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Characterization and Optimization of the CRISPR/Cas System for Applications in Genome Engineering

Lin, ChieYu 01 May 2015 (has links)
The ability to precisely manipulate the genome in a targeted manner is fundamental to driving both basic science research and development of medical therapeutics. Until recently, this has been primarily achieved through coupling of a nuclease domain with customizable protein modules that recognize DNA in a sequence-specific manner such as zinc finger or transcription activator-like effector domains. Though these approaches have allowed unprecedented precision in manipulating the genome, in practice they have been limited by the reproducibility, predictability, and specificity of targeted cleavage, all of which are partially attributable to the nature of protein-mediated DNA sequence recognition. It has been recently shown that the microbial CRISPR-Cas system can be adapted for eukaryotic genome editing. Cas9, an RNA-guided DNA endonuclease, is directed by a 20-nt guide sequence via Watson-Crick base-pairing to its genomic target. Cas9 subsequently induces a double-stranded DNA break that results in targeted gene disruption through non-homologous end-joining repair or gene replacement via homologous recombination. Finally, the RNA guide and protein nuclease dual component system allows simultaneous delivery of multiple guide RNAs (sgRNA) to achieve multiplex genome editing with ease and efficiency. The potential effects of off-target genomic modification represent a significant caveat to genome editing approaches in both research and therapeutic applications. Prior work from our lab and others has shown that Cas9 can tolerate some degree of mismatch with the guide RNA to target DNA base pairing. To increase substrate specificity, we devised a technique that uses a Cas9 nickase mutant with appropriately paired guide RNAs to efficiently inducing double-stranded breaks via simultaneous nicks on both strands of target DNA. As single-stranded nicks are repaired with high fidelity, targeted genome modification only occurs when the two opposite-strand nicks are closely spaced. This double nickase approach allows for marked reduction of off-target genome modification while maintaining robust on-target cleavage efficiency, making a significant step towards addressing one of the primary concerns regarding the use of genome editing technologies. The ability to multiplex genome engineering by simply co-delivering multiple sgRNAs is a versatile property unique to the CRISPR-Cas system. While co-transfection of multiple guides is readily feasible in tissue culture, many in vivo and therapeutic applications would benefit from a compact, single vector system that would allow robust and reproducible multiplex editing. To achieve this, we first generated and functionally validated alternate sgRNA architectures to characterize the structure-function relationship of the Cas9 protein with the sgRNA in DNA recognition and cleavage. We then applied this knowledge towards the development and optimization of a tandem synthetic guide RNA (tsgRNA) scaffold that allows for a single promoter to drive expression of a single RNA transcript encoding two sgRNAs, which are subsequently processed into individual active sgRNAs.
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Účtování, zachycení a reportování vybraných účetních transakcí v souladu s IFRS/CAS a v kontextu s nároky na informační systém ve vybrané mezinárodní společnosti / Bookkeeping, presenting financial data and reporting of selected accounting transactions in line with IFRS x CAS requirements and in context with requirements on information systems within selected international company

Pátková, Jana January 2008 (has links)
This diploma thesis focuses on key questions of bookkeeping, presenting financial data and reporting of selected accounting transactions of tangible and intangible fixed assets in line with IFRS x CAS requirements and in context with requirements on information systems within selected international company. The whole thesis gives a fair picture of relevant processes, related procedures and principles used in the particular company as well as accounting and representation of the data in financial statements addressed to parent company. In addition to the fixed assets acquisition process, the thesis further concentrates on interpretation of accounting for and reporting of assets held for sale and disposal of fixed assets.
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Voix passive et passif lexical en innu : une analyse aspectuelle et sémantique

Boissard, Aubrée January 2017 (has links)
Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2017-2018 / L’innu est une langue algonquienne parlée au Québec et au Labrador par environ 10 000 locuteurs. Ce mémoire examine l’aspectualité de la voix passive ainsi que le phénomène du passif lexical en innu, un sous-type de passif peu documenté au sein des langues algonquiennes. L’étude de cas menée dans ce but révèle que certaines formes verbales passives en innu peuvent osciller entre une sémantique dynamique et stative/résultative. Ce mémoire propose d’envisager les formes statives/résultatives comme des formes passives lexicalisées dans la langue. L’étude met aussi en lumière des formes verbales apparentées à la voix passive et à la voix moyenne également présentes dans d’autres langues algonquiennes qui sont traitées comme des passifs lexicaux en tant que tels dans le présent travail. Les annexes fournissent les données de l’étude de cas menée dans le cadre de ce mémoire ainsi qu’une sélection de phrases passives tirées de l’ouvrage Eukuan nin matshimanitu innu-iskueu (Kapesh, 1976). Les annexes fournissent également une sélection de formes verbales passives transitives ainsi qu’une sélection des formes verbales traitées comme des passifs lexicaux. Ces deux sélections sont extraites à partir du dictionnaire innu en ligne. / Innu is an Algonquian language spoken in Québec and Labrador by around 10 000 speakers. This thesis investigates the aspectual properties of the passive voice as well as the phenomenon of lexical passive, a subtype of passive that remains poorly documented in Algonquian languages. The case study carried out with this aim reveals that certain passive verbal forms in Innu can have either a dynamic or a stative/resultative semantics. This thesis explores forward the idea of considering stative/resultative forms as lexicalized passive forms in the language. Moreover, the study highlights a number of verbal forms related to passive and middle voice also found in other Algonquian languages. These forms are considered as lexical passives in this thesis. Appendices show the data of the case study study as well as a selection of passive sentences from the book Eukuan nin matshimanitu innu-iskueu (Kapesh, 1976). Appendices show also a selection of transitive passive verbal forms and a selection of verbal forms analyzed as lexical passives in this study. Those selection are all extracted from the Innu online dictionnary.
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Confort et diversité des ambiances lumineuses en architecture : l'influence de l'éclairage naturel sur les occupants

Dubois, Catherine January 2006 (has links)
No description available.
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Le développement du langage à travers les activités mathématiques déployées dans les manuels scolaires au primaire

Langlois, Marie-Joëlle January 2015 (has links)
Le langage est un élément fondamental dans l’acquisition de nombreux concepts mathématiques puisque le développement d’un vocabulaire spécialisé lié à la compréhension des concepts demeure une condition essentielle aux apprentissages relatifs à une discipline scolaire. Plusieurs recherches tendent d’ailleurs à en faire la démonstration, d’où les répercussions dans la mise sur pied du Programme de formation de l’école québécoise alors qu’une compétence est spécifiquement dédiée au langage. Toutefois, malgré les connaissances existantes sur la question et les tentatives d’intégration dans le cadre de l’enseignement primaire, certaines difficultés rencontrées par les élèves dans le domaine des mathématiques peuvent s’expliquer par certaines lacunes en ce qui concerne leurs compétences langagières. Devant cette persistance, il semble justifié de se questionner à savoir si le matériel didactique utilisé dans les écoles apporte les moyens appropriés de mise en œuvre des visées du document ministériel pour permettre à l’enseignant d’organiser les apprentissages et de développer les compétences chez l'élève. L’observation de cette problématique suscitant notre interrogation a donné naissance à ce projet de recherche qui s’est penché sur une collection de manuels offerts aux trois cycles du primaire pour en proposer une analyse sur la base de quatre principaux critères : la présence d’activités mobilisant le langage mathématique; la pertinence des consignes pour le développement conceptuel; la correspondance entre l’activité et le niveau de l’élève au regard de la progression des apprentissages; le déploiement de l’approche par compétence visant le développement de l’autonomie de l’élève. En plus de l’insuffisance de l’expérience langagière retrouvée à l’intérieur de ces précieux outils qui soutiennent la démarche d’enseignement, une analyse du point de vue de la pertinence mathématique et didactique a pu démontrer que les manuels peuvent difficilement participer à l’acquisition de concepts sur la base du développement du vocabulaire qui lui est associé, ce qui peut représenter une explication, parmi d’autres, des difficultés d’apprentissage chez l’apprenant.
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Risque de troubles dépressifs associés à l'utilisation médicale du cannabis : une étude de cohorte longitudinale rétrospective

Liwono Yana, Jerry 26 May 2023 (has links)
Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / Compte tenu de l'usage croissant du cannabis médical pour des raisons, entre autres, de soulager les symptômes dépressifs, alors que les évidences sur l'innocuité du cannabis ne sont pas clairement établies, nous avons proposé cette étude dont l'objectif était d'évaluer l'association entre l'autorisation d'utilisation médicale du cannabis et le risque des troubles dépressifs. A travers les données jumelées provenant de cliniques de cannabis de l'Ontario et des données administratives de l'Ontario, nous avons mené une étude de cohorte longitudinale rétrospective avec un total de 54 006 patients ayant une autorisation d'utilisation médicale du cannabis entre le 19 juin 2014 et le 28 janvier 2019, appariés à 161 265 contrôles sélectionnés dans la population générale d'Ontario. L'autorisation d'utilisation du cannabis pour des raisons médicales était l'exposition de l'étude et les visites aux urgences ou hospitalisations pour troubles dépressifs en étaient l'issue. D'après nos résultats le risque de visites aux urgences ou hospitalisations pour troubles dépressifs chez les patients avec autorisation d'utilisation du cannabis médical était de 2 fois celui des témoins. Ces résultats suggèrent que les patients ayant une autorisation d'utiliser du cannabis à des fins médicales présentaient un risque significativement plus élevé de visites aux urgences ou d'hospitalisations pour des troubles dépressifs par rapport à leurs témoins appariés. Un risque similaire était également observé chez les utilisateurs du cannabis médical sans antécédents de troubles mentaux. Ce risque n'avait pas varié en fonction de l'âge ou du sexe. Les conclusions de cette étude soulignent donc la nécessité d'une évaluation minutieuse du risque de ces troubles chez les patients à la recherche de cannabis pour des soins médicaux et au cours du traitement. / Given the increasing use of medical cannabis for reasons including the relief of depressive symptoms, while the evidence on the safety of cannabis is not clearly established, we proposed this study to assess the association between medical cannabis authorization and the risk of depressive disorders. Using clinical data from a group of Ontario cannabis clinics linked to Ontario health administrative data, we conducted a retrospective longitudinal cohort study with a total of 54,006 patients with medical cannabis authorization between June 19, 2014, and January 28, 2019, matched to 161,265 controls selected from the Ontario general population. Medical cannabis authorization was the study exposure and emergency department visit or hospitalization for depressive disorders was the outcome. According to our results, the risk of emergency department visits or hospitalizations for depressive disorders in patients with medical cannabis authorization was twice that of controls. These results suggest that patients authorized to use cannabis for medical reason had a significantly higher risk of emergency department visits or hospitalizations for depressive disorders compared to their matched controls. A similar risk was also observed among medical cannabis users without history of mental disorders. This risk did not vary with age or gender. The findings of this study therefore highlight the need for careful risk assessment of depressive disorders in patients seeking cannabis for medical care and during cannabis use.
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Instant independence: Planning for crown wards

Wiegand, Steven January 2015 (has links)
The purpose of this research is to explore through a critical lens the ways in which independence planning for crown wards is reflected in recording documents and the extent to which such documentation suggests the nature of continued involvement with the youth in such planning processes. Data were gathered by examining planning documents used by Child Welfare agencies in Ontario for crown wards. To accommodate the evolving emergence of themes and conceptual patterns revealed in the data, a grounded theory approach and constant comparative method was used as detailed by Charmaz (2006). Independence planning involved crown wards in developing visitation plans with members of the family of origin, and included goal setting pertaining to the development of social skills and acquisition of educational qualifications and instrumental skills. The planning documents lacked specific behavioural examples, contextual understanding, specific examples of the efforts undertaken by CAS workers and caregivers to support goals, and examples of discussions between workers and crown wards. Planning documents generally reflected little involvement of the crown ward. Planning and OnLAC documents require modification so as to allow for and encourage qualitative information and greater input from the crown ward. Such modifications ought to be understood by Child Welfare management in terms of making planning processes more useful and beneficial to crown wards and CAS workers. / Thesis / Master of Social Work (MSW)
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Caracterización funcional y aplicación biotecnológica de nuevos sistemas CRISPR–Cas identificados en ambientes naturales de la provincia de Alicante

Esquerra, Belén 19 December 2022 (has links)
Los sistemas de defensa de procariotas denominados CRISPR–Cas dan lugar a la formación de un complejo nucleoproteico compuesto por proteínas Cas y un ARN guía derivado de las regiones CRISPR que se encarga de interferir en la propagación de elementos genéticos móviles a través de la degradación mediada por nucleasas Cas de secuencias foráneas que coinciden con los ARN guía. La fácil reprogramación de la guía ha propiciado el desarrollo de un arsenal de herramientas para la modificación y manipulación de ácidos nucleicos, cuyas aplicaciones superan con creces la utilización implementada inicialmente para la proteína Cas9 de Streptococcus pyogenes como editor del ADN. En un intento de paliar las limitaciones encontradas en el uso de la Cas9 de S. pyogenes, que sigue siendo la herramienta CRISPR más empleada, el repertorio de nucleasas Cas disponibles ha aumentado considerablemente en los últimos años, en particular las pertenecientes a la clase 2. La actividad de corte inespecífico fuera de la diana, el requerimiento de un motivo concreto adyacente a la diana y su gran tamaño, que limita su administración celular, han motivado la búsqueda de nuevas nucleasas en datos genómicos y metagenómicos, así como la generación de variantes derivadas de proteínas nativas mediante evolución dirigida o ingeniería de proteínas. En la presente tesis, llevamos a cabo una búsqueda de sistemas CRISPR–Cas de clase 2 a partir de 10 metagenomas provenientes de tres ambientes previamente inexplorados en este sentido, dando como resultado la identificación de 107 sistemas pertenecientes a alguno de los subtipos descritos hasta la fecha. El análisis de las características de las proteínas Cas encontradas y su relación evolutiva con otras ortólogas empleadas en edición genética nos llevó a la selección de 9 candidatas para su caracterización funcional. Entre todas ellas, la proteína EH6Cas9 mostró actividad nucleasa sobre secuencias diana de ADN en E. coli, adyacentes al motivo 5’-NGG-3’. Con el fin de desarrollar una nueva herramienta de biología molecular, la simplificación del sistema nos llevó a diseñar un ARN guía sintético compatible con EH6Cas9. La caracterización bioquímica de la herramienta demostró que EH6Cas9 es una ADNasa metal dependiente, programable mediante guías de ARN, que muestra su máxima actividad frente a dianas adyacentes a la secuencia consenso 5’-NGGDT-3’ a temperaturas entre 25 °C y 37 °C. Finalmente, EH6Cas9 también demostró su aplicabilidad como herramienta de edición genética. En E. coli, EH6Cas9 mostró una gran eficacia como estrategia para la selección positiva de mutantes, mientras que en células de ratón indujo la formación de inserciones y deleciones en una secuencia diana, presentando características distintivas respecto a la Cas9 de S. pyogenes que la hacen especialmente indicada para aplicaciones de edición genética en eucariotas en las que se requiera una actividad nucleasa moderada y más restringida.
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A case-based reasoning diagnosis system for AHU (Air-Handling Unit)

Zheng, Suoshi January 2002 (has links)
Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.
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La mise en oeuvre de la participation publique dans le processus de régionalisation du système de santé

Contandriopoulos, Damien January 2002 (has links)
Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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