Le réseau vasculaire est composé non seulement des vaisseaux sanguins mais aussi des vaisseaux lymphatiques. Les premiers assurent l'approvisionnement des cellules en nutriments et oxygène et la récolte de leurs déchets métaboliques tandis que les seconds collectent les fluides, macromolécules et cellules immunitaires extravasés dans les tissus interstitiels pour les ramener à la circulation sanguine. Au cours de ces travaux de recherche, nous avons mis au point un substitut cutané reconstruit par génie tissulaire, contenant un réseau sanguin fonctionnel, exempt de toute matière exogène et potentiellement autologue. Ses applications cliniques sont particulièrement prometteuses puisque l'une des raisons majeures d'échec des greffes de peau sur les patients grands brûlés par exemple est la nécrose du greffon. Au cours d'une étude in vivo, nous avons démontré que le réseau contenu dans notre substitut cutané est fonctionnel, s'inoscule en moins de quatre jours avec le réseau vasculaire de l'hôte et qu'il apporte un avantage à la néovascularisation par rapport à un substitut non microvascularisé. Un substitut cutané microvascularisé tumoral a ensuite été développé pour étudier la biologie du mélanome. Notre modèle est particulièrement pertinent et complet pour ce type d'étude puisque les cellules cancéreuses interagissent avec les trois principaux types cellulaires du derme et de l'épidémie et évoluent au sein d'une matrice extracellulaire sécrétée par ces cellules. Ainsi, il a été vérifié que les cellules cancéreuses conservent le même type de comportement, tant au niveau du potentiel invasif que du potentiel pro-angiogénique, dans notre modèle tridimensionnel de peau qu'/« situ chez les patients. Les capillaires lymphatiques fournissent une voie privilégiée pour le processus métastatique de cancers comme les mélanomes, c'est pourquoi nous travaillons à ajouter un réseau lymphatique à notre substitut cutané microvascularisé. Jusque là, nous avons démontré que les cellules endothéliales lymphatiques s'organisent spontanément en réseau dans un substitut 3D de tissu conjonctif.

Savoir lire est une compétence qui va de la capacité à décoder des caractères à la compréhension profonde du sens de textes. Avec l'émergence de l'intelligence artificielle, deux questions se posent : Comment peut-on apprendre à une intelligence artificielle à lire? Qu'est-ce que cela implique? En essayant de répondre à ces questions, une première évidence nous est rappelée : savoir lire ne peut pas se réduire à savoir répondre à des questions sur des textes. Étant donné que les modèles d'apprentissage machine apprennent avec des exemples d'essai erreur, ils vont apprendre à lire en apprenant à répondre correctement à des questions sur des textes. Cependant, il ne faut pas perdre de vue que savoir lire, c'est comprendre différents types de textes et c'est cette compréhension qui permet de répondre à des questions sur un texte. En d'autres termes, répondre à des questions sur des textes est un des moyens d'évaluation de la compétence de lecture plus qu'une fin en soi. Aujourd'hui, il existe différents types de jeux de données qui sont utilisées pour apprendre à des intelligences artificielles à apprendre à lire. Celles ci proposent des textes avec des questions associées qui requièrent différents types de raisonnement : associations lexicales, déductions à partir d'indices disséminés dans le texte, paraphrase, etc. Le problème est que lorsqu'une intelligence artificielle apprend à partir d'un seul de ces jeux de données, elle n'apprend pas à lire mais est plutôt formée à répondre à un type de question, sur un certain type de texte et avec un certain style d'écriture. Outre la problématique de la généralisation des compétences de lecture, les modèles d'intelligence artificielle qui apprennent à lire en apprenant à répondre à des questions retournent des réponses sans systématiquement indiquer sur quelles phrases du texte sources ils se basent. Cela pose un problème d'explicabilité et peut entrainer une mécompréhension des capacités de ces modèles. Dans ce mémoire, nous proposons de résoudre le problème de généralisation de l'apprentissage en proposant une méthodologie générale adaptée à n'importe quel jeu de données. Ainsi, en ayant une méthodologie commune à tous les types de jeux de données pour apprendre à répondre à tout type de question, sur tout type de texte, nous pourrions apprendre aux modèles d'intelligence artificielle à se concentrer sur les compétences générales de lecture plutôt que sur la capacité spécifique à répondre aux questions. Afin de résoudre également le problème de l'explicabilité, la méthodologie que nous proposons impose à tout modèle de compréhension de lecture automatique de renvoyer les extraits du texte source sur lequel ces réponses sont basées. / Reading is a skill that ranges from the ability to decode characters to a deep understanding of the meaning of a text. With the emergence of artificial intelligence, two questions arise: How can an artificial intelligence be taught to read? What does this imply? In trying to answer these questions, we are reminded of the obvious: knowing how to read cannot be reduced to knowing how to answer questions about texts. Since machine learning models learn with trial-and-error examples, they will learn to read by learning to answer correctly questions about the text they read. However, one should not forget the fact that knowing how to read means understanding different types of texts sufficiently well, and it is this that enables answering questions about a text. In other words, answering questions about texts is one of the means of assessing reading skills rather than an end in itself. Today, there are different types of datasets that are used to teach artificial intelligences to learn to read. These provide texts with associated questions that require different types of reasoning: lexical associations, deductions from discrete clues in the text, paraphrasing, etc. The problem is that when an artificial intelligence learns from only one of these datasets, it does not learn to read but is instead trained to answer a certain type of question, on a certain type of text and with a certain writing style. In addition to the problem of generalizing reading skills, artificial intelligence models that learn to read by learning to answer questions return answers without systematically indicating which sentences in the source text they are based on. This poses a problem of explicability and can lead to a misunderstanding of the capabilities of these models. In this thesis, we propose to solve the generalization issue of learning from one dataset by proposing a general methodology suiting to any machine reading comprehension dataset. Thus, by having a methodology common to all types of datasets to learn how to answer any type of question, on any type of text, we could teach artificial intelligence models to focus on general reading skills rather than on the specific ability to answer questions. In order to also solve the issue of explanability, the methodology we propose impose any machine reading comprehension model to return the span of the source text its answers are based on.

Le psoriasis est une maladie cutanée inflammatoire multifactorielle chronique qui affecte 2 à 3 % de la population mondiale. Le mécanisme d'entrée en jeu de la pathologie est encore inconnu. De même, aucun traitement curatif n'existe sur le marché pharmaceutique menant à un rétablissement complet du phénotype des lésions psoriasiques. Certaines voies signalétiques ont été montrées comme étant dérégulées au niveau des kératinocytes de l'épiderme suite à l'infiltration de cellules immunitaires et de cytokines, mais certaines sont encore peu étudiées. L'objectif de ce projet a été d'étudier les trois principales voies de la famille des MAPKS dans la pathologie du psoriasis, soit ERK1/2, JNK et p38, en les inhibant, afin d'en observer les effets soit sur le modèle de peaux psoriasiques 3D reconstruites par génie tissulaire ou sur un modèle de monocouche. Il a été intéressant d'étudier le mécanisme d'action des inhibiteurs aux niveaux cytosolique et nucléaire, au regard du niveau d'expression de différentes protéines et de différents facteurs de transcription. Celles-ci ont été identifiées comme étant surexprimées chez les patients psoriasiques. Des substituts cutanés sains et psoriasiques ont été préparés selon la méthode d'auto-assemblage en présence de cytokines et de différents traitements visant les voies signalétiques ERK 1/2, JNK et p38. Des monocouches ont été préparées dans le but d'obtenir des extraits nucléaires permettant de déterminer le niveau d'activation de certains facteurs de transcription par retard sur gel (EMSA). Des analyses histologiques et protéiques ont été effectuées sur des substituts lésionnels et sains. Les résultats démontrent que le traitement des substituts avec les différents inhibiteurs tend vers un rétablissement partiel du phénotype des lésions psoriasiques vers un phénotype sain suite à une diminution de l'épaisseur de l'épiderme chez les substituts cutanés psoriasiques. La régulation de l'expression de différents marqueurs de prolifération et de différenciation est également observée. Les inhibiteurs introduits en monocouche montrent un rétablissement de l'expression de certains facteurs de transcription potentiellement impliqués dans le psoriasis. En conclusion, une meilleure compréhension des voies signalétiques affectées dans le psoriasis permettra le développement efficace et plus ciblé des traitements envisagés pour soigner cette pathologie. / Psoriasis is a chronic multifactorial inflammatory skin disease that affects 2-3% of the world's population. The mechanism of the onset of the disease is still unknown. Also, no curative treatment exists on the pharmaceutical market that leads to a complete recovery of the psoriatic lesion phenotype. Some signaling pathways have been shown to be deregulated in epidermal keratinocytes following infiltration of immune cells and cytokines, but many are still poorly studied. The objective of this project was to study the three main pathways of the MAPKS family in psoriasis pathology, ERK1/2, JNK and p38, by inhibiting them, to observe their effects on the 3D psoriatic skin model reconstructed by tissue engineering and on a monolayer model. It was interesting to study the mechanism of action of the inhibitors at the cytosolic and nuclear levels, with regard to the expression level of different proteins and transcription factors. These pathways were identified as being overexpressed in psoriatic patients. Healthy and psoriatic skin substitutes were prepared using the self-assembly method in the presence of cytokines and different treatments targeting the s6 ribosomal kinase (RSK) of the ERK 1/2 pathway kinase, JNK and p38. Monolayers were prepared to obtain nuclear extracts to determine the level of activation of certain transcription factors by gel electrophoretic mobility shift assay (EMSA). Histologic and protein analyses were performed for the study of lesional and healthy substitutes. The results show that treatment of the substitutes with the different inhibitors leads to a tendency of partial recovery of the psoriatic lesion phenotype towards a healthy phenotype following a decrease in epidermal thickness in psoriatic skin substitutes. Variations in the expression of different proliferation and differentiation markers were also observed. Inhibitors introduced in monolayers show a restoration of the expression of some transcription factors potentially involved in psoriasis. In conclusion, a better understanding of the signaling pathways affected in psoriasis will allow for the efficient and more targeted development of treatments envisaged to treat this pathology.

Les brûlures profondes et étendues sont, de loin, le traumatisme le plus grave auquel un être humain peut faire face. La rapidité de couverture de ces plaies avec des pansements, surtout de nature biologique (p. ex. peau de cadavre), d’abord temporaire, et ensuite impérativement permanente, aura une influence déterminante sur le taux de survie des patients. À date, de nombreuses technologies ont été utilisées telles que les greffes pleines épaisseurs de peau provenant d’un site donneur sain, la culture d’épiderme autologue (CEA) et les substituts synthétiques. Cependant, ces technologies ont pour principale limite, respectivement, leur biodisponibilité, leur manque de propriété mécanique et leur manque d’activité biologique. Ces éléments ont ainsi mené au développement de substituts biologiquement actifs parmi lesquels les plus prometteurs possèderont une base autologue, l’épiderme, reposant sur une matrice, allogénique, xénogénique ou biosynthétique. Toutefois, la majorité de ces substituts ne pourra être utilisée que temporairement à cause de leur potentiel immunogénique résultant de la présence d’antigènes étrangers. Les technologies de production de substituts cutanés peuvent être divisées en deux approches distinctes, soit de type « Top-down », soit de type « Bottom-up ». La technologie la plus courante ainsi que la plus utilisée aujourd’hui est celle de type « Top-down ». Les substituts produits par cette approche se basent sur des matrices artificielles structurées élaborées via deux classes majeures de biomatériaux incluant (1) les biopolymères du sang comme la fibrine, et du tissu mou comme le collagène et la fibronectine ; (2) les polysaccharides, comme l’alginate, le chitosan et les glycosaminoglycanes, incluant le hyaluronan. L’approche de type « Bottom-up », quant à elle, se base sur la capacité des cellules à synthétiser et assembler leur propre matrice extracellulaire. Dans ce domaine, le laboratoire d’organogénèse expérimentale (LOEX) se positionne en tant que pionnier dans une méthode de production de substitut dite « d’auto-assemblage ». Cette méthode repose sur la capacité de l’acide ascorbique à promouvoir l’assemblage matriciel sécrété par les fibroblastes dermiques. Toutefois, les substituts obtenus par cette méthode présenteront (1) un temps de production long, car l’assemblage matriciel représentera à lui seul les 2/3 de la technique d’un total d’environ 8 à 9 semaines, (2) un manque de photoprotection de par l’absence de pigmentation, c’est à-dire sans ajout de cellules pigmentogènes (mélanocytes), et (3) peu ou pas de réseau de fibres élastiques, essentiel aux propriétés mécaniques cutanées. Afin de répondre aux problématiques identifiées, nous avons entrepris de concevoir plus rapidement des substituts cutanés pigmentés, intégrant un réseau de fibres élastiques selon la méthode d’autoassemblage. Pour ce faire, nous avons investigué la possibilité d’utiliser un derme reconstruit par « auto-assemblage » de type allogénique combiné à un épiderme syngénique. Cette modification au protocole qui implique initialement une reconstruction dermique et épidermique autologue à 100 % permettra d’éliminer l’étape de production dermique et ainsi réduire le temps global de production des substituts cutanés bilamellaires. L’esthétisme et la fonctionnalité des substituts ont été évalués par l’ajout de différentes densités de mélanocytes lors de la reconstruction de l’épiderme. Enfin, parallèlement à cette étude, nous avons investigué sur la faible présence du réseau de fibres élastiques dans nos substituts cutanés afin de proposer une technique de production modifiée permettant d’induire l’élastogenèse, le processus de formation de ce réseau. Plus spécifiquement, de l’aldostérone, une hormone minéralocorticoïde, et son inhibiteur compétitif, la spironolactone, ont été ajoutés dans le milieu de culture cellulaire en tout temps lors de la production des substituts cutanés afin de stimuler la voie de l’ « insulin-like growth factor I » (IGF-I) et ainsi l’élastogenèse. En résumé, mon projet de doctorat a permis de mettre en évidence : (1) la survie des fibroblastes allogéniques dermiques pour au moins huit semaines après greffes sur un modèle murin immunocompétent ; (2) qu’un seuil minimal de 200 mélanocytes par mm2 à la reconstruction de l’épiderme avait la capacité d’induire une pigmentation homogène après greffe, ainsi qu’une photoprotection comparable à une densité de 1500 mélanocytes par mm2 ; (3) que l’ajout d’aldostérone et de spironolactone augmente le nombre de fibres élastiques dans nos substituts cutanés et améliore les propriétés mécaniques par la diminution de la rétraction et l’augmentation de l’élasticité. De plus, l’ajout de mélanocytes a aussi permis d’améliorer les propriétés mécaniques des peaux reconstruites par leur effet positif encore mal compris sur l’élastogenèse. / Vast deep burns injuries are, by far, the worst trauma that a human being can experience. The time necessary for the coverage of thermal wounds with bandages, especially of a biological nature (e.g. cadaveric skin), at first temporary, and then permanently, influences the survival rate of patients. Over the years, numerous technologies were used to cover the skin wounds. Among them, we note split- and full-thickness skin grafts from a spared donor site, as well as cultured epithelial autografts (CEAs) and synthetic substitutes. However, these technologies showed some issues as the bioavailability of donor tissue or mechanical properties or biological activities. Indeed, it is the cellular and the extracellular matrix component that have a direct impact on the wound healing and on the longterm graft survival rate. In this way, new biologically active skin substitutes were developed. The most promising reconstructed skins to date are composed of an autologous epidermis associated with an extracellular matrix either allogeneic or xenogeneic or biosynthetic. However, the majority of these substitutes could only be used as temporary because of their immune inflammatory risk resulting from the presence of allogeneic or xenogeneic cells. Tissue-engineered technologies can be split in two approaches, either "Top-Down" or "Bottom-up". The most current as well as the most represented technology today is the "Top-Down" approach. Substitutes produced by this approach are based on structured artificial matrices developed via the major classes of biomaterials including (1) blood’s biopolymers such as fibrin, and components of the soft tissue such as collagen or fibronectin and (2) polysaccharides, as alginates, chitosan and glycosaminoglycan, including the hyaluronan. Alternatively, the "bottom-up" approach is based on the fibroblast’s capacity to synthesize and assemble their own extracellular matrix. In this field, the Laboratory of Organogenesis Experimental (LOEX) is a pioneer in a method of production of skin substitute called the "self-assembly" method. This method is based on the capacity of ascorbic acid to promote the extracellular matrix assembly secreted by fibroblasts. However, the histology and mechanical properties of these tissue-engineered skin substitutes, which are similar to native skin, (1) are quite long to produce, essentially because of the extracellular matrix assembly which takes twothird of the time of the whole production (2) lack of photoprotection, since pigment-producing cells called melanocytes are not added in the standard production and (3) the elastic fiber network, essential to insure their mechanical properties, is rudimentary. To address the identified problems, we designed a faster way to produce pigmented skin substitutes, integrating an elastic fiber network by tissue engineering according to the “self-assembly” method. To do so, we investigated the possibility of using an allogeneic reconstructed dermis associated with a syngeneic epidermis. This new method would allow eliminating two-third of the production time of the dermal part initially requested in the “on demand” production that was initially 100 % autologous. Estheticism and its functionality were evaluated by the addition of various densities of melanocytes during the epidermis reconstruction. Finally, at the same time, we addressed the weak presence of the elastic fiber network in our reconstructed skin. Indeed, we modified our production method to stimulate the elastogenesis process. More specifically, aldosterone, a mineralocorticoid hormone, and its competitive inhibitor, spironolactone, were added in the culture media during the skin substitute production in order to stimulate the insulin-like growth factor I (IGF-I) pathway and so the elastogenesis process. To conclude, my PhD project allowed to highlight: (1) the immunological tolerance of the allogeneic dermis with a long-term survival of their cellular components over the eight-week period, investigated in an immunocompetent murine model ; (2) that a minimal threshold of 200 melanocytes per mm2 in the epidermis reconstruction had the capacity to lead a homogeneous pigmentation after the transplant, as well as a photoprotection comparable to a 1500 melanocytes per mm2 density ; (3) that the addition of aldosterone and spironolactone increased the number of elastic fibers in our skin substitutes and improved the mechanical properties by the decrease of the shrinkage and the increase of the elasticity. Furthermore, the addition of melanocyte also increased the mechanical properties of the skin substitute. This positive impact on elastogenesis by melanocytes is poorly understood.

Le psoriasis est une maladie cutanée grave pour laquelle il n’existe encore aucun traitement curatif. Des modèles de peau psoriasique in vitro sont alors nécessaires afin de tester de nouveaux traitements. Cette étude visait, en premier lieu, à optimiser la production de substituts cutanés psoriasiques par la méthode d’auto-assemblage, pour ensuite les utiliser afin d’évaluer l’efficacité d’une nouvelle molécule potentiellement antipsoriasique, la tBEU. Dans un premier temps, des substituts sains et psoriasiques ont été produits par la méthode d’auto-assemblage partiellement modifiée en utilisant des plaques 6 puits et 12 puits. Ces expériences ont permis de démontrer que les plaques 6 puits étaient plus efficaces pour la production de substituts reproductibles et représentatifs d’une peau psoriasique in vivo. Ensuite, ces substituts ont été traités avec la tBEU, démontrant que cette molécule diminue la prolifération des kératinocytes et améliore leur différenciation. Ainsi, la tBEU pourrait éventuellement être utilisée comme un traitement efficace du psoriasis. / Psoriasis is a serious cutaneous disease for which there is currently no cure. In vitro psoriatic skin models could become new tools to assess the potency of new drugs during the development of new therapies. First, this study aimed to optimize the production of psoriatic skin substitutes by the self-assembly method, and then use them to assess the effectiveness of a new potentially antipsoriatic molecule, tBEU. Initially, healthy and psoriatic substitutes have been produced by the self-assembly method partially modified, using 6-well and 12-well plates. These experiments demonstrated that the 6-well plates were more effective for the production of reproducible substitutes and representative of psoriatic skin in vivo than the 12-well plates. Then, these substitutes were treated with tBEU, showing that this molecule decreases significantly keratinocytes proliferation and improves their differentiation. Thus, tBEU may eventually be used as an effective topical treatment for psoriasis.

La majorité des aînés canadiens préfèrent recevoir des interventions de fin de vie non agressives. Pour eux, leur qualité de vie est plus importante que la durée. Les études montrent que les préférences des patients âgés ne sont pas souvent inscrites dans leurs dossiers médicaux. Par conséquent, des interventions agressives comme la réanimation cardiorespiratoire (RCR) et la ventilation mécanique invasive (VMI) sont utilisées plutôt que des soins de confort. La prise de décision partagée (PDP) est une approche contribuant à diminuer la surutilisation de certaines interventions médicales par des décisions plus éclairées. Lors d’une décision critique sur une intervention de santé, la PDP permet au patient et à son médecin de travailler ensemble pour faire le choix le plus approprié. Les décisions éclairées favorisent des meilleurs effets sur la santé par la réduction de conflit décisionnel, la diminution de l’anxiété et une amélioration de la satisfaction du patient. Les outils d’aide à la décision utilisés dans le contexte de la PDP facilitent la discussion entre un médecin et son patient. Ils ne sont pas limités au contexte de la PDP, car ils peuvent être une ressource en santé très utile, pour aider les patients confrontés à des décisions de santé difficiles et complexes. Vu que la PDP et les outils d’aide à la décision supportent la prise de décision informée, des outils validés et multidimensionnels doivent être créés et validés pour des personnes qui font face à des décisions des interventions de fins de vie agressives. Cet article détaille l’adaptation et la validation du Multi-Dimensional Measure of Informed Choice à la RCR et à la VMI avec des aînés canadiens francophones. / Most elderly Canadians wish to avoid aggressive life-sustaining interventions at the end of their lives because they favor quality of life over quantity when they consider the potential suffering that may come with attempts to prolong their lives. Nonetheless, studies show that patient preferences for the care they receive at end-of-life (EOL) often go unrecorded in their medical dossiers and aggressive life-sustaining interventions such as cardiopulmonary resuscitation (CPR) and invasive mechanical ventilation (IMV) are used in lieu of the comfort care that the patient may prefer. Shared decision-making (SDM) is an approach that research shows leads to patient informed decisions. When faced with the need to make a critical decision about care plans, treatment options, or the uptake of a medical intervention/procedure, SDM allows a patient and their physician to work together to make the most appropriate choice for the patient. This has been shown to lead to improved patient health outcomes such as decreased decisional conflict, decreased anxiety, and higher patient satisfaction. Patient decision aids (PtDAs) are health information tools that, when used in the SDM context, facilitate the conversation between a physician and their patient. PtDAs are not limited to use in shared decision making because they may also be valuable health resources to patients facing a difficult or complicated health decision. Because both SDM and the use of PtDAs are shown to lead to patient informed decisionmaking, validated and multidimensional tools that measure informed choice are needed for those facing decisions about aggressive EOL medical interventions, especially the elderly. This paper explicates, in detail, our attempt to adapt and validate the Multi-Dimensional Measure of Informed Choice (MMIC) to CPR and IMV in an elderly French-Canadian population.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2009-2010 / Les propriétés biomécaniques des tissus produits par génie tissulaire sont une des caractéristiques qui permet d'évaluer leur fonctionnalité. Ces propriétés peuvent dépendre, entre autres, de la méthode de fabrication utilisée lors de l'assemblage des tissus, du type de cellules utilisé lors de la reconstruction des tissus et des facteurs environnementaux cellulaires et tissulaires en présence lors de la culture des tissus. Dans le but de produire des tissus possédant des propriétés optimales pour d'éventuelles applications cliniques, il est important d'analyser et de comprendre le comportement biomécanique des tissus et de développer des méthodes de fabrication qui permettent de les produire de façon fiable et reproductible. L'objectif principal de cette thèse de doctorat était d'optimiser la fabrication des substituts vasculaires et cutanés reconstruits par la méthode d'auto-assemblage, par la compréhension de leur comportement biomécanique. Les travaux ont d'abord été dirigés vers le développement d'une nouvelle méthode de fabrication qui a permis d'augmenter l'efficacité de la production des substituts vasculaires et d'améliorer leurs propriétés mécaniques et viscoélastiques. Par la suite, des travaux ont été réalisés dans le but d'optimiser la production des substituts cutanés. Les résultats obtenus ont démontré qu'il était possible, par de nouvelles méthodes d'assemblage, d'augmenter la surface des substituts cutanés sans influencer leur structure ni leur contractilité. Un autre objectif poursuivi était de déterminer si l'utilisation de diverses sources cellulaires pouvait avoir une incidence sur les caractéristiques structurales et biomécaniques des substituts vasculaires. Ces travaux ont montré que les cellules artérielles et veineuses permettaient de produire des substituts vasculaires adéquats et que ceux produits à partir de cellules artérielles possédaient des propriétés mécaniques et élastiques supérieures à celles de tissus produits à partir de cellules veineuses. Dans le but de poursuivre l'optimisation de la fonctionnalité et des propriétés biomécaniques des tissus reconstruits, des méthodes permettant de stimuler mécaniquement les tissus pendant leur culture ont été développées. L'étude de la structure et des propriétés mécaniques des tissus résultant de cette culture dynamique a démontré une orientation axiale des composantes tissulaires, en plus d'une augmentation de la production des éléments de la matrice extracellulaire et d'une amélioration des propriétés mécaniques des tissus. En conclusion, le développement de ces nouvelles méthodes de fabrication a permis d'optimiser et de mieux définir certaines propriétés biomécaniques des substituts vasculaires et cutanés et a ainsi contribué à en améliorer leur fonctionnalité pour d'éventuelles applications cliniques.

Le psoriasis se caractérise par la présence d’infiltrats leucocytaires inflammatoires au niveau du derme et de l’épiderme cutané humain, menant à des désordres cutanés considérables : hyperprolifération des cellules épidermiques basales, différenciation altérée des kératinocytes et sécrétion accrue de médiateurs pro-inflammatoires dans le microenvironnement local. Cette dysfonction immuno-épithéliale menant au développement de lésions blanchâtres, agit tel un cercle vicieux incontrôlable, stimulant réciproquement les kératinocytes et les cellules immunitaires. Dans cette optique, mes travaux de doctorat ont visé à : (1) générer un microenvironnement immunocompétent par l’intégration de cellules T pré-activées dans un modèle de peau saine, non-lésionnelle et lésionnelle, produit selon la méthode d’auto-assemblage afin (2) d’étudier le rôle de cette composante importante sur les caractéristiques-clés associées au psoriasis. De surcroit, nous avions pour autre objectif (3) d’analyser l’impact de macrophages dérivés de monocytes dans un modèle tridimensionnel de peau saine afin (4) de déterminer l’influence de ces cellules sur le remodelage matriciel et la différenciation épidermique à l’état d’équilibre pour, finalement, (5) analyser l’empreinte du microenvironnement sur leur polarisation in vitro. Nos données mettent en lumière le caractère déterminant de la composante immunitaire, lorsqu’associée aux cellules cutanées pathologiques, dans le développement des lésions psoriasiques, puisque la présence de cellules T, dans un modèle de peau saine, n’induit pas l’ensemble des caractéristiques histopathologiques associées à cette dermatose. D’autre part, ces modèles de peau immunocompétente répondent à un traitement de choix pour le psoriasis, le méthotrexate, qui inhibe la prolifération cellulaire et atténue l’inflammation. Ces nouveaux modèles organotypiques serviront d’outils précliniques performants pour le criblage d’actifs visant à traiter certaines pathologies d’origine auto-immune inflammatoire chronique, dans lesquelles le système immunitaire joue un rôle crucial, à l’exemple du psoriasis. Par ailleurs, l’intégration de macrophages dérivés de monocytes dans un modèle de peau normale, affecte l’état de différenciation des kératinocytes épidermiques tout en réduisant l’état inflammatoire basal. Ces macrophages induisent, en outre, un remodelage matriciel tissulaire important modifiant de ce fait le microenvironnement avoisinant. Finalement, ce nouveau modèle tridimensionnel nous a permis, d’une part, de mimer davantage la structure cutanée physiologique et, d’autre part, de mieux comprendre l’influence de ces cellules sur le phénotype cutané à l’état d’équilibre. Bien que d’autres études soient nécessaires avant l’utilisation de ces modèles en phase préclinique, ces travaux constituent une avancée majeure dans le développement de modèles produits par génie tissulaire, plus complexes et plus pertinents d’un point de vue physiologique. / Psoriasis is characterized by the presence of inflammatory leukocyte infiltrates in the human skin dermis and epidermis, leading to important skin disorders: hyperproliferation of basal epidermal cells, altered differentiation of keratinocytes, and increased secretion of proinflammatory mediators in the local microenvironment. This immuno-epithelial dysfunction leading to the development of whitish lesions acts as an uncontrollable vicious circle, stimulating the keratinocytes and the immune cells. With this in mind, my thesis work aimed to: (1) generate an immunocompetent microenvironment by integrating pre-activated T cells into a healthy, non-lesional and lesional skin model, produced using the self-assembly method (2) to study the role of this essential component on key features associated with psoriasis. In addition, our other objective was (3) to analyze the impact of monocyte-derived macrophages in a three-dimensional model of healthy skin (4) to determine the influence of these cells on tissue remodeling and epidermal differentiation at steady state, (5) in order to finally analyze the microenvironment effect on their in vitro polarization. Our data highlight the essential feature of the immune component, when associated with pathological skin cells, in the development of psoriatic lesions, since the presence of T cells, in a healthy skin model, does not induce all of the histopathological key features, associated with the dermatosis. On the other hand, these models of immunocompetent skin respond to a treatment of choice for psoriasis, methotrexate, which inhibits cell proliferation and reduces inflammation. These new organotypic models will serve as powerful preclinical tools for the screening of active agents to treat some chronic inflammatory pathologies of autoimmune origin, in which the immune system plays a crucial role, like psoriasis. Moreover, the integration of monocytederived macrophages into a normal skin model affects the differentiation state of epidermal keratinocytes while reducing the basal inflammatory state. These macrophages induce, in addition, a significant matrix remodeling thereby modifying the surrounding microenvironment. Finally, this new three-dimensional model allowed us, on the one hand, to further mimic the physiological cutaneous structure and, on the other hand, to better understand the influence of these cells on the skin phenotype at steady state. Although further studies are needed prior to the use of these preclinical models, this work represents a major breakthrough in the development of more complex tissue-engineered models that are physiologically relevant.

Une des objectifs poursuivis par la recherche en apprentissage automatique est la construction de bons classificateurs à partir d'un ensemble d'exemples étiquetés. Certains problèmes nécessitent de réunir un grand ensemble d'exemples étiquetés, ce qui peut s'avérer long et coûteux. Afin de réduire ces efforts, il est possible d'utiliser les algorithmes d'apprentissage actif. Ces algorithmes tirent profit de la possibilité de faire quelques demandes d'étiquetage parmi un grand ensemble d'exemples non-étiquetés pour construire un classificateur précis. Il est cependant important de préciser que les algorithmes d'apprentissage actif actuels possèdent eux-mêmes quelques points faibles connus qui peuvent les mener à performer inadéquatement dans certaines situations. Dans cette thèse, nous proposons un nouvel algorithme d'apprentissage actif. Notre algorithme atténue certains points faibles des précédents algorithmes d'apprentissage actif, et il se révèle trés compétitif aux algorithmes d'apprentissage actif bien-connus. De plus, notre algorithme est facile à implémenter. / One of the goals of machine learning researches is to build accurate classifiers form an amount of labeled examples. In some problems, it is necessary to gather a large set of labeled examples which can be costly and time-consuming. To reduce these expenses, one can use active learning algorithms. These algorithms benefit from the possibility of performing a small number of label-queries from a large set of unlabeled examples to build an accurate classifier. It should be mentioned that actual active learning algorithms, themselves, have some known weak points which may lead them to perform unsuccessfully in certain situations. In this thesis, we propose a novel active learning algorithm. Our proposed algorithm not only fades the weak points of the previous active learning algorithms, but also performs competitively among the widely known active learning algorithms while it is easy to implement.

La communication entre agents est primordiale à l'intérieur des systèmes multiagents. Les agents d'un système multi-agents doivent communiquer pour se coordonner et pour échanger de l'information. Dans ce mémoire, nous avons travaillé à l'élaboration et à l'amélioration d'un langage de communication agent nommé DIAGAL (DIAlogue- Game based Agent Language) dont la sémantique se base sur les engagements sociaux. En fait, notre approche se base sur les jeux de dialogue qui sont des structures qui permettent la négociation d'engagements sociaux par le dialogue. Les agents peuvent donc, à l'aide des jeux de dialogue, communiquer pour créer, annuler ou modifier des engagements sociaux. De plus, nous proposons le concept de réseau d'engagements pour modéliser les conversations entre agents. Les réseaux d'engagements permettent de spécifier les dialogues à l'intérieur d'un système multi-agents en analysant les liens de causalité qui existent entre les différents engagements pouvant exister dans le système. Finalement, nous avons défini différentes métriques qui permettent d'analyser les dialogues entre agents.