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Papel biológico da L-asparaginase produzida por Streptomyces ansochromogenes UFPEDA 3420: atividade citotóxica, genotóxica e imunomodulatória

LACERDA, Glêzia Renata da Silva 22 February 2017 (has links)
Submitted by Pedro Barros (pedro.silvabarros@ufpe.br) on 2018-07-31T22:53:12Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Glêzia Renata da Silva Lacerda.pdf: 4644374 bytes, checksum: 02485394848694860d6eb63dbaec6f39 (MD5) / Approved for entry into archive by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2018-08-02T17:22:24Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Glêzia Renata da Silva Lacerda.pdf: 4644374 bytes, checksum: 02485394848694860d6eb63dbaec6f39 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-08-02T17:22:24Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Glêzia Renata da Silva Lacerda.pdf: 4644374 bytes, checksum: 02485394848694860d6eb63dbaec6f39 (MD5) Previous issue date: 2017-02-22 / CAPES / Streptomyces é produtor de diversos metabólitos secundários, incluindo L-asparaginase, uma enzima que hidrolisa a asparagina em ácido aspártico e amônia. Logo, tem sido utilizada como agente quimioterápico no tratamento da leucemia linfoblástica aguda, pois estas células não produzem asparagina e dependem do aminoácido livre para a síntese proteica. O objetivo deste estudo foi avaliar a atividade citotóxica, genotóxica e imunomodulatória da L-asparaginase produzida por Streptomyces ansochromogenes UFPEDA-3420. A enzima foi produzida a partir da determinação dos parâmetros ideais de cultivo do micro-organismo. Sua atividade foi determinada pela dosagem de amônia liberada por Nesslerização. O extrato bruto foi purificado por métodos cromatográficos. O peso molecular foi determinado por eletroforese SDS-PAGE. O efeito citotóxico da L-asparaginase foi observado frente às linhagens de células tumorais: HEp-2 (carcinoma de laringe), NCIH-292 (carcinoma mucoepidermoide de pulmão), MOLT-4 (Leucemia linfoblástica humana), K562 (leucemia mielóide), HL-60 (leucemia aguda promielocítica) e MCF-7 (adenocarcinoma de mama), utilizando o ensaio do MTT. Os efeitos genotóxicos foram determinados pelos Testes Cometa Alcalino e de Micronúcleo nas linhagens tumorais NCIH-292, MCF-7 e MOLT-4 e em células normais PBMC (Células Mononucleadas de Sangue Periférico), utilizando as concentrações 12,5, 25 e 50 μg/mL de L-asparaginase, como controle positivo a Doxorrubicina na concentração da sua IC₅₀ para cada célula tumoral: 0,5 μg/mL (NICH-292), 0,04 μg/mL (MOLT-4) e 0,2 μg/mL (MCF-7) e como controle negativo as células sem tratamento. Os parâmetros ideais de cultivo foram fermentação em meio M9, 48 horas, pH=6, 37ºC e rendimento máximo de 743.29 UI/mL. A enzima foi purificada até homogeneidade com fator de purificação 6,06, rendimento 27,68% da atividade inicial e atividade específica final 35.205,76 UI/mg. A enzima purificada apresentou peso molecular de 63,99 kDa, com atividade catalítica ótima em pH=7 e 40ºC. L-asparaginase apresentou valores de Km de 3,224 mM e Vmax de 161,29 UI/min. Quanto aos efeitos citotóxicos, apresentou IC₅₀ de 25 μg/mL frente à linhagem MOLT-4. Foi observado que esta substância possui efeitos genotóxicos sobre as linhagens estudadas. No parâmetro Índice de Danos, as três linhagens tumorais apresentaram resultados significativos para todas as concentrações testadas quando comparadas com células não tratadas, exceto na concentração de 12,5 μg/mL na linhagem MOLT-4. No Teste do micronúcleo, foi observado que em todas as células houve indução à formação de micronúcleos, coferindo efeito genotóxico a enzima. Isso demonstra que nas linhagens MOLT-4 e PBMC, tanto o parâmetro células micronucleadas quanto a frequência de micronúcleos aumentaram de acordo com o aumento da concentração de L-asparaginase, demonstrando um efeito dose/resposta positivo. L-asparaginase induziu a ativação e proliferação de linfócitos TCD8+ e produziu níveis elevados de TNF-α, IFN-γ, IL-2 e IL-10 em 24 horas. O presente estudo possui grande relevância científica, pois consiste no primeiro relato de produção de L-asparaginase por Streptomyces ansochomogenes UFPEDA-3420, sua ação genotóxica em células tumorais e normais e atividade imunomodulatória, de forma inédita. Esse fato é importante, pois L-asparaginase tem sido empregada nas terapias convencionais de controle e tratamento do câncer. Dessa forma, esta enzima configura-se como molécula promissora para utilização em modelos in vivo e para aprofundar testes pré-clínicos. / Streptomyces is a producer of several secondary metabolites, including L-asparaginase, an enzyme that hydrolyzes asparagine in aspartic acid and ammonia. Therefore, it has been used as chemotherapeutic agent in the treatment of acute lymphoblastic leukemia, since these cells doesn’t produce asparagine and depend on free amino acid for protein synthesis. The objective of this study was to evaluate the cytotoxic, genotoxic and immunomodulatory activity of L-asparaginase produced by Streptomyces ansochromogenes UFPEDA-3420. The enzyme was produced from the determination of the ideal microorganism culture parameters. Its activity was determined by the dosage of ammonia released by Nesslerization. The crude extract was purified by chromatographic methods. The molecular weight was determined by SDS-PAGE electrophoresis. The cytotoxic effect of L-asparaginase was observed against tumor cell lines: HEp-2 (laryngeal carcinoma), NCIH-292 (mucoepidermoid carcinoma of the lung), MOLT-4 (human lymphoblastic leukemia), K562(myeloid leukemia), HL-60 (promyelocytic acute leukemia) and MCF-7 (breast adenocarcinoma) using the MTT assay. The genotoxic effects were determined by Alkaline Comet and Micronucleus Tests in NCIH-292, MCF-7 and MOLT-4 tumor cell lines and in PBMC (Mononuclear Peripheral Blood Cells), using the concentrations 12.5, 25 and 50 μg/mL of L-asparaginase, as a positive control to Doxorubicin at the concentration of its IC50 for each tumor cell: 0.5 μg/mL (NICH-292), 0.04 μg/mL (MOLT-4) and 0.2 μg/mL (MCF-7) and as a negative control the cells without treatment. The ideal culture parameters were fermentation in M9 medium, 48 hours, pH=6.37 and maximum yield of 743.29 IU/mL. The enzyme was purified to homogeneity with purification factor 6.06, yield 27.68% of the initial activity and final specific activity 35,205.76 IU/mg. The purified enzyme had a molecular weight of 63.99 kDa, with optimum catalytic activity at pH=7 and 40ºC. L-asparaginase had values of Km of 3.224 mM and Vmax of 161.29 IU/min. Regarding the cytotoxic effects, IC50 of 25 μg/mL was presented in relation to the MOLT-4 lineage. It was observed that this substance has genotoxic effects on the studied strains. In the parameter Damage Index, the three tumor lines presented significant results for all the concentrations tested when compared to untreated cells, except in the concentration of 12.5 μg/mL in the MOLT-4 lineage. In the Micronucleus test, was observed that in all the cells there was induction to the formation of micronuclei, cofering genotoxic effect to the enzyme. This demonstrates that in the MOLT-4 and PBMC lines, both the micronucleate parameters and micronucleus frequency increased as the L-asparaginase concentration increased, demonstrating a positive dose/response effect. L-asparaginase induced the activation and proliferation of TCD8+ lymphocytes and produced elevated levels of TNF-α, IFN-γ, IL-2 and IL-10, in 24 hours. The present study has great scientific relevance, since it consists of the first report of production of L-asparaginase by Streptomyces ansochomogenes UFPEDA-3420, its genotoxic action in normal and tumor cells and immunomodulatory activity, in an unprecedented way. This fact is important because L-asparaginase has been used in conventional cancer treatment and control therapies. Thus, this enzyme is configured as a promising molecule for use in vivo models and to deepen preclinical tests.
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Preparação, caracterização e atividade biológica de nanocápsulas furtivas e sítio específicas contendo ácido úsnico para o tratamento do câncer

ALMEIDA, Fábio José Fidélis 26 February 2014 (has links)
Submitted by Isaac Francisco de Souza Dias (isaac.souzadias@ufpe.br) on 2016-04-14T17:23:12Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) TESE_Fábio José Fidélis Almeida_PPGCB_CCB_UFPE_2014.pdf: 3974294 bytes, checksum: d2b2efb337f0554425391a756119bc51 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-14T17:23:12Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) TESE_Fábio José Fidélis Almeida_PPGCB_CCB_UFPE_2014.pdf: 3974294 bytes, checksum: d2b2efb337f0554425391a756119bc51 (MD5) Previous issue date: 2014-02-26 / FACEPE / tratamento, a eficácia terapêutica ainda é limitada. O ácido úsnico (AU) é um dos mais bem conhecidos e estudados derivados liquênicos, trata-se de um metabólito secundário liquênico que apresenta diversas atividades biológicas, dentre elas a antitumoral. O presente estudo objetivou desenvolver, caracterizar e avaliar a atividade antitumoral de nanocápsulas de ácido úsnico furtivas e sítio-específicas contendo folato em sua superfície (NC-PEG-FOL/AU). As nanocápsulas foram desenvolvidas pelo método de deposição interfacial de polímero préformado. As formulações foram caracterizadas por tamanho de partícula, índice de polidispersão, carga de superfície e eficiência de encapsulação. A atividade antitumoral in vivo do AU foi avaliada em camundongos machos Swiss, onde os animais receberam doses diárias de 15 mg/kg/dia do fármaco em suspensão e encapsulado em NC-PEG-FOL por 7 dias. Os resultados demonstraram que o método de preparação permitiu a formação de nanocápsulas nanométricas (Ø = 157,4 ± 2,97 nm), homogêneas (PDI = 0,27), com carga negativa (ζ = -10.58 ± 0.6 mV) e com uma alta eficiência de encapsulação do fármaco (EE = 98,0 ± 0,28 %). Nos estudos de citotoxicidade, as NC-PEG-FOL/AU exibiram citotoxicidade relevante (IC50 = 2,13 ± 0,02) quando comparada ao fármaco livre (IC50 = 10,04 ± 0,04). Observações em microscopia de fluorescência revelaram que as nanocápsulas sítio-específicas foram capturadas pelas células de Sarcoma-180. A distribuição da fluorescência nas células variou com o tempo. Nos estudos in vivo a atividade antitumoral do AU foi confirmada com inibição do crescimento tumoral em 40%. No entanto, a encapsulação em nanocápsulas furtivas e sítio-específicas potencializou a ação do AU resultando em inibição da massa tumoral acima de 80%. As nanocápsulas folato-específicas contendo ácido úsnico foram desenvolvidas como uma nova alternativa de aplicação destes sistemas para liberação seletiva do AU em células cancerígenas que expressam o receptor do folato, potencializando a ação do fármaco, visando uma futura aplicação terapêutica. / treatment, the therapeutic efficacy is still limited. The usnic acid (UA), one of the most well known and studied compounds of natural origin, is a secondary metabolite liquenic that presents several biological activities, such as antitumor. The goals of this study were to develop, characterize and evaluate the antitumor activity of usnic acid (UA) encapsulated into targeted nanocapsules (UA/FOL-PEG-NC) and develop a simple, rapid and specific analytical method for quantification of UA in rat plasma by high performance liquid chromatography efficiency. Nanocapsules were developed by interfacial deposition of preformed polymer method. Formulations were characterized by particle size, polydispersity index, surface charge and encapsulation efficiency. The in vivo antitumor activity of the UA was evaluated in male Swiss mice, where animals received daily doses of 15 mg / kg / day of the drug in suspension and encapsulated in FOL-PEG-NC for 7 days. Results showed that the method of preparation allowed the formation of nanometric nanocapsules (Ø = 157.4 ± 2.97 nm) in homogeneous dispersion (PDI = 0.27), negatively surface charged (ζ = -10.58 ± 0.6 mV) and high drug encapsulation efficiency (EE = 98.0 ± 0.28 %). Concerning the cytotoxicity study, UA/FOL-PEG-NC exhibited relevant activity on Sarcoma-180 cell (IC50 of 3.67 ± 0.08) compared to the free drug (IC50 = 11.35 ± 0.32). Fluorescence microscopy revealed the uptake of targeted nanocapsules by Sarcoma-180 cells. The antitumor activity of the UA was confirmed by inhibition of tumor growth by 40%. However, the encapsulation in targeted nanocapsules increased the UA action, resulting in an inhibition of tumor mass above 80%. The folate-specific nanocapsules containing usnic acid have been developed as a new alternative for application of these systems for selective release of the UA in cancer cells that expressing folate receptor, potentiating the action of the drug, seeking a future therapeutic application.
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Estadiamento cirurgico e patologico do cancer do endometrio : riscos e beneficios

Cairo, Aurea Akemi Abe, 1955- 22 July 2018 (has links)
Orientadores: Kazue Panetta, Aarão Mendes Pinto-Neto / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-22T13:55:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Cairo_AureaAkemiAbe_D.pdf: 6105267 bytes, checksum: 5bb7616c7bb0864c1a5ad3db9a836a3e (MD5) Previous issue date: 1997 / Doutorado
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Nanocápsulas com núcleo de óleo de rícino e invólucro de poli(metil vinil co-anidrido maleico) contendo doxorrubicina : desenvolvimento e avaliação de sua atividade citotóxica contra células de câncer de mama humano e murino in vitro

Coelho, Janaína Moreira 24 February 2017 (has links)
Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Biológicas, Pós-Graduação em Nanociência e Nanobiotecnologia, 2017. / Submitted by Raquel Almeida (raquel.df13@gmail.com) on 2017-06-13T18:51:55Z No. of bitstreams: 1 2017_JanaínaMoreiraCoelho.pdf: 4112557 bytes, checksum: b0f62a77d0c9b0c1e874699c9e11c4a9 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2017-06-27T20:30:16Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_JanaínaMoreiraCoelho.pdf: 4112557 bytes, checksum: b0f62a77d0c9b0c1e874699c9e11c4a9 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-27T20:30:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_JanaínaMoreiraCoelho.pdf: 4112557 bytes, checksum: b0f62a77d0c9b0c1e874699c9e11c4a9 (MD5) Previous issue date: 2017-06-27 / Doxorrubicina (DOX) é um fámaco altamente utilizado no tratamento de diversos tipos de câncer, porém apresenta efeitos adversos, tais como cardiotoxicidade irreversível. O óleo de rícino, um triacilglicerídeo natural vem sendo investigado como veículo de fármacos. O objetivo geral deste trabalho consistiu em desenvolver nanocápsulas com núcleo de óleo de rícino e DOX e avaliar sua atividade contra células de câncer de mama humano e murino in vitro. Foram obtidas nanocápsulas com núcleo de óleo de rícino e doxorrubicina com invólucro de poli (metil vinil-éter co-anidrido maléico) modificado com n-octadecilamina. As nanocápsulas apresentaram-se estáveis e monodispersas. Nos ensaios in vitro, foram utilizadas as células de adenocarcinoma mamário murino (4T1), fibroblasto murino (NIH-3T3), adenocarcinoma mamário humano (MCF-7) e célula de epitélio mamário humano (MCF-10A). O tratamento com NCR-DOX (nanocápsulas com invólucro de PVM/MA e núcleo contendo óleo de rícino e DOX) diminuiu a viabilidade e a adesão de células tumorais. NCR-DOX foi mais interiorizada que DOX livre em células tumorais. A distribuição intracelular da NCR-DOX foi identificada no citoplasma e no núcleo. Os tratamentos com DOX e NCR-DOX em 4T1 e MCF-7 alteraram os padrões morfológicos e diminuíram a confluência de células cancerosas, além disso, provocaram despolarização da membrana e causaram necrose e apoptose tardia. NCR-DOX causou menos fragmentação de DNA do que DOX. Concluiuse que nanocápsulas com núcleo de óleo de rícino e doxorrubicina são eficazes contra células tumorais MCF-7 e 4T1. / Doxorubicin (DOX) is an often used drug for the treatment of several types of cancer, but it has adverse side effects such as irreversible cardiotoxicity. Castor oil, a naturally occurring triacylglyceride, has been investigated as a drug vehicle. The overall objective of this work was to develop nanocapsules with castor oil nuclei containing DOX and evaluate its activity against human and murine breast cancer cells in vitro. Nanocapsules were obtained using with castor oil core and doxorubicin with noctadecylamine modified poly (methyl vinyl ether co-anhydride) casing. The nanocapsules were stable and monodisperse. In the in vitro assays, murine mammary adenocarcinoma (4T1), murine fibroblast (NIH-3T3), human mammary adenocarcinoma (MCF-7) and human mammary epithelial cells (MCF-10A) were used. NCR-DOX treatment decreased the viability and adhesion of tumor cells. NCR-DOX was more internalized than free DOX in tumor cells. The intracellular distribution of NCR-DOX was identified in the cytoplasm and nucleus. The DOX and NCR-DOX treatments in 4T1 and MCF-7 altered the morphological patterns and decreased the confluence of cancer cells. In addition, they provoked depolarization of the membrane and caused necrosis and late apoptosis. NCR-DOX caused less DNA fragmentation than DOX. It was concluded that castor oil core doxorubicin nanocapsules is effective against MCF-7 and 4T1 tumor cells.
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Suporte nutricional enteral : um adjuvante terapeutico em cancer de cabeça e pescoço

Camara, Rejane Godeiro Carlos 29 June 1994 (has links)
Orientador : Nelson Adami Andreollo / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia de Alimentos / Made available in DSpace on 2018-07-19T09:40:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Camara_RejaneGodeiroCarlos_M.pdf: 6410586 bytes, checksum: 690db922c872f293ffe97cb3af9851b0 (MD5) Previous issue date: 1994 / Resumo: É complexa a interrelação entre câncer, desnutrição e imunidade. A desnutrição nos pacientes hospitalizados que se submeteram ao tratamento cirúrgico atinge elevados Índices, o que contribui para aumentar as complicações pós-operatórias, permanência hospitalar e consequentemente aumentar o custo com o tratamento deste doente. O objetivo deste estudo foi reverter a desnutrição em pacientes com câncer de cabeça e pescoço que se submeteram ao tratamento antineoplãsico, obtendo um diagnóstico nutricional precoce e instituindo uma terapêutica nutricional específica. 0 total de 28 casos com câncer de cabeça e pescoço foram submetidos à avaliação nutricional global (ANG), ao suporte nutricional enteral (SNE) e foram monitorados durante sua internação. Foi instituído a terapêutica nutricional e a avaliação final foi através dos parâmetros: clínicos, subjetivos, bioquímicos, imunológicos e índices compostos, segundo as seguintes medidas: percentual de perda de peso recente (%PP), circunferência muscular do braço (CMB), prega cutânea do tríceps (PCT), perímetro do braço {PB) linfocítometria (LINF), proteínas totais (PT), albumina (ALB), transferrina (TRANSF), balanço nitrogenado (EN), índice creatinina altura (ICA) e gasto energético total (GET). As medidas aferidas de BN, %PP recente e a linfocitometria apresentaram melhora estatisticamente significante (p< 0,05), mostrando que o SNE pode reverter os transtornos nutricionais em câncer de cabeça e pescoço. Houve uma correlação positiva entre o GET administrado e o GET estimado, mostrando que o SNE pode fornecer as RDAs estabelecida para o doente. Nas condições em que foi realizada a pesquisa, as conclusões são de que a ANG e o SNE são adjuvantes do tratamento antineoplasico proposto. Assim, em 21 doentes desnutridos, o total de 42,9% desenvolveram a desnutrição hipoalbuminêmica aguda adquirida (DHAA) e possivelmente a síndrome de imunodeficiência nutricional adquirida (NAIDS), que aumentou 3,6 vezes a permanência hospitalar quando foi comparado com os doentes sem desnutrição. Assim, a doença e o potencial do doente desenvolver a DHAA ou NAIDS durante a internação hospitalar, deve ser considerada como um fator essencial e necessita ser melhor definida, mais especificamente nas situações que levam à imunossupressão como em câncer de cabeça e pescoço. 0 diagnóstico nutricional precoce poderá contribuir na reversão da caquexia no câncer, e também ser um indicador do prognóstico do paciente. 0 SNE pode reverter esta grave situação melhorando a resposta orgânica e provavelmente a resposta imune do hospedeiro. / Abstract: Malnutrition is very common in hospitalized surgical cancer patient and envolves immune and organic response of the host in all modality of antineoplasic therapy, increasing the morbimortalifcy and septics complications and the permanence of the patient at hospital. The nutritional reserve of the host is necessary for adequate function and for improving the immune response for the sucessfull antineoplasic treatment in these complex cases. These factors bring great benefice in complex cases, because wound healing and immune response are adjuvant in cancer surgical recovery. The main objective of this study was to evaluate the nutritional effect of using an enteric feeding tube and assessment the nutritional status by global, clinics, subjectives and biochemical methods in advanced head and neck cancer patient. Besides, establishing an adequate nutritional therapy and dietary immunomodulation, changing this serious situation of malnutrition and decreasing the incidence of postoperative septic complications. Twenty eight advanced head and neck cancer patient were submitted to the global nutritional assessment (GNA) and nutritional support therapy. They were prospectively, monitorized and the following measurements were performed: % recent weight loss (%LW), mid-circunference arm (CMA), mid~circunference muscular arm (MCMA), triceps skinfold thickness (TST), serum albumin (SA) , serum total protein (STP) , serum limphocitometry (SL), serum transferin (ST), nitrogen balance (NB), creatinine height index (ICH) and rate energy expenditure (REE). This study was showed by GNA an elevation of the malnutrition index of 75% and different types of malnutrition. The GNA revealed a good method for diagnose of nutritional disorders. Enteric feeding tube improved significantly the clinic parameters (p<0,05) and by improving recent weight loss %(LW), serum limphocitometry (SL) and nitrogen balance (NB). The absolute values were improved for all clinic parameters, but without statistically significance. The total enteral nutrition (TEH) attended a single nutritional requirement and Recommended Dietary Allowances (*RDA) for all patients. The conclusions were: The specific nutritional therapy and nutritional assessment by global and subjective evaluation were of great benefit for recoverine the clinic and nutritional protein defficiency. They improved the outcome of the head and neck, cancer patient and could reverse malnutrition. It is possible the recovering of the immune and organic response. The diet'ary therapy and immunomodulation with enteric feeding tube could reduce septic complications and morfoimortality. Similarly it may help to reduced surgical cancer patient hospitalization and avoid the acquired immune nutritional defficiency (NAIDS), which normally worsen the patient situation. Additionally, the nutritional support is very important for the good outcome with nutritional, therapy and early nutritional diagnose. In summary, this research demostrated that enteric feeding tube can reverse malnutrition in advanced head and neck cancer patient. Probably, the enteral nutrition help to improve the raiune response favourably in all modality of antineoplasic treatment, mainly in oncologic surgical patient. / Mestrado / Mestre em Ciência da Nutrição
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Resultados oncológicos dos esquemas de quimioterapia adjuvante FLOX e FOLFOX nos pacientes com câncer colorretal

Frota, Cláudia Ottaiano Rodrigues 30 June 2015 (has links)
Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências Médicas, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, 2015. / Submitted by Fernanda Percia França (fernandafranca@bce.unb.br) on 2015-12-22T17:09:22Z No. of bitstreams: 1 2015_ClaudiaOttaianoRodriguesFrota.pdf: 626565 bytes, checksum: 43cb641dd3dd27efdd2d37b66a64cfc2 (MD5) / Approved for entry into archive by Patrícia Nunes da Silva(patricia@bce.unb.br) on 2016-01-25T15:26:50Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_ClaudiaOttaianoRodriguesFrota.pdf: 626565 bytes, checksum: 43cb641dd3dd27efdd2d37b66a64cfc2 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-01-25T15:26:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_ClaudiaOttaianoRodriguesFrota.pdf: 626565 bytes, checksum: 43cb641dd3dd27efdd2d37b66a64cfc2 (MD5) / INTRODUÇÃO: O câncer colorretal (CCR) é o terceiro tumor maligno mais frequente no mundo, sendo superado em incidência apenas pelos tumores de pulmão e mama. A quimioterapia realizada após a abordagem principal, também denominada de quimioterapia adjuvante, tem como objetivo primordial o controle da doença micrometastática, com consequente diminuição da recidiva e do óbito; e deve ser realizada nos pacientes em estadio III (presença de acometimento linfonodal) e no estadio II de alto risco. O acréscimo da oxaliplatina aos esquemas de quimioterapia adjuvante baseada em fluorouracil trouxe ganhos de sobrevida livre de doença em estudos que avaliaram isoladamente os esquemas FOLFOX e FLOX. No entanto, os esquemas FLOX e FOLFOX nunca foram comparados em um mesmo estudo. Diante das dificuldades de internação e da aquisição da bomba de infusão contínua e na ausência de dados que definam a superioridade de um esquema em relação ao outro, por vezes optamos por estratégias de quimioterapia em bolus visando o tratamento exclusivamente ambulatorial. OBJETIVO: Avaliar o impacto oncológico do tipo de infusão do fluorouracil nas associações com a oxaliplatina, comparando os dados oncológicos de sobrevida global, sobrevida livre de doença, recidiva e mortalidade específica por câncer dos esquemas adjuvantes FLOX e FOLFOX. MÉTODOS: Estudo longitudinal retrospectivo que avaliou os pacientes adultos com cancer colorretal tratados por ressecção cirúrgica seguida de quimioterapia adjuvante no Centro de Alta Complexidade em Oncologia do Hospital Universitário de Brasília (CACON-HUB) e no Centro de Câncer de Brasília CETTRO (CETTRO), ambos localizados em Brasília, DF, Brasil. RESULTADOS: Foram incluídos 75 pacientes, sendo 31 pacientes tratados com esquema FLOX e 44 pacientes tratados com esquema FOLFOX. A mediana do tempo de seguimento dos grupos foi de 42 meses. A mediana de idade foi similar entre os grupos. As variáveis que foram diferentes entre os dois grupos foram sexo, ASA, redução de dose, acometimento de linfonodos, intervalo para início da quimioterapia, além do próprio esquema de quimioterapia FLOX vs. FOLFOX. Os pacientes tratados com o esquema FLOX tiveram maior recorrência global (HR 4,48; p= 0,04) e tendência a maior mortalidade específica por câncer (HR 6,74; p= 0,05) do que aqueles tratados com o esquema FOLFOX. A sobrevida global e a sobrevida livre de doença foram similares nos dois grupos. Não houve diferença entre as toxicidades encontradas nos grupos. CONCLUSÃO: Os resultados deste estudo demostraram que os pacientes tratados com esquema FLOX tiveram maior recorrência global e tendência a maior mortalidade específica por câncer do que os pacientes tratados com o esquema FOLFOX. Estudos prospectivos e com maior número de pacientes devem ser realizados para que o esquema FLOX deixe de ser uma opção de tratamento adjuvante no CCR. No entanto é favorável o uso do esquema FOLFOX nos pacientes que tiverem acesso à quimioterapia em infusão contínua. / BACKGROUND: Colorectal cancer is the third most frequent malignant tumor in the world. Curative surgery followed by adjuvant chemotherapy has become the standard of care in patients with high risk stage II and stage III colorectal cancer. The addition of oxaliplatin to adjuvant chemotherapy based on fluorouracil improves disease-free survivals in studies that evaluated the FOLFOX and FLOX treatments isolatedly. However, the FLOX and FOLFOX treatments have never been compared in one single study. PURPOSE: Analyse overall survival, disease-free-survival, distant and local recurrences and cancer-specific mortality of the adjuvant FLOX and FOLFOX treatments. METHODS: Retrospective longitudinal study that evaluated adult patients with colorectal cancer, treated with surgery followed by adjuvant chemotherapy at the Centro de Alta Complexidade em Oncologia do Hospital Universitário de Brasília (CACON-HUB) and at the Centro de Câncer de Brasília CETTRO (CETTRO), both located in Brasilia, DF, Brazil. RESULTS: A total of 75 patients were included: 31 of them were patients treated with FLOX and 44 patients treated with FOLFOX. Median follow-up was 42 months. The median of the age was similar between the groups. The differing characteristics of the patients between the groups were gender, ASA, dose reduction, lymph node involvement, interval to begin the chemotherapy, besides the chemotherapy treatment: FLOX vs. FOLFOX. FLOX group had a higher global recurrence (HR 4,48; p= 0,04) and a tendency to a higher cancer-specific mortality (HR 6,74; p= 0,05) than those who were treated with FOLFOX. The global survival and the disease-free survival were similar in both groups. The toxicity was the same as shown in scientific literature, with the exception of the 23% incidence of diarrhea grade 3/4 in the FOLFOX group. CONCLUSION: Patients that received FLOX chemotherapy had a higher global recurrence and a tendency to higher cancer-specific mortality than patients treated with FOLFOX adjuvant chemotherapy.
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Aplicação do SrSnO3 na degradação do antineoplásico etoposídeo em fórmula comercial

Sousa Filho, Idio Alves De 05 July 2016 (has links)
Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação em Química, 2016. / Submitted by Marianna Gomes (mariannasouza@bce.unb.br) on 2016-12-07T17:32:36Z No. of bitstreams: 1 2016_IdioAlvesdeSousaFilho.pdf: 2464547 bytes, checksum: 5eac925799f0df893b51f5538b96b903 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana(raquelviana@bce.unb.br) on 2017-01-04T18:06:24Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_IdioAlvesdeSousaFilho.pdf: 2464547 bytes, checksum: 5eac925799f0df893b51f5538b96b903 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-01-04T18:06:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_IdioAlvesdeSousaFilho.pdf: 2464547 bytes, checksum: 5eac925799f0df893b51f5538b96b903 (MD5) / O etoposídeo é um antineoplásico utilizado para tratamento de câncer de pulmão, de testículos, de mama, cânceres pediátricos e linfomas. É um medicamento que merece atenção especial devido ao seu potencial mutagênico e carcinogênico, não tendo um tratamento adequado para o descarte de frascos contaminados. Os tratamentos convencionais usados pelas ETEs não podem removê-lo completamente, sendo descartado no meio ambiente, na maior parte dos casos, ainda como composto ativo, sendo necessária a busca por processos mais eficientes para eliminá-lo. Os POAs aparecem como um processo alternativo mais eficiente que os tradicionais para a remoção de compostos orgânicos resistentes. O estanato de estrôncio (SrSnO3) é um material cerâmico que apresenta estrutura compatível com uma perovsquita distorcida, com propriedades interessantes e, tem sido estudado em função da sua variada aplicação, inclusive como fotocatalisador. Neste trabalho, o SrSnO3 foi sintetizado pelo método de combustão e estado sólido, sendo posteriormente nitretado por reação de amonólise gasosa para promover a atividade fotocatalítica na região do visível. O material obtido foi caracterizado pelas técnicas de DRX, Infravermelho, Raman e MEV. O material sintetizado possui área superficial de 3,28 m2 g-1 e 9,07 m2 g-1, band gap foi de 4,06 eV e 4,05 eV para o pó sintetizado por reação de combustão e estado sólido, respectivamente. Foram otimizadas as condições experimentais dos processos de degradação fotocatalítica da solução de etoposídeo (0,4 mol L-1), pH 5 e concentração do catalisador 1 g L-1. Os resultados mostraram que as reações de degradação utilizando o SrSnO3 combinado com H2O2 geraram uma mineralização da solução de etoposídeo da ordem de 97,98 % (± 4,03x10-3), obtendo-se quase a sua completa degradação da solução. Foram realizados ensaios com o TiO2 nas mesmas condições utilizadas para a remoção do etoposídeo na solução, porém obteve-se uma menor porcentagem de degradação que com o SrSnO3. Os testes realizados com o SrSnO3:N se mostraram ineficientes para tais condições estudadas, degradando apenas 2,90 % (±7,6x10-2). Além disso, os ensaios de toxicidade indicaram que a degradação da solução de etoposídeo na condição ótima, não torna a solução tóxica para a espécie Danio rerio se comparada à solução inicial. Os testes cometa e micronúcleo mostraram que, após os ensaios de degradação, há a remoção do potencial mutagênico e de seus efeitos genotóxicos. ________________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Etoposide is an antineoplastic used for treating lung cancer, testicular, breast, pediatric cancers and lymphomas. It is a medicament deserves special attention because of their mutagenic and carcinogenic potential. Conventional treatments used by STPs can not remove it completely, being disposed in the environment, in the most cases, still as active compound being necessary to search for more efficient methods to eliminate it. The AOPs appears as a more efficient alternative to the traditional process for removing organic resistant compounds. The strontium stannate (SrSnO3) is a ceramic material having a structure compatible with a distorted perovskite with interesting properties and it has been studied because of its varied application, including as a photocatalyst. In this work, the SrSnO3 was synthesized by the solid state and combustion method, and was subsequently nitrided by gas ammonolysis reaction to promote the photocatalytic activity in the visible region. The obtained powder was characterized by XRD, infrared, Raman and SEM techniques, the synthesized material has showed surface area of 3.28 m2 g-1 and 9.07 m2 g-1 and band gap was 4.06 eV and 4.05 eV for combustion and solid respectively. The experimental conditions were optimized for photocatalytic degradation processes of etoposide solution (0.4 mol L-1): pH 5 and catalyst concentration 1 g L-1. The results showed that the degradation reactions using SrSnO3 combined with H2O2 generated a mineralization of etoposide solution of 97.98% (± 4.03 x 10-3) to give its nearly complete removal from the solution. Assays were conducted in TiO2 under the same conditions used for the removal of etoposide in solution, however it was obtained a lower degradation percentage than with the SrSnO3. Tests conducted with SrSnO3:N had proved inefficient for such conditions studied, degrading only 2.90% (± 7.6x!0-2). Moreover, the toxicity tests showed that the degradation of the etoposide solution in optimum condition does not make the solution toxic to the Danio rerio species comparing to the initial solution. The comet and micronucleus assays showed that, after the degradation tests there is the removal of mutagenic potential and its genotoxic effects.
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Avaliação da eficácia da terapia fotodinâmica mediada pela alumínio cloro ftalocianina - AlPHCl - lipossomal no tratamento de células derivadas do câncer bucal e sua atuação na regulação da via de sinalização PI3K/AKT/mTOR

Velloso, Nathália Vieira January 2009 (has links)
Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2009. / Submitted by Raquel Viana (tempestade_b@hotmail.com) on 2010-04-05T17:26:37Z No. of bitstreams: 1 2009_NathaliaVieiraVelloso.pdf: 1001743 bytes, checksum: a8d16e21f19b589d5ba533fd46d72736 (MD5) / Approved for entry into archive by Lucila Saraiva(lucilasaraiva1@gmail.com) on 2010-04-11T02:09:11Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2009_NathaliaVieiraVelloso.pdf: 1001743 bytes, checksum: a8d16e21f19b589d5ba533fd46d72736 (MD5) / Made available in DSpace on 2010-04-11T02:09:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2009_NathaliaVieiraVelloso.pdf: 1001743 bytes, checksum: a8d16e21f19b589d5ba533fd46d72736 (MD5) Previous issue date: 2009 / A Terapia Fotodinâmica (TFD) apresenta grande potencial para o tratamento de câncer de boca. Enquanto as terapias mais difundidas contra o câncer tendem a ser imunossupressoras, a TFD configura-se como uma terapia local capaz de destruir eficientemente as células tumorais ao mesmo tempo em que estimula o sistema imune a procurar e destruir metástases. A TFD consiste na administração de um fármaco não-tóxico, por via sistêmica, local ou tópica, seguida da aplicação de uma dose específica de luz visível sobre o tecido ou lesão a ser tratada. Avanços recentes no entendimento biomolecular da iniciação, progressão e conseqüentes metástases do carcinoma epidermóide bucal estão possibilitando o melhor entendimento desta patologia bem como a descoberta de moléculas chaves para a aplicação terapêutica. O presente trabalho teve como objetivo avaliar através de testes citotóxicos e citostáticos a eficácia da Terapia Fotodinâmica mediada pela alumínio cloro ftalocianina-AlPHCl-lipossomal (AlPHCl) no tratamento de céllas derivadas do câncer bucal e verificar por análise de imunofluorescência sua atuação na regulação da via de sinalização PI3K/AKT/mTOR, uma via de sinalização que vem sendo amplamente correlacionada com a carcinogênese. Os resultados apresentados nesta dissertação demonstram que o tratamento com a TFD utilizando-se AlPHCl lipossomal suscita diferentes mecanismos de morte celular dose-dependente, sendo a apoptose a via principal envolvida, e pode ainda regular a proliferação, crescimento, e outros processos celulares pela inibição da via do mTOR. Desta forma, a TFD utilizando-se AlPHCl lipossomal apresenta grandes possibilidades para o tratamento do câncer bucal. Acredita-se que, combinada com terapias como a quimioterapia ou a radioterapia, esta modalidade terapêutica possa ser ainda mais eficaz no tratamento do câncer bucal. _____________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Photodynamic Therapy (PDT) presents great potential for oral cancer treatment. PDT is known as a local therapy that not only destroy the primary tumor, but also trigger the immune system to recognize, to track down and to destroy remaining tumor cells. PDT can be defined as the administration of a nontoxic drug or dye known as a PS to a patient bearing a lesion, either systemically, locally, or topically, followed by the illumination of the lesion with visible light which, in the presence ofoxygen, leads to the generation of cytotoxic species and, consequently, to cell death and tissue destruction. Recent advances in the biomolecular knowledge of initiation, progression and consequent metastases of oral squamous cell carcinoma are contributing to construct a better understanding of this pathology and also to discover molecule keys for the therapeutical application. This present work aimed to evaluate the effectiveness of Photodynamic Therapy using for Chloroaluminum-phthalocyanine-AlPHCl-lipossomal in the oral cancer treatment and its effects on PI3K/AKT/mTOR signaling pathway,which have been reported as a frequent event activated in squamous cell carcinoma. The presented results in vitro demonstrate that the treatment with PDT using lipossomal AlPHCl excites different mechanisms of dose-dependant,cellular death being apoptose the main triggered pathway triggered, and can still regulate the proliferation, growth, and other processes for the inhibition of mTOR. In such a way, the PDT using lipossomal AlPHCl presents great possibilities for the oral cancer treatment.
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Avaliação do efeito da metformina em carcinoma de cabeça e pescoço

Rêgo, Daniela Fortunato 16 December 2014 (has links)
Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2014. / Submitted by Ana Cristina Barbosa da Silva (annabds@hotmail.com) on 2015-03-03T19:31:59Z No. of bitstreams: 1 2014_DanielaFortunatoRego.pdf: 1267903 bytes, checksum: 126df8072db65367da09b4a1d39d7491 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana(raquelviana@bce.unb.br) on 2015-03-04T16:45:26Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_DanielaFortunatoRego.pdf: 1267903 bytes, checksum: 126df8072db65367da09b4a1d39d7491 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-04T16:45:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_DanielaFortunatoRego.pdf: 1267903 bytes, checksum: 126df8072db65367da09b4a1d39d7491 (MD5) / O objetivo desse trabalho é avaliar os potenciais efeitos da metformina no carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (HNSCC) e realizar um estudo de revisão sistemática para evidenciar os potenciais efeitos clínicos da metformina no tratamento dessa doença. Para subsidiar essa análise, utilizaram-se linhagens de células de carcinoma espinocelular de boca (SCC9 e SCC-25) e orofaringe (FaDu). Para efeito de comparação e controle, utilizou-se as linhagens de carcinoma espinocelular cervical (HeLa) e queratinócito humano (HaCat). Um teste de viabilidade celular mensurou a porcentagem de citotoxicidade celular nessas linhagens e por meio dele foi calculada a concentração capaz de inibir 50% das células (CI50). Para verificar se a metformina era seletiva para o HNSCC, o índice de seletividade tumoral foi calculado. A fim de averiguar o papel da metformina na regulação do ciclo celular, a citometria de fluxo quantificou a porcentagem de células paralisadas nas fases G0/G1, S e G2/M. Os resultados obtidos demonstraram que a metformina tem um maior efeito citotóxico nas linhagens FaDu, SCC-9 e HeLa, entretanto esse tratamento não foi seletivo apenas para as linhagens neoplásicas, sendo citotóxico também para a HaCat. Não houve diferença na paralisação do ciclo celular entre as células controle e as tratadas. Apenas 3 estudos associavam o uso da metformina ao HNSCC. Apesar disso, esses estudos relataram melhora na sobrevida global, sobrevida livre de doença e diminuição na metástase locorregional. Portanto, houve evidências de uma associação entre o uso de metformina e a melhora do prognóstico no HNSCC. Outros estudos serão necessários para comprovar o efeito in vitro da metformina e as evidências clínicas e epidemiológicas desse fármaco no risco do HNSCC. _____________________________________________________________________________________ ABSTRACT / The aim of this study was to evaluate the potential effects of metformin in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) and conduct a systematic review study to highlight the potential clinical effects of metformin in the treatment of this disease. To support this analysis, we used squamous carcinoma cell lines mouth (SCC9 and SCC-25) and oropharynx (FaDu). For compare and control, was used the cervical squamous cell carcinoma cell lines (HeLa) and human keratinocyte (HaCaT). A cell viability assay measured the percentage of cellular cytotoxicity by these cell lines and it was calculated the concentration capable of inhibiting 50% of the cells (IC50). To verify that metformin was selectively to HNSCC, tumor selectivity index was calculated. In order to investigate the role of metformin in cell cycle regulation, flow cytometric quantify the percentage of cells in the paralyzed phase G0 / G1, S and G2 / M. The results showed that metformin has a greater cytotoxic effect on FaDu cell lines, HeLa and SCC-9, however this treatment is not selective for only the neoplastic cell lines, and is also cytotoxic to HaCaT. There was no difference in the arrest of the cell cycle between the control and the treated cells. Only 3 studies linked the use of metformin with HNSCC. Nevertheless, these studies reported improvement in overall survival, disease-free survival and decreased locoregional metastasis. Therefore, there was evidence of an association between improvement in the prognosis of HNSCC and use of metformin. Further studies are needed to confirm the in vitro effect of metformin and the clinical and epidemiological evidence that drug in the risk of HNSCC.
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Desenvolvimento de nanopartículas de quitosana contendo o peptídeo citolítico melitina para o tratamento in vitro e in vivo de células tumorais de mama

Medeiros, Kelliane Almeida de 10 July 2015 (has links)
Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Biologia Animal, 2015. / Submitted by Patrícia Nunes da Silva (patricia@bce.unb.br) on 2015-11-17T20:29:05Z No. of bitstreams: 1 2015_KellianeAlmeidadeMedeiros_Parcial.pdf: 193575 bytes, checksum: 222ab66ed210c48e91c5eb4e6ebdfc80 (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2015-11-19T10:52:27Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_KellianeAlmeidadeMedeiros_Parcial.pdf: 193575 bytes, checksum: 222ab66ed210c48e91c5eb4e6ebdfc80 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-11-19T10:52:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_KellianeAlmeidadeMedeiros_Parcial.pdf: 193575 bytes, checksum: 222ab66ed210c48e91c5eb4e6ebdfc80 (MD5) / O câncer de mama é considerado o tipo de câncer que tem maior incidência em mulheres nos países em desenvolvimento. O tratamento mais comum para os cânceres é com quimioterápicos isoladamente ou em associação a outros procedimentos, que têm revelado diversos efeitos colaterais adversos ao organismo. Por isso, novas formas de tratamento são necessárias. Biomoléculas encontradas em animais tem se revelado alternativas aos quimioterápicos. Dentre as biomoléculas, o peptídeo melitina é citotóxico e não seletivo devendo, assim, ser aprisionado em nanossistemas utilizando polímeros e, ainda, ser direcionada a célula-alvo, por meio de moléculas como peptídeos. Dentre os polímeros, a quitosana (QS) é utilizada por ser biocompatível e biodegradável. A QS, quando na presença de ânions como o tripolifosfato de sódio (TPP), forma nanopartículas espontaneamente pelo método de geleificação iônica. As nanopartículas de QS têm tendência à aglomeração, assim é necessária a adição de copolímeros como o polietilenoglicol (PEG). O presente estudo teve como objetivo desenvolver nanopartículas de QS e PEG com peptídeo direcionador visando à liberação sustentada in vitro e in vivo de melitina a células tumorais de mama. Assim, foi extraída a melitina da peçonha de Apis mellifera e sintetizados peptídeos direcionadores. Esses peptídeos foram associados em nanopartículas, que foram testadas in vitro e in vivo. Todas as nanopartículas foram polidispersas e aumentavam de tamanho de acordo com o aumento nas concentrações de TPP e PEG. Nos testes in vitro, notou-se que a melitina livre foi citotóxica, enquanto os dois peptídeos direcionadores não foram citotóxicos. Apenas as nanopartículas formuladas com 2 mg/mL de TPP foram tóxicas apenas quando continham melitina associada. Em outra abordagem experimental, a melitina foi substituída nas nanopartículas pela peçonha da abelha parcialmente hidrolisada e um novo peptídeo presente nesta. Foi observado que a peçonha perde a citotoxicidade com a hidrólise parcial. Assim, foram escolhidas as formulações com 2 mg/mL de TPP e 13,3 mg/mL de PEG 2000 homogeneizados em ultraturrax para os testes in vivo. As análises in vivo tiveram início com a comparação do implante de células ectópico (flanco) em relação ao ortotópico (4ª mama). Não foram observadas células neoplásicas nos órgãos analisados em nenhum tipo de implante e o ortotópico foi escolhido por formar único e uniforme tumor, o que facilita o tratamento intratumoral. As análises in vivo seguiram com o implante ortotópico na 3ª mama, o qual apresentou desenvolvimento diferente, mais agressivo, o que levou muitos animais a óbito. Houve metástase na forma de pólipos, ao longo do peritônio dos animais, mas não foram observadas células neoplásicas nos órgãos analisados. Os animais tratados com melitina livre e nanopartícula contendo melitina (completa) não apresentaram pólipos. Todos os animais apresentaram alterações hematológicas e os animais que receberam os tratamentos com melitina e completa apresentaram alterações bioquímicas. Ainda houve alterações histopatológicas evidenciando dano no fígado em todos os grupos, hemólise em alguns órgãos no tratamento com melitina livre e maior regressão de células neoplásicas no tratamento com melitina em relação ao tratamento com nanopartícula. A atuação imediata da melitina livre na inibição tumoral, em relação às nanopartículas completa, também foi confirmada com a maior expressão de proteínas antitumorais. Contudo o tratamento com nanopartículas de quitosana contendo melitina foi menos agressivo para o organismo, por não causar hemólise, e foi ativo sobre células neoplásicas de mama. __________________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Breast cancer is considered the cancer that has a higher incidence in women in developing countries. The most common treatment for cancers is with chemotherapy alone or associated with other treatments, which has revealed many adverse side-effects in the body. Therefore, new treatments are needed. Biomolecules found in animals has proven alternatives to chemotherapy. Among biomolecules, the melittin peptide is cytotoxic and not selective, should be entrapped in nanosystems using polymers and, also, be directed to targets using molecules, such as peptides. Among the polymers, the chitosan (QS) is used to be biocompatible and biodegradable. QS, in the presence of anions such as sodium tripolyphosphate (TPP), form spontaneously nanoparticles by ionic gelation method. The QS nanoparticles tend to agglomerate, so it is necessary to add copolymers such as polyethylene glycol (PEG). This study aimed to develop nanoparticles with PEG and QS and driver peptide at sustained release in vitro and in vivo of melittin to breast tumor cells. So, it was extracted melittin from the venom of Apis mellifera and synthesized driving peptides. These peptides were associated in nanoparticles, which were tested in vitro and in vivo. All nanoparticles were polydisperse increased in size and in accordance with the increase in TPP and PEG concentrations. In in vitro tests, it was noted that the free melittin was cytotoxic, whereas both driving peptides were not cytotoxic. The nanoparticles formulated with 2 mg/mL of TPP were toxic only when were associated melittin. In another experimental approach, melittin was replaced in nanoparticles by the partially hydrolyzed bee venom and a new peptide present in this venom. It was observed that the venom loses cytotoxicity when partially hydrolyzed. Thus, the formulations were selected with 2 mg/mL of TPP and 13.3 mg/mL PEG 2000 homogenized in the ultraturrax for in vivo tests. The in vivo tests were started by the comparison of the ectopic cells implant (flank) over the orthotopic (4th breast). Neoplastic cells were not observed in organs examined on either type of implant and orthotopic was chosen to form unique and uniform tumor, which facilitates the intratumoral treatment. In vivo analyses followed with orthotopic implantation in the 3rd breast, which presented different development, more aggressive, leading many animals to dye. There were metastasis in the form of polyps along the peritoneum of the animals, but not observed cancer cells in analyzed organs. The animals treated with free nanoparticles containing melittin and melittin (complete) showed no polyps. All animals showed hematological changes and the animals that received the treatments with melittin and complete had biochemical changes. All the animal groups still showed histopathological changes associated with damages in the liver, hemolysis in some organs in the treatment with free melittin and enhanced regression of neoplastic cells on the treatment with melittin when compared treatment with the nanoparticle. Immediate action of free melittin in tumor inhibition, compared to the full nanoparticles was confirmed with the highest expression of anti-tumor proteins. However, the treatment with chitosan nanoparticles containing melittin was less aggressive to the body, does not cause hemolysis, and was active on neoplastic breast cells.

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