O transtorno de humor bipolar (THB) é uma condição incapacitante e caracterizada pela presença de episódios de humor associados a alterações de cognição e de comportamento. Indivíduos com diagnóstico de THB estão particularmente propensos a múltiplas condições metabólicas. Em uma parcela dos pacientes acometidos pela doença observa-se a neuroprogressão do quadro, com alterações no campo da neuroimagem e de biomarcadores – citocinas inflamatórias, estresse oxidativo e neurotrofinas. Tais fatores parecem também relacionar-se ao aumento do risco cardiovascular (RCV) observado nessa população, visto que a doença cardiovascular (DCV) constitui a principal causa de morte em pacientes com THB. Mesmo conhecendo tal estatística, há escassez de literatura científica abordando avaliação cardiovascular em pacientes bipolares. Dessa forma, a presente tese tem o objetivo de melhorar o entendimento da associação entre neuroprogressão e doença cardiovascular. Para tal, inicialmente conduzimos uma revisão da literatura englobando variáveis associadas ao estadiamento e à neuroprogressão, sobretudo aspectos que se referem a biomarcadores, neuroimagem, cognição, funcionalidade e resposta ao tratamento. Em seguida, foi realizado estudo clínico com o objetivo de avaliar a prevalência de doença aterosclerótica coronariana através do uso do escore de cálcio coronariano (ECC) em pacientes ambulatoriais bipolares tipo 1. Os pacientes incluídos eram bipolares tipo 1, todos eutímicos e tendo assinado o termo de consentimento. Os escores de cálcio foram adquiridos utilizando um scanner Aquilion 64 CXL (Toshiba Medical Systems) e a quantificação realizada através do método de Agatston. Em nosso estudo verificou-se que pacientes com ECC positivo eram mais velhos (média 55.2 anos; p=0.001) e tinham uma média maior de internações psiquiátricas prévias (media 4.7; p=0.04) quando comparados ao grupo com ECC negativo, além de também haver uma associação positiva entre ECC e número de internações psiquiátricas prévias entre toda a amostra do estudo (p<0.001). Nossos resultados sugerem a associação entre idade e maiores escores coronarianos, além da relação entre cálcio coronariano e número de internacões psiquiátricas prévias. É possível que este achado relacione-se ao fato de que pacientes em estágios mais avançados da doença tenham maior carga inflamatória que, juntamente com os fatores de risco para DCV, justificaria o aumento do RCV, sugerindo um possível link entre neuroprogressão no THB e aterosclerose coronariana acelerada. / Bipolar disorder (BD) is a disabling condition characterized by the presence of mood episodes associated with changes in cognition and behavior. Individuals diagnosed with BD are particularly prone to multiple metabolic conditions. In a portion of the patients affected by the disease the neuroprogression is observed, with alterations in the field of neuroimaging and of biomarkers - inflammatory cytokines, oxidative stress and neurotrophins. These factors also seem to be related to the increased cardiovascular risk (CVR) observed in this population, since cardiovascular disease (CVD) is the main cause of death in patients with BD. Even knowing this statistic, there is a paucity of scientific literature addressing cardiovascular evaluation in bipolar patients. Thus, the present thesis aims to improve the understanding of the association between neuroprogression and cardiovascular disease. To this objective, we initially conducted a literature review encompassing variables associated with staging and neuroprogression, especially aspects that refer to biomarkers, neuroimaging, cognition, functionality and response to treatment. Afterwards, a clinical study was performed to evaluate the prevalence of coronary atherosclerotic disease through the use of coronary calcium score (CCS) in outpatient bipolar type 1 patients. The patients included were diagnosed as BD type 1, all of them euthymic and signed the consent form. Calcium scores were acquired using an Aquilion 64 CXL scanner (Toshiba Medical Systems) and quantification performed using the Agatston method. In our study, patients with CCS positive were older (mean 55.2 years; p = 0.001) and had a higher mean of previous psychiatric hospitalizations (mean 4.7, p = 0.04) when compared to the CCS negative group, and there was also a positive association between CCS and number of previous psychiatric hospitalizations among the entire study sample (p<0.001). Our results suggest the association between age and higher coronary scores, as well as the relationship between coronary calcium and the number of previous psychiatric hospitalizations. It is possible that this finding is related to the fact that patients in more advanced stages of the disease have a higher inflammatory load that, together with the risk factors for CVD, would justify the increase of CVR, suggesting a possible link between neuroprogression in BD and accelerated coronary atherosclerosis.

A presente dissertação analisa o conteúdo dos diários e cartas de Virginia Woolf para avaliar se um algoritmo de classificação de texto poderia identificar um padrão escrito relacionado aos dois meses anteriores ao suicídio de Virginia Woolf. Este é um estudo de classificação de texto. Comparamos 46 entradas de textos dos dois meses anteriores ao suicídio de Virginia Woolf com 54 textos selecionados aleatoriamente do trabalho de Virginia Woolf durante outro período de sua vida. O texto de cartas e dos diários foi incluído, enquanto livros, romances, histórias curtas e fragmentos de artigos foram excluídos. Os dados foram analisados usando um algoritmo de aprendizagem mecânica Naïve-Bayes. O modelo mostrou uma acurácia de 80,45%, sensibilidade de 69% e especificidade de 91%. A estatística Kappa foi de 0,6, o que significa um bom acordo, e o valor P do modelo foi de 0,003. A Área Sob a curva ROC foi 0,80. O presente estudo foi o primeiro a analisar a viabilidade de um modelo de machine learning, juntamente com dados de texto, a fim de identificar padrões escritos associados ao comportamento suicida nos diários e cartas de um romancista. Nossa assinatura de texto foi capaz de identificar o período de dois meses antes do suicídio com uma alta precisão / The present study analyzes the content of Virginia Woolf’s diaries and letters to assess whether a text classification algorithm could identify written pattern related to the two months previous to Virginia Woolf’s suicide. This is a text classification study. We compared 46 texts entries from the two months previous to Virginia Woolf’s suicide with 54 texts randomly selected from Virginia Woolf’s work during other period of her life. Letters and diaries were included, while books, novels, short stories, and article fragments were excluded. The data was analyzed by using a Naïve-Bayes machine-learning algorithm. The model showed a balanced accuracy of 80.45%, sensitivity of 69%, and specificity of 91%. The Kappa statistic was 0.6, which means a good agreement, and the p value of the model was 0.003. The Area Under the ROC curve was 0.80. The present study was the first to analyze the feasibility of a machine learning model coupled with text data in order to identify written patterns associated with suicidal behavior in the diaries and letters of a novelist. Our text signature was able to identify the period of two months preceding suicide with a high accuracy.

Existe um crescente conjunto de evidências de que o estresse oxidativo desempenha um papel na patofisiologia tanto da Esquizofrenia quanto do Transtorno Bipolar. Métodos: Nós comparamos a atividade da enzima antioxidante superóxido dismutase (SOD) e os produtos da peroxidação lipídica, através das substâncias reativas do ácido tiobarbitúrico (TBARS), em pacientes bipolares deprimidos (N=21), maníacos (N=32) e eutímicos (N=31), em pacientes com esquizofrenia cronicamente medicados (N=97), todos preenchendo critérios diagnósticos do DSM-IV-TR, e um grupo de controles saudáveis (N=32). Os grupos foram comparados após controle de variáveis clínicas. Resultados: A atividade da SOD sérica (U/mg proteína) estava significativamente aumentada (p<0,001) em pacientes bipolares maníacos (7,44±3,88), deprimidos (6,12±4,64), e em pacientes com esquizofrenia (9,48±4,51), quando comparada tanto com controles (1,81±0,63) quanto com pacientes bipolares eutímicos (2,75±1,09). Níveis de TBARS (mol/L) estavam aumentados significativamente no grupo de pacientes com esquizofrenia (4,95±1,56, p=0,016), nos bipolares eutimicos (6,36±1,46, p<0,001), bipolares maníacos (7,54±1,74, p<0,001), e bipolares deprimidos (5,28±1,54, p=0.028) em comparação aos controles (3,96±1,51). Discussão: Nossos achados mostram níveis elevados de atividade da SOD em pacientes com esquizofrenia, assim como em pacientes bipolares deprimidos e maníacos, porém não em pacientes bipolares eutímicos. Isso sugere uma desregulação das defesas oxidativas em ambos os transtornos. É provável que tais mudanças reflitam alterações de estado no transtorno bipolar. Resultados do TBARS mostram aumento de peroxidação lipídica na mania, que foi diferenciado de todos os outros grupos. Níveis de TBARS em pacientes com esquizofrenia, assim como em bipolares eutímicos e deprimidos estavam mais elevados do que em controles. Isso sugere aumentos persistentes na esquizofrenia, o que pode refletir sintomatologia continuada ou tratamento, e um gradiente estado-dependente no transtorno bipolar, com maior estresse oxidativo na mania. Esses dados apontam que a biologia oxidativa pode ser um componente chave da patofisiologia tanto do transtorno bipolar quanto da esquizofrenia, bem como que o uso de agentes moduladores do estresse oxidativo pode ser uma estratégia promissora de intervenção em ambos os transtornos. / There is an increasing body of evidence suggesting that oxidative stress may play a role in the pathophysiology of both schizophrenia and bipolar disorder (BD). Methods: We compared the antioxidant enzyme, serum superoxide dismutase (SOD) and the lipid peroxidation product, thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) as assessed in depressive (N=21), manic (N=32) and euthymic (N=31) bipolar patients (BD), and in chronically medicated patients with schizophrenia (SZ; N=97), all fulfilling DSM-IV-TR diagnostic criteria, and a group of healthy controls (N=32). Groups were compared after controlling for clinical variables. Results: Serum SOD (U/mg protein) levels were significantly increased (p<0.001) in manic (7.44±3.88) and depressed (6.12±4.64) BD patients and SZ (9.48±4.51) when compared to either controls (1.81±0.63) or euthymic (2.75±1.09) BD patients. TBARS (mol/L) levels were significantly higher in the SZ group (4.95±1.56, p=0.016), bipolar euthymic (6.36±1.46, p<0,001), bipolar manic (7.54±1.74, p<0,001), and bipolar depressed patients (5.28±1.54, p=0.028) compared to controls (3.96±1.51). Discussion: Our findings show increased SOD levels in SZ, as well as in depressed and manic bipolar patients, but not in euthymic BP subjects. This suggests a dysregulation in oxidative defences in both disorders. It is likely that such changes reflect state changes in bipolar disorder. It is possible that this is a compensatory response to the oxidative stress that occurs in the acute phase of bipolar episodes. TBARS results show increases in lipid peroxidation in mania, which was differentiated from all other groups. TBARS levels in SZ and in euthymic as well as depressed individuals with BP were higher than in controls. This suggests persistent increases in SZ, which may reflect ongoing symptomatology or treatment, and a state dependant gradient in BP, with greatest oxidative stress in mania. These data support oxidative biology as both a key component of the pathophysiology of both BP and SZ, and the use of agents that modulate oxidative biology as a promising avenue for intervention in both disorders.

OBJETIVO: A finalidade deste estudo foi avaliar a prevalência de resistência à insulina (RI) e síndrome metabólica (SM) em uma amostra de pacientes com transtorno do humor bipolar (THB) a fim de identificar quais os melhores parâmetros clínicos associados à RI. MÉTODO: Foi realizado um estudo transversal em 65 pacientes com THB diagnosticados pelos critérios do DSM-IV-TR, avaliados de forma consecutiva no Programa de Transtorno Bipolar do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Brasil, no período de janeiro a agosto de 2007. RI foi diagnosticada utilizando o homeostatic model assessment – insulin resistance (HOMA-IR) e a SM foi diagnosticada utilizando três definições diferentes: do National Cholesterol Educational Program – Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III); do NCEP-ATP III modificado e da International Diabetes Federation (IDF). RESULTADOS: A prevalência de RI foi 43,1%. A prevalência de SM definida pelo NCEP ATP III foi 32,3%, pelo NCEP ATP III foi 40% e pela IDF foi 41,5%. Os critérios do NCEP ATP III modificado demostrou a melhor relação entre sensibilidade (78,6%) e especificidade (89,2%) na detecção de resistência à insulina. A circunferência da cintura foi o parâmetro clínico mais associado à RI no modelo de regressão linear (B=0,014, SE 0,002, t=6,18, p<0,001). As áreas sob as curvas ROC foram semelhantes para a circunferência da cintura e as diferentes definições de SM (chi2=2,98, df=3, p=0,39). CONCLUSÕES: As definições atuais de SM podem identificar, com razoável sensibilidade e especificidade, resistência à insulina em pacientes com transtorno de humor bipolar. A circunferência da cintura pode ser um modo simples e barato de predizer a resistência à insulina nessa população. / OBJECTIVE: The aim of this study was to evaluate the prevalence of both insulin resistance (IR) and metabolic syndrome (MS) in a sample of outpatients with bipolar disorder (BD) in order to identify best clinical criteria associated with IR. METHOD: We performed a cross-sectional study in sixty-five DSM-IV-TR BD patients consecutively assessed from January to August 2007 at the Bipolar Disorder Program, Hospital de Clinicas de Porto Alegre, Brazil. IR was diagnosed by the homeostatic model assessment – insulin resistance (HOMAIR). and MS was diagnosed using three different definitions: National Cholesterol Educational Program – Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III); NCEP-ATP III modified criteria and International Diabetes Federation. RESULTS: The prevalence of IR was 43.1%. The prevalence of the MS defined by the NCEP ATP III definition was 32.3%, NCEP ATP III modified was 40% and IDF was 41.5%. NCEP-ATP III modified criteria showed the best trade-off between sensitivity (78.6%) and specificity (89.2%) to detect insulin resistance. Waist circumference was the best clinical parameter associated with IR in the linear regression model (B=0.014, SE 0.002, t=6.18, p<0.001). Areas under ROC curves were similar for waist circumference and different MS definitions (chi2=2.98, df=3, p=0.39). CONCLUSIONS: Currently MS criteria may provide reasonable sensitivity and specificity for the detection of insulin resistance in patients with bipolar disorder. Waist circumference may be a simple and inexpensive way to predict insulin resistance in this population.

INTRODUÇÃO: Os termos múltiplas comorbidades e multimorbidade são crescentes na literatura médica, trazendo e traduzindo uma nova forma de avaliar e cuidar de pacientes graves que acumulam doenças crônicas. Estudos apontam piores prognósticos para o transtorno bipolar (TB) quando associado à comorbidades específicas. Entretanto, fatores correlacionados ao número total de transtornos associados, e não a cada transtorno de forma específica, ainda não foram investigados no TB. OBJETIVOS: A finalidade deste estudo é avaliar diferentes aspectos relacionados à presença de múltiplas comorbidades psiquiátricas de Eixo I ao longo da vida em amostra de pacientes com TB. MÉTODO: Uma amostra de 294 pacientes bipolares foi investigada. Os diagnósticos de TB e das comorbidades psiquiátricas foram confirmados através entrevista clínica estruturada para transtornos de Eixo I (SCID-I) do DSM-IV. Um protocolo padrão do PROTAHBI foi aplicado para a obtenção de dados sócio-demográficos e variáveis clínicas. Os níveis de funcionamento, a qualidade de vida (QV), assim como, a presença de sintomas depressivos, ansiosos e maníacos foram avaliados através de instrumentos específicos validados na literatura. Múltiplas comorbidades foram consideradas presentes quando três ou mais diagnósticos psiquiátricos, adicionais ao TB, eram constatados. LIMITAÇÕES: Comorbidades com transtornos de Eixo II e III não foram investigadas neste estudo. RESULTADOS: A prevalência ao longo da vida para pelo menos uma comorbidade foi de 68.8% (n = 203), para duas ou três foi de 34.2% (n = 101) e para múltiplas comorbidades foi de 34.6% (n = 102). Na análise comparativa para as variáveis clínicas, diferenças correlacionadas ao número total de comorbidades foram detectadas. Um significativo impacto negativo foi verificado na avaliação do funcionamento e na QV dos pacientes com múltiplas comorbidades. CONCLUSÕES: A presença de múltiplas comorbidades psiquiátricas de Eixo I ocorre em cerca de um terço dos pacientes bipolares e revela uma maior gravidade e complexidade ao transtorno, independentemente de quais transtornos específicos co-ocorram. Questões acerca de sua adequada contemplação nos critérios de classificação diagnóstica e guidelines de tratamento também foram suscitadas. / BACKGROUND: The concepts multiple comorbidities and multimorbidity are growing in relevance in medical literature, enabling a new perspective to understand and treat patients with severe and cumulative chronic diseases. Studies report worse prognoses of bipolar disorder (BD) when associated with specific comorbidities. However, factors underlying co-occurring rather than single disorders have not been analyzed yet. OBJECTIVES: The present study aims at assessing the impact of psychiatric multiple comorbidities with Axis I disorder on bipolar patients. METHODS: A sample of 294 bipolar patients was examined. BD and comorbidities diagnoses were confirmed by means of Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I disorders. A PROTAHBI standard protocol provided the access for the social-demographic data and clinical variables. Levels of functioning and quality of live as well as the presence of depressive, anxiety and manic symptoms were evaluated by means of proper instruments validated in medical literature. Multiple comorbidities were considered when three or more comorbid psychiatric diagnoses were verified. LIMITATIONS: Axis II and III comorbidities were not considered in this investigation. RESULTS: Lifetime prevalence of any comorbidity was 68.8% (n = 203), of one or two comorbidities was 34.2% (n = 101), and of multiples comorbidities was 34.6% (n = 102). ). In the comparative analysis of clinical variables, some differences between the groups were detected. A significant negative impact was verified when assessing functioning and quality of life of patients with multiple comorbidities. CONCLUSIONS: The presence of Axis I psychiatric comorbidities was found in one third of the bipolar patients and revealed a more severe and complex disorder, regardless of which particular disorders may co-occur. Concerns were raised about whether current medical classification systems and practice guidelines are properly addressing this issue.

Contexto: O Transtorno Bipolar (TB) freqüentemente está associado a um curso crônico e altamente incapacitante, com comprometimento das funções cognitivas e sociais. O prejuízo funcional no TB pode estar associado a um prejuízo nos processos de tomada de decisão. Ainda que o déficit cognitivo esteja bem documentado no TB, a avaliação de funções cognitivas específicas como a tomada de decisão econômica e a punição altruística ainda não foram bem estudadas. Nesse contexto, o Jogo do Ultimato (JU) é um teste único na avaliação da cognição social por compreender a avaliação da punição altruística, a qual é um importante mecanismo de adaptação social, funcional e do comportamento econômico. Objetivos: Avaliar o padrão de respostas ao JU e o comportamento de punição altruística em uma amostra de pacientes com TB e em controles sadios, além dos fatores clínicos e sociodemográficos associados aos diferentes padrões de resposta ao jogo. Métodos: Vinte e oito pacientes com diagnóstico de TB, eutímicos, e vinte e oito controles saudáveis foram avaliados utilizando o JU em um estudo comparativo. Todos os participantes do estudo fizeram o papel de respondedores no JU, recebendo ofertas injustas previamente estabelecidas. Os sintomas depressivos e maníacos foram avaliados através da Escala de Avaliação da Depressão de Hamilton de 17 itens (HAMD) e da Escala de Avaliação de Mania de Young (YMRS), respectivamente, devendo ser igual ou menor que 8 pontos. A história de traumas na infância foi avaliada pelo Questionário de Traumas na Infância (CTQ), e a impulsividade foi avaliada pela Escala de Impulsividade de Barratt (BIS). Resultados: Não houve diferença significativa na idade e no gênero entre os grupos. A taxa de rejeição das ofertas injustas do JU foi diferente entre pacientes e controles (53% nos pacientes e 28% nos controles). A história de traumas na infância estava relacionada à maior aceitação de ofertas injustas em pacientes (p=0,038), mas não em controles (p=0,691). Com o objetivo de avaliar a interação entre os dois grupos, o padrão de resposta no JU e a história de traumas na infância, uma análise log-linear foi realizada, mostrando uma interação estatisticamente significativa entre as três variáveis (p=0,038). Conclusão: As maiores taxas de rejeição ao JU indicam maior uso do mecanismo de punição altruística no TB, quando comparado aos controles. Por outro lado, a coexistência de TB com trauma na infância está associado a um menor uso do comportamento de punição altruística em comparação ao TB sem trauma na infância. , A flexibilidade de uso da punição altruística parece ser um importante mecanismo adaptativo segundo estudos prévios em população saudável. Dessa forma, os resultados sugerem que tanto o maior uso da punição altruística (maior taxa de rejeição no JU) no TB quanto a inibição de seu uso, que parece associado ao trauma, podem explicar em parte a dificuldade de adaptação social destes pacientes e seu comportamento econômico. / Introduction: Bipolar Disorder is frequently associated to cronic and disabling course, with impairment of social and cognitive functions. Functional impairment can be related to decision-making process impairment. Although cognitive deficits in Bipolar Disorder are well documented, assessment of specific cognitive functions such as economic decision making and altruistic punishment have not been well studied. In this context, the Ultimatum Game is a unique test in the study of social cognition by the assessment of altruistic punishment, which is an important mechanism of social adaptation, functioning and economic behavior. Objective: To compare Ultimatum Game responses and the altruistic punishment behavior between individuals with Bipolar Disorder and healthy controls and assess its associated factors. Methods: Twenty-eight euthymic Bipolar Disorder patients and an equal number of healthy controls were evaluated using the Ultimatum Game paradigm in a comparative design study. The entire sample acted as responders in the Ultimatum Game, receiving previously fixed unfair offers. Depressive and manic symptoms were determined by Hamilton Depression Rating Scale - 17 items and the Young Mania Rating Scale, respectively, and they must be 8 points or lesser. A childhood trauma history was recorded using Childhood Trauma Questionnaire, and impulsivity was evaluated by the Barratt Impulsiveness Scale. Results: There were no significant differences in age and gender between groups. The rate of rejection of unfair offers in Ultimatum Game was significantly different between groups (53% in Bipolar Disorder patients and 28% in healthy controls). History of childhood trauma was correlated with unfair offer acceptance in Bipolar Disorder (p=0.038), but not in controls (p=0.691). In order to explore the interaction between the two groups, the pattern of response in Ultimatum Game and the history of childhood trauma, a log linear analysis was carried out and showed a statistically significant interaction (p=0.038). Conclusion: The highest rates of Ultimatum Game rejections indicate greater use of altruistic punishment mechanism in Bipolar Disorder compared to controls. Besides, childhood trauma in Bipolar Disorder is associated with greater acceptance of the Ultimatum Game offers, indicating less use of altruistic punishment in comparison with Bipolar Disorder patients without childhood trauma. The appropriate use of altruistic punishment seems to be an important social adaptive mechanism, as previously reported by non-clinical population studies. Thus, results suggest that both the greater use of altruistic punishment (higher rate of Ultimatum Game rejections) in Bipolar Disorder and the inhibition of its use, which seems related to trauma, may explain in part difficulties in social adaptation and economic behavior of these patients.

Bakgrund: Bipolär sjukdom är en kronisk psykiatrisk sjukdom som innefattar maniska, hypomaniska, och depressiva episoder. Fler kvinnor än män drabbas av sjukdomen. Med en vardag som i en känslomässig berg- och dalbana står patienterna inför flera utmaningar och självmordsrisken är hög. Okunskap om sjukdomen i samhället försvårar situationen för patienterna och tidigare forskning visar att närstående och sjuksköterskan är ett viktigt stöd som kan bidra med välbefinnande.   Syfte: För att få en ökad förståelse och inblick i kvinnornas liv var syftet med studien att belysa kvinnors upplevelse av att leva med bipolär sjukdom. Metod: För att besvara syftet användes en kvalitativ ansats som utgick från fem självbiografier. Självbiografierna analyserades med en kvalitativ manifest analysprocess. Resultat: Kvinnorna upplevde lidande i sin maktlöshet att hantera sjukdomen och hur sjukdomen påverkade livet. Kvinnorna upplevde att de inte fick någon förståelse från omgivningen för sina ipulsiva beslut i maniska och hypomaniska episoder eller sina isolerande och negativa perioder under depressionens episoder. Omgivningen har för lite kunskap om bipolär sjukdom.  Välbefinnande och energi hämtade kvinnorna genom närståendes stöd och de kände en trygghet i att ha den psykiatriska sjukvården att tillgå.  Slutsatser:Kvinnornas livsvärld med bipolär sjukdom är en ständig kamp för att minska lidande och uppnå välbefinnande. Det är främst vardagen som innebär den största utmaningen. För att bemötandet inom sjukvården ska optimeras för patienterna och att deras närstående på bästa möjliga sätt ska kunna finnas som stöd, krävs ökad och utvecklande kunskap för sjuksköterskan och omgivningen om sjukdomen.

Le trouble bipolaire (TB) est une pathologie chronique de l'humeur, caractérisée par des perturbations du fonctionnement émotionnel et cognitif lors des périodes dépressives, maniaques, et intercritiques (euthymiques). L'essor récent des interventions psychosociales spécifiques, telles que la psychoéducation, dans la prise en charge du TB est dû à une efficacité considérable démontrée dans l'optimisation de la réponse et la stabilisation clinique des patients bipolaires (BP). L'objectif de cette thèse a été d'identifier le substrat cérébral, anatomique et fonctionnel, qui sous-tend (i) les troubles cognitifs et émotionnels persistants lors des périodes euthymiques, afin de dégager des marqueurs traits de la maladie ; (ii) l'amélioration symptomatique suite à l'application d'un programme de psychoéducation chez les patients BP. Nos résultats ont montré que le TB se caractérise par une dérégulation de l'activité et de la connectivité des régions préfrontales et limbiques, respectivement impliquées dans le contrôle cognitif et la génération/perception des émotions. Nous avons également mis en évidence, à la fois au repos et lors d'une tâche cognitivo-émotionnelle, une connectivité anormale chez les patients BP entre le « default mode network », qui sous-tend des processus mentaux égocentrés, et le « task positive network », qui est impliqué dans des processus cognitifs exocentrés. Suite à trois mois de psychoéducation, les anomalies d'activation fronto-limbique chez les patients BP étaient atténuées. De plus, la diffusivité au sein du faisceau unciné, qui relie ces régions, était améliorée. En outre, l'atteinte de la structure anatomique des régions fronto-limbiques ainsi que de leurs connexions, constituait un facteur prédictif de la réponse à la psychoéducation. L'ensemble de nos résultats suggèrent que les déficits de régulation émotionnelle et de contrôle attentionnel caractérisant le TB pourraient être modulés par l'amélioration du contrôle cognitif « top-down », induit par la participation à un programme de psychoéducation. / Bipolar disorder (BD) is a chronic mood disorder characterized by disturbances in emotional and cognitive processing during periods of depression, mania, and intercritical (euthymic) periods. Recently, the management of BD has been expanded by specific psychosocial interventions, such as psychoeducation, which showed high efficacy in improving BD symptoms. The aim of this thesis was to identify the anatomical and functional cerebral substrate related to (i) enduring cognitive and emotional impairments during euthymic periods, in order to identify trait markers of the disease; (ii) symptomatic improvement due to the participation in a psychoeducation program in BP patients. Our results showed that BD is characterized by dysregulation of the activity and the connectivity of prefrontal and limbic regions, responsible for the cognitive control and the generation/perception of emotions respectively. We also highlighted, both at rest and during a cognitive task, an abnormal cerebral connectivity between the “default mode network”, which is involved in egocentric thought processes, and the “task positive network”, which is involved in exocentric cognitive processes. After three months of psychoeducation, BD patients showed significant reduction of fronto-limbic abnormalities and better diffusivity along the uncinate fasciculus, which connects these regions. Furthermore, abnormalities of the anatomical structure of fronto-limbic regions, as well as of their connections, may be a predictor of psychoeducation outcome. We thus suggest that impairment of emotional regulation and attentional control that characterized BD could be modulated by the improvement of the “top-down” cognitive control induced by the participation in a psychoeducational program.

Syftet med denna studie var att undersöka hur en grupp personer med bipolär sjukdom upplever att de blivit bemötta av socialsekreterare på socialtjänsten samt undersöka om det fanns något enligt dessa personer som kunde förändras i bemötandet. Den insamlade datan är från fyra fokuserade, semistrukturerade chattinterjvuer, där urvalet bestått av personer med bipolär sjukdom som har haft kontakt med socialtjänsten. Det viktigaste resultatet som framkommit från den insamlade datan i relation till syfte och frågeställningar, är att stigmatisering gentemot vissa intervjupersoner förekommer i deras möten med socialsekreterare. Dock har en del intervjupersoner också upplevt ett professionellt bemötande där en öppen dialog har funnits. Intervjupersonerna tycker att bemötandet kan förändras genom bättre lyhördhet, förberedelser, mer personlig stöttning och bättre individanpassade åtgärder. / The purpose of this study was to investigate how a group of people with bipolar disorder finds that they have been treated by social security officers in the social services and investigate if there were any things that could change in the treatment. The collected data is from four focused, semi structured, chat interviews, where the selection consisted of people with bipolar disorder who have had contact with social services. The most important result from the collected data in relation to purpose and questions is that stigmatization towards certain interviewees occurs in their meetings with social security officers. However, some interviewees have also experienced a professional response where an open dialogue has existed. Those who have been interviewed think that the response can change through better responsiveness, preparation, more personal support and better individualized actions.

Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / Neuropsychiatric diseases, as bipolar disorder (BD), have a very complex pathophysiology. Several times the diagnostic and to choose a correct treatment are difficult. Currently, have been developed studies related to mechanisms that can be associated with specific biomarkers present on mental illness. Some studies are describing an association between neuropsychiatric diseases and mitochondrial dysfunction and consequent cellular modifications. Additionally, some psychiatric illnesses are been associated with chronic inflammatory activation via pro-inflammatory cytokines production. In this sense, the search for drug development to treat psychiatric illness is very necessary. Euterpe oleracea, known as açaí, is an Amazonian fruit and a potential candidate for neuropharmacological study due to chemical matrix, including a variety of bioactive compounds with biological effects. There are molecules that could act at mitochondrial function and neurophysiology. Objective: to perform a literature review about the mitochondrial dysfunction impact at bipolar disorder and chemically analyse and evaluate the neupharmacological in vitro effect of açaí extract through mitochondrial function modulation and oxidative and inflammatory metabolisms. Methodology: initially we produced a review about the association between BD and cellular mitochondrial metabolism based on scientific articles published at last 20 years in different journals found at PUBMED-MEDLINE of American library. This review helped to create the ecperimental in vitro design of this study. After, we performed an in vitro experimental research using a cell line SH-SY5Y exposed to rotenone. SH-SY5Y cells were obtained from American Type Culture Collection (ATCC®), and treated with freeze-dried hydroalcoholic açaí extract which was analyzed by high performance liquid chromatography. Initially the açaí effect at cell viability was measured through different concentration-effect curves. We also induced mitochondrial complex I dysfunction using rotenone at 5, 15 and 30 nM. Before and after rotenone exposition 5 μg/mL of açaí extract was added to evaluate the potential effect of açaí to prevent and reverse rotenone damages. After all treatments were performed experimental assays to evaluate the mitochondrial transport chain, the mitochondrial complex I enzyme activity, the protein and gene expression of NDUFS7, S8, V1 and V2 of complex I, the total levels of reactive oxygen species and lipid peroxidation. For the third study we used RAW 264.7 macrophages from ATCC. Cells were activated with PHA and exposed to different concentrations of açaí extract during 72h. Using the most anti-inflammatory effective concentration of açaí extract, we developed all another experimental assays to evaluate oxidative metabolism parameters, cell cycle and protein expression of cytokines and NLRP3-inflammasome. The statistical analysis was performed by one way anova followed by Tukey or Dunnett post hoc. Results: the obtained results were organized in three scientific articles. The review paper was published at Canadian Journal of Psychiatry and indicated the relevance of studies that dentify plants with potential properties to modulate mitochondrial complex I. The obtained results of second study were published at Oxidative and Cellular Longevity journal where we observed that hydroalcoholic açaí extract presented high levels of orientin (8,05±0,03mg/g), p-cumaric acid (3,52±0,01mg/g) and apigenin (3,49±0,01mg/g). In vitro results related to mitochondrial dysfunction and oxidative stress showed that the most effective concentration of açaí extract was 5μg/mL after 48h of incubation. We observed that açaí extract at both experimental models presented protective effects under mitochondrial complex I and this effect was due to an increased protein and gene expression mainly for NDUFS7 and S8 subunits that form the active region of this complex. Despite, was observed a decreased rate of reactive oxygen species and of lipid peroxidation under açaí exposition. Results of third study were organized in a manuscript that will be submitted for publication at Inflammation Research journal. It was observed the anti-inflammatory activity of açaí in macrophage PHA-induced, where the effective concentration able to reduce 50% of cellular proliferation (EC50) 1 μg/mL. Complementary assays showed that this specific concentration is capable to decrease inflammatory markers as proliferation rate, cell cycle, ROS levels and nitric oxide. Açaí also reduced pro-inflammatory cytokines levels (IL-1β, IL-6, TNFα. INFγ), and the inflammasome NLRP3, increasing IL-10 levels. Conclusion: the results obtained until this moment are suggesting that açaí has neuropharmacological activity and is a potential candidate for drug development or food supplement for psychiatric diseases treatment, especially BD which is related to mitochondrial complex I dysfunction and chronic inflammatory activation. / As doenças neuropsiquiátricas, como o transtorno bipolar, possuem fisiopatologia bastante complexa. Muitas vezes o diagnóstico e a escolha de um tratamento eficaz são de difícil realização. Atualmente vêm sendo desenvolvidos estudos relacionados aos mecanismos causais e que podem ser direcionados a descoberta de novos biomarcadores característicos de doenças mentais. Alguns estudos descrevem a existência de uma forte associação entre doenças neuropsiquiátricas e disfunção mitocondrial e consequentes alterações celulares. Adicionalmente, algumas doenças psiquiátricas estão também associadas à inflamação crônica, via produção de citocinas pró-inflamatórias. Dessa forma, a busca pelo desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento de doenças psiquiátricas é de grande necessidade. A Euterpe oleracea, espécie conhecida popularmente como açaí, é uma fruta amazônica potencial candidata a estudos neurofarmacológicos devido a sua constituição química que inclui uma variedade de moléculas bioativas que poderiam atuar tanto melhorando a função mitocondrial e a resposta inflamatória. Objetivo: realizar revisão da literatura sobre o impacto da disfunção mitocondrial no transtorno bipolar, caracterizar quimicamente e avaliar o potencial efeito neurofarmacológico in vitro do extrato de açaí na modulação da função mitocondrial, do metabolismo oxidativo e inflamatório. Metodologia: inicialmente foi produzido um estudo de revisão teórico-literário sobre a associação entre o transtorno bipolar e o metabolismo mitocondrial celular baseado em artigos científicos publicados nos últimos 20 anos em revistas indexadas no PUBMED-MEDLINE da Biblioteca dos Estados Unidos da América. Esta revisão auxiliou na concepção do delineamento da parte experimental do trabalho. A pesquisa experimental in vitro foi feita utilizando-se a linhagem comercial SH-SY5Y expostas a rotenona. As células SH-SY5Y foram obtidas da American Type Culture Collection (ATCC®) e foram tratadas com um extrato hidroalcólico de açaí liofilizado, no qual as principais substâncias bioativas foram quantificadas por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE). O efeito do açaí sobre a viabilidade celular foi avaliado através de diferentes curvas concentração-efeito. Foi induzida disfunção no complexo I mitocondrial através do uso da rotenona nas concentrações de 5, 15 e 30 nM. Antes ou após o tratamento com rotenona, foi adicionado o extrato de açaí (5 μg/mL) a fim de avaliar a capacidade de prevenção e/ou reversão dos efeitos da rotenona. Após os tratamentos, foram desenvolvidos ensaios experimentais de avaliação da cadeia de transporte de elétrons, da atividade enzimática do complexo I mitocondrial, da expressão proteica e gênica das subunidades NDUFS7, S8, V1 e V2, da taxa total de espécies reativas de oxigênio e da lipoperoxidação. Já para o terceiro estudo, foi utilizada linhagem celular de macrófagos RAW 264.7, também obtidos da ATCC. Tais células foram ativadas com fitohemaglutinina (PHA) e expostas a diferentes concentrações de extrato de açaí durante 72h. Com base na concentração mais efetiva do extrato (1 μg/mL) frente à inflamação, foram realizadas as avaliações de parâmetros do metabolismo oxidativo, do ciclo celular e da expressão de citocinas inflamatórias e do inflamassoma NLRP3, via diferentes métodos experimentais. Os resultados foram estatisticamente comparados por análise de variância de uma via seguida de teste post hoc de Tukey ou Dunnet. Resultados: os resultados obtidos foram organizados sob a forma de três artigos científicos. A revisão de literatura foi publicada no Canadian Journal of Psychiatry e indicou a relevância de estudos que identifiquem plantas com potencial propriedade de modular o complexo I mitocondrial. Os resultados obtidos no segundo estudo foram publicados na revista Oxidative Medicine and Cellular Longevity onde se observou que o extrato hidroalcoólico de açaí apresentou níveis elevados das seguintes moléculas: orientina (8,05±0,03 mg/g), ácido p-cumárico (3,52±0,01 mg/g) e apigenina (3,49±0,01 mg/g). Os resultados in vitro relacionados à disfunção mitocondrial e estresse oxidativo mostraram que a concentração mais efetiva do extrato hidroalcoólico de açaí que aumentou a viabilidade celular foi a de 5 μg/mL após 48h de incubação. Foi observado que o extrato de açaí em ambos os modelos experimentais apresentou efeito protetor sobre o complexo I mitocondrial e este efeito deveu-se ao aumento da expressão proteica e gênica principalmente das subunidades NDUFS7 e S8 que constituem a região de atividade deste complexo. Além disso, foi evidenciada redução da taxa total de espécies reativas de oxigênio (EROs) e diminuição dos níveis de peroxidação lipídica. Os resultados do terceiro estudo foram organizados sob a forma de um manuscrito a ser submetido à revista Inflammation Research. Nele foi observada atividade anti-inflamatória do açaí em macrófagos RAW PHA-ativados, sendo a concentração estimada para diminuir em 50% a resposta inflamatória (EC50) de 1 μg/mL. Testes complementares mostraram que esta concentração foi capaz diminuir marcadores inflamatórios como taxa de proliferação celular, ciclo celular, níveis de EROs e de óxido nítrico. O açaí também reduziu os níveis de citocinas pró-inflamatórias (IL-1β, IL-6, TNFα. INFγ) e relacionadas ao inflamassoma NLRP3, e também aumentou os níveis da citoticina anti-inflamatória IL-10. Conclusão: os resultados obtidos sugerem que o açaí possui atividade neurofarmacológica e que é um potencial candidato no desenvolvimento de novos fármacos ou suplementos alimentares direcionados ao tratamento de doenças psiquiátricas, em especial o transtorno bipolar que está relacionado à disfunção do complexo I mitocondrial e à ativação inflamatória crônica.