de la dénutrition et d’évaluer le potentiel d'une des formules de réalimentation contenant un mélange à haute teneur en protéines solubles du lait, associées à de la matière grasse laitière, enrichie en acides gras polyinsaturés de la famille omega 3 (précurseur ALA et DHA) et en vitamine D sur la composition en acides gras (AG) du plasma, des globules rouges et du cerveau ainsi que ses conséquences sur les marqueurs du statut inflammatoire, la réponse hépatique à l’insuline, l'expression de gènes impliqués dans la régulation de l'homéostasie énergétique et l’inflammation hypothalamique, chez des rats âgés préalablement soumis à une restriction alimentaire. Dans un premier temps, nous avons montré que la restriction alimentaire de trois mois, non carencée en ALA, induit une perte importante en omega3 (ALA et dérivés LCn-3) alors que le dérivé ARA de la série n-6 est peu modifié, conduisant ainsi à une élévation du statut pro-inflammatoire exprimé sous forme d’une augmentation du ratio ARA/LCn-3.Toutefois, les quatre semaines de réalimentation, notamment avec la formule contenant le mélange matière grasse laitière, colza et DHA, associé à de la caséine ou des protéines solubles du lait, restaure 1/ les valeurs de DHA du cerveau non restaurées par un régime contrôle de renutrition, 2/ augmente les valeurs des dérivés LCn-3 (EPA, DHA) à des niveaux supérieurs à ceux d’un régime contrôle non dénutris et de renutrition. Cette augmentation s’accompagne d’une réduction des valeurs d’ARA, induisant une baisse drastique dans le plasma et les globules rouges du ratio ARA/EPA. Ces formules montrent pour la première fois qu’elles peuvent induire une réduction très importante du statut inflammatoire par rapport à celui observé généralement chez les vieux rats et pourrait présenter un intérêt beaucoup plus général en prévention des pathologies associées au vieillissement, liées ou non à la dénutrition.Dans un second temps, nous avons montré que la restriction alimentaire de trois mois entraîne 1/ une augmentation de l’expression du récepteur à l'insuline dans l'hypothalamus, le foie et le tissu adipeux, accompagnée d'une augmentation du facteur pro-inflammatoire TNFα dans l’hypothalamus. Cependant, la réalimentation de quatre semaines entraîne 2/ un gain de poids similaire et maintient l’insulinosensibilité hépatique. En effet, nous avons montré, pour la première fois, qu’une réalimentation avec les régimes comportant le mélange MGLA/colza/DHA, permettrait 3/ d’augmenter la prise alimentaire et de diminuer l’inflammation hypothalamique, notamment, avec la formule complète contenant un mélange de haute teneur en protéines solubles de lait, associée à la matière grasse laitière /colza/DHA et enrichie en vitamine D. / Malnutrition related to aging is often accompanied by many metabolic disorders, including the disruption of energy homeostasis (installation of insulin resistance), fragility, decreased muscle mass and immune response deficiency. Thus, the nutritional manipulation, during aging, is considered to be a solution to prevent these disorders or to treat and limit damages. Amongst the nutrients that have been widely studied, we find the quality of proteins (or amino acids), of lipids (n-3 PUFA) and micronutrients (vitamin D).The aim of this thesis is to determine the impact of undernutrition and assess the potential of the refeeding formulas containing a high content of soluble protein of milk, associated with milk fat enriched with omega3 polyunsaturated fatty acids (ALA precursor and DHA) and vitamin D, on the fatty acid (FA) of the plasma, red blood cells and brain and its consequences on markers of inflammatory status, the hepatic response to insulin, the expression of genes involved in the regulation of energy homeostasis as well as hypothalamic inflammation, in old rats previously submitted for food restrictionAs a first step, our results showed that the dietary restriction of three months, despite being only moderately ALA deficient, induced a drastic loss omega3 (ALA and derivatives LCn-3), whereas a weak increase of ARA derived from n-6 series is observed, leading to a rise of the pro-inflammatory state expressed as an increase in the ratio ARA/LCn-3.However, we have shown that the four-week-refeeding formulas containing a blend of dairy-fat, rapeseed and DHA associated with casein or milk soluble proteins, restored 1 / DHA values of the brain not previously restored by the refeeding control diet, 2 /increases the values of LCn-3 derivatives (EPA, DHA) to levels above those obtained with the control non-malnourished and refeeding diets. This increase was accompanied by a reduction in ARA values, leading to a drastic drop in plasma and red blood cells ratio ARA / EPA. These formulas show for the first time that they can induce a very significant reduction of inflammatory status compared to that usually seen in old rats and could therefore present a more general interest in prevention of ageing diseases associated or not to undernutrition.In a second step, our results showed that dietary restriction of three months resulted 1/increased expression of the insulin receptor in the hypothalamus, liver and adipose tissue, accompanied by an increase of the proinflammatory factor TNF in the hypothalamus. However, the four-weeks-refeeding produces 2/ a similar weight gain and maintains hepatic insulin sensitivity. Indeed, we showed, for the first time, that refeeding, with diets containing the blend of dairy-fat / rapeseed / DHA, would 3/ increase food intake and decrease the hypothalamic inflammation, especially with the full formula containing a mixture of high content of soluble milk proteins, associated with dairy-fat / rapeseed / DHA fortified with vitamin D.

L’objectif de la fouille de données consiste à extraire des connaissances à partir de grandes masses de données. Les connaissances extraites peuvent prendre différentes formes. Dans ce travail, nous allons chercher à extraire des connaissances uniquement sous la forme de règles d’association positives et de règles d’association négatives. Une règle d’association négative est une règle dans laquelle la présence ainsi que l’absence d’une variable peuvent être utilisées. En considérant l’absence des variables dans l’étude, nous allons élargir la sémantique des connaissances et extraire des informations non détectables par les méthodes d’extraction de règles d’association positives. Cela va par exemple permettre aux médecins de trouver des caractéristiques qui empêchent une maladie de se déclarer, en plus de chercher des caractéristiques déclenchant une maladie. Cependant, l’ajout de la négation va entraîner différents défis. En effet, comme l’absence d’une variable est en général plus importante que la présence de ces mêmes variables, les coûts de calculs vont augmenter exponentiellement et le risque d’extraire un nombre prohibitif de règles, qui sont pour la plupart redondantes et inintéressantes, va également augmenter. Afin de remédier à ces problèmes, notre proposition, dérivée de l’algorithme de référence A priori, ne va pas se baser sur les motifs fréquents comme le font les autres méthodes. Nous définissons donc un nouveau type de motifs : les motifs raisonnablement fréquents qui vont permettre d’améliorer la qualité des règles. Nous nous appuyons également sur la mesure M G pour connaître les types de règles à extraire mais également pour supprimer des règles inintéressantes. Nous utilisons également des méta-règles nous permettant d’inférer l’intérêt d’une règle négative à partir d’une règle positive. Par ailleurs, notre algorithme va extraire un nouveau type de règles négatives qui nous semble intéressant : les règles dont la prémisse et la conclusion sont des conjonctions de motifs négatifs. Notre étude se termine par une comparaison quantitative et qualitative aux autres algorithmes d’extraction de règles d’association positives et négatives sur différentes bases de données de la littérature. Notre logiciel ARA (Association Rules Analyzer ) facilite l’analyse qualitative des algorithmes en permettant de comparer intuitivement les algorithmes et d’appliquer en post-traitement différentes mesures de qualité. Finalement, notre proposition améliore l’extraction au niveau du nombre et de la qualité des règles extraites mais également au niveau du parcours de recherche des règles. / The purpose of data mining is to extract knowledge from large amount of data. The extracted knowledge can take different forms. In this work, we will seek to extract knowledge only in the form of positive association rules and negative association rules. A negative association rule is a rule in which the presence and the absence of a variable can be used. When considering the absence of variables in the study, we will expand the semantics of knowledge and extract undetectable information by the positive association rules mining methods. This will, for example allow doctors to find characteristics that prevent disease instead of searching characteristics that cause a disease. Nevertheless, adding the negation will cause various challenges. Indeed, as the absence of a variable is usually more important than the presence of these same variables, the computational costs will increase exponentially and the risk to extract a prohibitive number of rules, which are mostly redundant and uninteresting, will also increase. In order to address these problems, our proposal, based on the famous Apriori algorithm, does not rely on frequent itemsets as other methods do. We define a new type of itemsets : the reasonably frequent itemsets which will improve the quality of the rules. We also rely on the M G measure to know which forms of rules should be mined but also to remove uninteresting rules. We also use meta-rules to allow us to infer the interest of a negative rule from a positive one. Moreover, our algorithm will extract a new type of negative rules that seems interesting : the rules for which the antecedent and the consequent are conjunctions of negative itemsets. Our study ends with a quantitative and qualitative comparison with other positive and negative association rules mining algorithms on various databases of the literature. Our software ARA (Association Rules Analyzer ) facilitates the qualitative analysis of the algorithms by allowing to compare intuitively the algorithms and to apply in post-process treatments various quality measures. Finally, our proposal improves the extraction in the number and the quality of the extracted rules but also in the rules search path.

Miljömässig hållbarhet inom modeindustrin är en viktig strategi för att hantera de miljöutmaningar som är förknippade med modeproduktionens storskaliga användning av naturresurser. Det är viktigt att modeföretag tar hänsyn till miljömässig hållbarhet genom att integrera hållbarhet tidigt i design- och tillverkningsprocessen. Utmaningarna när det kommer till svenska små till medelstora företag (SME) och implementering av hållbarhetsstrategier i design- och tillverkningsprocessen är omstridda. Tidigare studier menar att det handlar om att SMEs har brist på resurser och kunskap, medan annan forskning menar att modeföretag inte prioriterar hållbarhet. Därav är det intressant att undersöka de utmaningar som SMEs inom den svenska modeindustrin står inför eftersom Sverige är känt för sin modeindustri, och historiskt sett haft internationell framgång inom branschen. Studien undersöker hur leverantörer och brist på resurser internt och externt kan utgöra en utmaning vid implementering av hållbarhetsstrategier i utvecklingsfasen, hos svenska SMEs inom modeindustrin med fokus på miljömässig hållbarhet. Den teoretiska ramen är baserad på Industrial Network Approach (INA). Studien använder sig av en kvalitativ metod, empirin har samlats in genom fem semistrukturerade intervjuer hos tre företag, samt observation av webbplats med fokus på miljömässig hållbarhet och utmaningar. En tematisk analys användes för att identifiera viktiga teman. Genom att tillämpa analysmodellen ARA utforskade studien hur affärsnätverket kan påverka modeföretagens hållbarhet i utvecklingsfasen. I resultatet visar studien att det är både interna och externa faktorer som påverkar implementering av miljömässig hållbarhet. Bland annat spelar ledningen hos SMEs en avgörande roll gällande om hållbarhet ska implementeras och att det är svårt att balansera ekonomiska mål med den generella hållbarhetssträvan. Dessutom påverkar externa faktorer såsom kundernas villighet att betala mer och vad leverantörerna kan erbjuda i form av resurser och kunskap, vilket kan skilja sig åt. Studien bidrar med kunskap till området implementering av hållbarhetsstrategier genom att ge en djupare förståelse för de specifika utmaningar som SMEs inom den svenska modeindustrin kan möta när de ska gå mot att bli mer miljömässigt hållbara. För att kunna implementera hållbarhetsstrategier i utvecklingsfasen kräver det att ledningen sätter upp mål som produktionsansvariga kan förhålla sig till. Produktionsansvariga har en delaktighet och påverkar i stor utsträckning hur hållbara produkterna blir. Studiens resultat visar slutligen att det finns skillnader inom SMEs i den svenska modeindustrin, särskilt när det gäller tillgången på resurser mellan små och medelstora företag. En betydande skillnad är den utmaning som leverantörer utgör för dessa företag vilket är kopplat till produktionskvantiteter. Studiens begränsningar inkluderar urvalet av tre modeföretag, varav ett av dem var medelstort, vilket begränsade möjligheten att skapa en tydlig förståelse för deras unika utmaningarna. Framtida forskning föreslås omfatta ett bredare urval för att ge en mer djup förståelse av SMEs inom den svenska modeindustrin. / Environmental sustainability within the fashion industry is a crucial strategy for addressing the environmental challenges associated with large-scale use of natural resources in fashion production. It is important for fashion companies to consider environmental sustainability by integrating it early in the design and manufacturing process. The challenges faced by Swedish small to medium-sized enterprises (SMEs) in implementing sustainability strategies in the design and manufacturing process are debated. Previous studies suggest that SMEs lack resources and knowledge, while other research indicates that fashion companies do not prioritize sustainability. Therefore, it is interesting to investigate the challenges faced by SMEs in the Swedish fashion industry since Sweden is known for its fashion industry and has historically had international success in the field. This study examines how suppliers, and the lack of internal and external resources can pose challenges in the implementation of sustainability strategies during the development phase for Swedish SMEs in the fashion industry, with a focus on environmental sustainability. The theoretical framework is based on the Industrial Network Approach (INA). The study uses a qualitative method, with empirical data collected through five semi-structured interviews at three companies, as well as observations of websites focusing on environmental sustainability and challenges. A thematic analysis was used to identify key themes. By applying the ARA analysis model, the study explored how the business network can impact the sustainability of fashion companies during the development phase. The results show that both internal and external factors influence the implementation of environmental sustainability. Among other things, management at SMEs plays a crucial role in determining whether sustainability will be implemented, and it is difficult to balance economic goals with the general pursuit of sustainability. Additionally, external factors such as customers' willingness to pay more and what suppliers can offer in terms of resources and knowledge, which can vary, also have an impact. The study contributes to the field of implementing sustainability strategies by providing a deeper understanding of the specific challenges that SMEs in the Swedish fashion industry may face when striving to become more environmentally sustainable. To implement sustainability strategies in the development phase, it requires management to set goals that production managers can adhere to. Production managers are involved and significantly influence how sustainable the products become. The study's results finally show that there are differences within SMEs in the Swedish fashion industry, particularly regarding access to resources between small and medium-sized enterprises. A significant difference is the challenge that suppliers pose for these companies, which is linked to production quantities. The study's limitations include the selection of three fashion companies, one of which was medium-sized, which limited the ability to gain a clear understanding of their unique challenges. Future research is suggested to include a broader selection to provide a more in-depth understanding of SMEs in the Swedish fashion industry. This essay is written in Swedish.

Abstract There are eight foods that contribute to food allergies in the western world and peanut is the most common. Currently, there are no medical treatments that can cure an individual of food allergy, so avoidance of the allergic food is the only option. In the United States, there are three immunodominant allergic proteins accountable for patient sensitization to peanut, Arachis hypogea 1, 2, and 3 (Ara h 1, Ara h 2, Ara h 3). Therefore, research into why peanuts are more allergic than other foods that have homologous proteins is critical and may be obtained by studying the structural and allergenic properties of individual allergens and the changes that occur due to food processing. In this study, the basic and acidic subunits of Ara h 3 were cloned, expressed, and purified, and compared with each other and with the native Ara h 3 purified from peanut for differences in binding to IgE from peanut allergic individuals. Also, an in vitro Maillard reaction was performed on purified native raw Ara h 3 and patient serum IgE western blots were performed. This study concluded that an in vitro Maillard reaction enhanced IgE binding to Ara h 3, IgE binding to native Ara h 3 was in most cases higher than to the recombinant Ara h 3 subunits, and recognition of the acidic subunit was much higher than the and basic subunits in both the recombinant and native forms of the protein were investigated. Keywords:

La croissance de caution vis-à-vis l'utilisation des produits pétroliers dans la construction a nécessité le besoin de développement des alternatives. Le BTP, en particulaire pour le secteur routière, a un certain nombre des piste ou les produits pétrolières ont utilisés, par exemple le liant pour les enrobés comme les agents régénérant (pour recyclage des enrobés), mais aussi le produits qui sont utilisés sur le chantier comme les anti-adhérents (ARA) et les débituminants (BR). Alors, il y a une besoin de remplacer les produits d'origines pétrolières par les alternatives bio-sourcés. Ce présent ouvre est une partie d'un projet qui va développer une nouvelle filière dédiée à la production de nouvelles formulations pour le BTP à partir de la transformation des huiles végétales et des graisses animales. Ce thèse concerne les produits développés seront destinés au l'asphalte, et alors, deux types d'applications sont particulièrement visés : (i) des agents anti-adhérents et (ii) des agents régénérants. Un débituminant sera développé aussi. Les produits anti-adhérents ont pour fonction d'empêcher le bitume d'adhérer aux engins de travaux sans effet secondaire, théoriquement, sur la matrice liante.. L'objet du travail est de caractériser l'efficacité et l'innocuité des agents anti-adhérents développés dans le cadre du projet et de développer les méthodes expérimentales visant à les évaluer. Trois essais principaux ont été développés pour caractériser la performance et innocuité des anti-adhérents vis-à-vis des essais qui ont optimisé leur implémentation et paramètres. La performance des anti-adhérents a été caractérisé par l'essai de glissance des enrobés. L'innocuité des anti-adhérents ont été caractérisés par des essais de fendage sur les enrobés et par l'essai de la dégradation de bitume. L'essai de la dégradation de bitume a servi aussi comme une mesure de la performance de débituminant. Les essais sur les anti-adhérents commerciaux d'Etats-Unis et la France a trouvé que ils ont deux modes de fonctionnement : i) lixiviation du bitume et ii) en formation d'une interface entre le les enrobés et la surface métallique. Même comme les deux modes ont été trouvé dans des certains anti-adhérents, le mode interface ont été trouvé préférable, grâce à l'option de garder les mêmes applications du produit pour plusieurs cycles de usage. Ensuite, un produit - basé sur glycérol sourcé de l'agro-industrie - a été développé. Les débituminants commerciaux ont été essayé, aves les conclusions : i) les débituminants plus effectifs ont eu les plus grande % des esters et ii) que les esters chaines courtes (C7-10) d'hautes concentrations ont été trouvé les plus efficace. L'agent régénérant est destiné à régénérer le bitume vieilli issu des agrégats d'enrobés (RAP) en lui redonnant ses propriétés originelles et en assurant leur maintien dans le temps. Le travail sur les agents régénérants se compose de la caractérisation physico-chimique du vieillissement du bitume et du bitume vieilli avec l'agent. Plus précisément, le travail se serve des techniques de spectrométrie IRTF (avec imagerie) et thermogravimétrie. Dans ce contexte, une produit bio-sourcé a été évalué comme une régénérant. Pour la spectroscopie FTIR, une moyenne de polir le mastique a été développé pour rassuré la platitude des échantillons. La régénération du bitume a été observé avec la spectrométrie ITRF, donc quelques peaks (notamment les indices IC=O and IS=O) pendant 0-42 jours de vieillissement dans l'étuve (loin-durée). Il a été trouvé qu'une période de vieillissement de 14 jours à l'étuve était à peu près équivalente au bitume vieilli par un cycle de RTFOT + PAV en termes de rhéologie et de la pénétration. Le mastic (vieilli 14 jours) a ensuite été mélangé avec un agent de bio-source (à 7,5% en poids de mastic). Il a été constaté par imagerie FTIR que l'indicateur de l'oxydation IS=O a été réduit par l'incorporation de l'agent régénérant dans le bitume. / The growing health and environmental concerns brought on by the use of petroleum based products in the asphalt construction industry have necessitated the development of alternatives. Infrastructure, especially that involving transportation has many uses for petroleum products including, as fuel, as well as in asphalt pavement construction - where petroleum products have traditionally constituted the binder for the mix as well as the rejuvenating agents (for asphalt recycling) - along with various agents used in the construction process including bitumen removers and asphalt release agents. Thus, there is a need to replace petroleum base agents with bio-sourced and biodegradable substitutes. The present work is part of a project to develop bio-sourced (recycled from agricultural waste) products for the construction industry. This work is dedicated to developing products relating to the asphalt industry. Two types of product applications were envisioned: i) an asphalt release agent (ARA) and ii) an asphalt rejuvenating agent. Additionally, a bitumen remover (BR) developed as part of the work on the ARA. ARAs prevent asphalt from adhering to tools and equipment used in asphalt production, without producing overly negative side effects with regards to the pavement. Three principal tests methods were developed and optimized for the performance and damage to asphalt of the ARAs. The asphalt slide test was developed to quantify the performance of the ARA by sliding hot asphalt mix down a plate with the ARA applied. The testing of the damage to asphalt from ARAs consisted of testing an asphalt cylinder - in contact with an ARA for seven days - in indirect-tensile strength (ITS). The bitumen degradation test consisted of submerging a bitumen sample in an agent over a certain time and weighing the bitumen that did not dissolve in the agent. This was followed by the observation of the bitumen-ARA chemical interaction by FTIR spectrometry. This test served as an assessment of ARA damage to bitumen as well as of the performance of BRs. The testing of the commercial ARAs from both the French and USA markets found that they had two primary modes of functioning: i) by softening the bitumen and ii) by forming an interface between the asphalt and the metal surface. While some agents had elements of both, it was found that interface agents are preferable, due to the ability to use a single ARA application for multiple occasions. With this completed, a water-based bio-sourced substrate ARA - based on glycerol derived from agricultural waste - was developed. The commercially available BRs were tested as well, finding that i) the most effective BRs had the highest ester concentration and ii) that highly concentrated short chained ester (C7-10) were very effective bitumen dissolvers. The goal of rejuvenating agents is to regenerate the old bitumen from recycled asphalt pavement (RAP) by restoring the original properties and ensuring the stability of these properties over time. This part consisted of the development of methods for bitumen and aging, as well as characterization of the chemical rejuvenation of bitumen by FTIR spectrometry (including imaging) and thermogravimetric analysis. A bio-sourced rejuvenating agent was evaluated as well. For the imaging, a mastic polishing method was developed in order to attain as samples as flat as possible for the analysis. The bitumen rejuvenation was observed using FTIR spectroscopy analysis. Several peaks (notably IC=O and IS=O) were observed for bitumen oven aged up to 42 days (long term). It was found that an oven aging period of 14 days was roughly equivalent to bitumen aged by a RTFOT+PAV cycle it terms of rheology and penetration. The mastic (aged for 14 days) was then combined with a bio-sourced agent (at 7.5%w of mastic). It was found by FTIR imaging that the oxidation indicator IS=O, was reduced by the incorporation of the rejuvenating agent.

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La 1-β-D-arabinofuranosylcytosine (ara-C) demeure l’agent anticancéreux principalement utilisé dans le traitement de la leucémie myéloblastique aiguë (LMA), malgré sa dégradation et son élimination rapide après une administration parentérale. Son encapsulation dans des vecteurs pharmaceutiques, majoritairement des liposomes, a permis de surmonter ces inconvénients. L’objectif général de ce projet de doctorat était de développer deux systèmes à libération prolongée, à base de phospholipides, de cholestérol et de poly(éthylène glycol) (PEG) afin d’encapsuler l’ara-C et ultimement, d’améliorer son efficacité dans le traitement de la LMA. Des Sphérulites® (vésicules multilamellaires d’un type particulier) ont d’abord été étudiées pour leur forte capacité d’encapsulation, due à leur mode de préparation. Par la suite, une formulation liposomale capable, d’une part de cibler spécifiquement les cellules leucémiques et, d’autre part, de promouvoir la libération intracellulaire de l’ara-C grâce à sa sensibilité au pH, a été mise au point. Les deux formulations se devaient d’avoir un faible diamètre, une stabilité en présence de fluides biologiques et des temps de circulation prolongés chez l’animal. Une préparation de Sphérulites®, composée de Phospholipon 90G, de Solutol HS15 et de cholestérol, a permis d’obtenir des vésicules de 300 nm de diamètre. Un dérivé lipidique de PEG a pu être fixé à leur surface, sans modifier la disposition concentrique des lamelles, ni changer leur stabilité. Les Sphérulites® PEGylées ont été chargées d’ara-C et injectées chez le rat par la voie intraveineuse. Elles ont démontré des temps de circulation significativement prolongés comparativement aux Sphérulites® sans PEG. Cependant, l’ara-C s’est retrouvée éliminée de la circulation sanguine très rapidement, révélant une libération précoce du principe actif à partir de ces vésicules. Les liposomes sensibles au pH (~150 nm) ont été obtenus suite à l’insertion d’un copolymère à base de dioctadécyle, de N-isopropylacrylamide (NIPAM) et d’acide méthacrylique. L’anticorps anti-CD33, soit complet soit son fragment Fab’, a été fixé à la surface des liposomes afin de cibler les cellules leucémiques. Les essais in vitro ont démontré la spécificité de la formulation pour différentes cellules leucémiques (CD33+), sa stabilité en présence de protéines plasmatiques et la libération intracellulaire d’un marqueur fluorescent et de l’ara-C. Enfin, des études menées chez la souris saine et immunodéprimée inoculée de cellules HL60 ont montré que la formulation exposant le fragment Fab’ possédait un profil pharmacocinétique et une biodistribution semblables à ceux des liposomes contrôles non-ciblés. L’encapsulation de l’ara-C a permis d’améliorer grandement ses temps de circulation après une administration intraveineuse. Cependant, bien que les immunoliposomes ont permis de prolonger la survie des souris leucémiques comparativement à l’ara-C libre, l’addition du polymère sensible au pH n’a pas permis d’apporter de réel avantage à la formulation lorsque administrée in vivo. Les résultats obtenus dans ce travail de thèse ont, dans un premier temps, mis en évidence que les Sphérulites® pourraient s’avérer utiles dans la vectorisation d’agents anticancéreux si leur capacité à retenir le principe actif in vivo était améliorée. Dans un second temps, les données présentées avec les immunoliposomes suggèrent qu’ils pourraient apporter un bénéfice notable dans le traitement de la LMA. / Despite its rapid degradation and fast elimination in vivo, 1-β-D-arabinofuranosylcytosine (ara-C) is the main anticancer agent used in the treatment of acute myeloid leukemia (AML). The encapsulation of this drug into nanocarriers such as liposomes has been shown to improve its stability, pharmacokinetic profile and, consequently, the treatment efficacy. The purpose of this doctoral work was to develop two nanocarriers employing phospholipids, cholesterol and poly(ethylene glycol) (PEG) to encapsulate ara-C, with the ultimate goal of developing more efficient treatments for AML. The first formulation relied on Spherulites®, which are multilamellar vesicles possessing high entrapment yields due to their fabrication method. In a second part, pH-sensitive immunoliposomes were optimized to target specifically the leukemia cells and promote the release of the loaded ara-C at the desired intracellular site. Both formulations required a small diameter, stability in the presence of biological fluids and long circulation time properties when injected intravenously. An optimized formulation of Spherulites® was developed. It was composed of Phospholipon 90G, Solutol HS15 and cholesterol. The vesicles (300 nm) were able to accommodate PEG-lipid derivatives at their surface without altering their concentric lamellar shape and their in vitro stability. The PEGylated Spherulites® were loaded with ara-C and injected intravenously into rats. The surface-modified vesicles exhibited longer circulation times compared to uncoated Spherulites®. However, most of the loaded-drug was cleared from the systemic circulation very rapidly, reflecting rapid leakage of ara-C from the vesicles. The pH-sensitive immunoliposomes (~150 nm) were obtained by including a terminally-alkylated copolymer made of dioctadecyl, N-isopropylacrylamide (NIPAM) and methacrylic acid in the liposome bilayer. The whole monoclonal antibody anti-CD33 or its Fab’ fragment were grafted on liposomes to target leukemic cells. In vitro assays revealed that this formulation was really specific for the various CD33+ leukemic cell lines, stable in presence of blood proteins, and able to promote the intracellular release of an encapsulated fluorescent probe as well as ara-C. In vivo studies in naïve Balb/c and immunodeprimed (SCID) mice inoculated with HL60 cells confirmed that the anti-CD33 Fab’ targeted formulation possessed pharmacokinetic and biodistribution profiles similar to those of the non-targeted liposomes. The encapsulation of ara-C in this formulation improved substantially its circulation time after intravenous injection. However, although ara-C-loaded immunoliposomes were able to prolong the survival of leukemic mice compared to the free drug, the addition of pH-sensitive polymer did not add any benefit to the formulation. Although these formulations require some optimization, the first part of this work pointed out that Spherulites® could be used to deliver anticancer agents provided that leakage is reduced in vivo. On the other hand, the data obtained with the targeted immunoliposomes suggest that these carriers could be beneficial in the treatment of AML.

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Les fresques dites du Bon gouvernement qui ont été peintes en 1337-1340 par Ambrogio Lorenzetti au Palais public de Sienne sont, à travers le thème de la paix, examinées sous l'angle de leur héritage antique. L'auteur a recours pour ce faire à l'Ara Pacis Augustae avec lequel il établit une comparaison. Il met aussi à contribution certaines réalisations de la peinture romaine de même que des oeuvres de la sculpture, de la glyptique et de la numismatique. Examinée en relation avec l'Antiquité, l'oeuvre étudiée révèle une hérédité à caractère général qui n'exclut pas le legs spécifique. Cet héritage antique se situe à plusieurs niveaux: celui des idées politiques qui amènent les concepteurs des programmes à avoir recours à des stratégies artistiques analogues, celui des thèmes iconographiques qui sont parfois les mêmes, souvent proches ou encore appartiennent à la même catégorie, celui enfin des formes artistiques. La Pax Senensis devient ainsi une lointaine descendante de la Pax Romana / Québec Université Laval, Bibliothèque 2013

Background Iron deficiency (ID) is the world‟s most prevalent micronutrient deficiency and predominantly affects developing countries, also South Africa. In areas with low fish consumption and high n-6 PUFA vegetable oil intake, there is a risk for having inadequate n-3 PUFA status. Both iron and n-3 PUFA play important roles in the immune response, and supplementation is a strategy to alleviate deficiencies. However, little is known about potential interactive effects between concurrent iron and n-3 PUFA supplementation on the immune system. This is also important in the context that iron supplementation may be unsafe and may increase morbidity and mortality. Aim The overall aim of this thesis was to assess the effects of iron and docosahexaenoic (DHA)/eicosapentaenoic acid (EPA) supplementation, alone and in combination, on the immune system of ID children. More specifically, these effects were investigated on the occurrence and duration of illness and school-absenteeism due to illness, peripheral blood mononuclear cell (PBMC), red blood cell (RBC) and plasma total phospholipid fatty acid composition, iron status, fatty acid-derived immune modulators and targeted PBMC gene expression. Furthermore, association of PBMC, RBC and plasma total phospholipid fatty acid composition with allergic disease, were also examined. Design In a 2-by-2 factorial, randomised, double-blind, placebo-controlled trial, South African children (n = 321, aged 6–11 y) were randomly assigned to receive oral supplements of either 1) iron (50 mg as ferrous sulphate) plus placebo; 2) DHA/EPA (420/80 mg) plus placebo; 3) iron plus DHA/EPA (420/80 mg); or 4) placebo plus placebo for 8.5 mo, four times per week. Absenteeism and illness symptoms were recorded and biochemical parameters for compliance as well as parameters fundamental to immune function were assessed at baseline and endpoint. Furthermore, in a cross-sectional design, associations of allergic disease with baseline fatty acid composition of PBMC, RBC and plasma were examined. Results The combination of iron and DHA/EPA significantly attenuated respiratory illness caused by iron supplementation. DHA/EPA supplementation alone improved respiratory symptoms at school, but increased headache-related absenteeism. DHA/EPA and iron supplementation individually tended to increase and decrease anti-inflammatory DHA and EPA-derived mediators, respectively. Furthermore the anti-inflammatory DHA-derived immune mediator, 17HDHA was higher in the DHA/EPA plus placebo and iron plus DHA/EPA groups than in the iron plus placebo group. Also, the pro-inflammatory arachidonic acid (AA)-derived modulators (5- and 15-hydroxyeicosapentaenoic acid) were significantly lower in the iron plus DHA/EPA group compared to the placebo plus placebo groups. In the study population, 27.2% of the children had allergic disease and AA in PBMC phospholipids was significantly lower in the allergic children than in the non-allergic children. In RBC phospholipids dihomo-gamma-linolenic acid (DGLA) and the ratio of DGLA: linoleic acid (LA) correlated negatively and the n-6:n-3 PUFA ratio positively with total immunoglobulin E (tIgE). Furthermore, trans-C18:1n-9, tended to be higher in the allergic group. Conclusion DHA/EPA prevented respiratory illness caused by iron supplementation and although DHA/EPA on its own reduced respiratory morbidity when the children were present at school, surprisingly it increased the likelihood of being absent with headache and fever. The biochemical findings compliment the clinical results and support previous observations about DHA/EPA supplementation to reduce inflammation, but add to the current knowledge base that a relatively high oral dose of non-haem iron modulates circulating lipid-derived immune modulators and related gene expression. Furthermore, when supplementing with iron and DHA/EPA combined, in this ID population with low fish intake, the anti-inflammatory effect of DHA/EPA is maintained concurrently with attenuation of respiratory morbidity. This finding support the notion that excess iron (probably as non-transferrin bound iron) becomes available for pathogens and is probably why we found that iron increased respiratory infectious morbidity. The improved clinical outcome with combined supplementation seems to be related to increased lipid-mediator synthesis gene expression and the availability of DHA/EPA, leading to a more pro-resolving profile and enhanced immune competence. Overall these results give better insight into immune function and infectious morbidity in relation to n-3 PUFA and iron status and treatment, as well as the possible association of fatty acid status with allergic disease in young South-African school children. / PhD (Nutrition), North-West University, Potchefstroom Campus, 2015