Els transportadors del sistema L faciliten el moviment d'aminoàcids grans i neutres a través de les membranes cel·lulars. Fins el moment es coneixien 3 proteïnes capaces d'induir aquesta activitat de transport: LAT1, LAT2 i LAT3. En aquets treball s'ha identificat LAT4, un nou transportador d'aminoàcids de la família SLC43 que guarda un 57% i un 30% d'identitat amb LAT3 i EEG1, els altres dos membres de la família. La proteïna es glicosila i arriba a la membrana plasmàtica de les cèl·lules HeLa i dels oòcits de Xenopus laevis quan es sobreexpressa. El RNA missatger de LAT4 s'expressa majoritàriament a placenta, intestí i ronyó. Més concretament, mitjançant hibridació in situ, hem detectat el missatger de LAT4 a cèl·lules dels túbuls distals i dels conductes col·lectors del ronyó, i a les cèl·lules de la cripta i la base de l'enteròcit a l'intestí prim. L'expressió de LAT4 en oòcits de Xenopus laevis indueix una activitat de transport d'aminoàcids neutres i grans; sodi, clorur i pH independent i que s'inhibeix per l'anàleg d'aminoàcids no metabolitzable BCH. Aquestes propietats concorden amb el subsistema prèviament descrit L2 i afegeixen un quart transportador responsable de l'activitat del sistema L. L'activitat de transport induïda, no és transestimulable, i possiblement es tracti d'un mecanisme de difusió facilitada. El transport induït per LAT4 mostra una cinètica de dos components, on les constants d'afinitat són de 4,7+/-0,5 mM i 178+/-29 mil.limicres pel component de baixa i alta afinitat, respectivament. L'agent alquilant de grups sulfidrils, N-etilmaleïmida (NEM) inhibeix parcialment l'activitat de transport induïda per LAT4 i efecte específicament el component de baixa afinitat. A més a més, hem identificat el mutant LAT4 S297A insensible al pretractament amb NEM. Al model cel·lular de ronyó PCT, es detecta una activitat de transport de baixa afinitat a la cara basolateral compatible amb la descrita per LAT4.EEG1, el tercer membre de la família SLC43, es glicosila i expressat en sistemes heteròlegs arriba a la membrana plasmàtica de la cèl·lula, però no indueix activitat de transport pels aminoàcids assajats. El RNA missatger de EEG1 es detecta majoritàriament a cor, fetge, i en menor grau a ronyó, pulmó i placenta, tant en teixits humans com de ratolí. S'ha generat un anticòs contra la proteïna que permet la seva detecció a ronyó, intestí i pulmó amb diferents patrons de glicosilació. També s'ha generat un model murí amb EEG1 mutat, mitjançant l'exposició a l'agent altament mutagènic etilnitrosurea (ENU). La mutació puntual detectada, introdueix un codó stop prematur concretament a la posició de la tirosina 221, que trunca la proteïna aproximadament a la meitat. Els ratolins homozigots per la mutació són viables, fèrtils i segueixen una herència mendeliana. No existeixen diferències pel que fa al pes dels animals mutants i control. No hiperexcreten aminoàcids en orina, ni tenen nivells elevats d'aminoàcids en sang. Presenten alteracions histopatològiques al ronyó i al fetge. Suggerim que EEG1 no té un paper rellevant en la reabsorció renal d'aminoàcids sense descartar una possible compensació per altres transportadors. / System L amino acid transporters mediate the movement of bulky neutral amino acids across cell membranes. Until now, three proteins that induce system L activity have been identified: LAT1, LAT2 and LAT3. In the present study we identify a new cDNA, designated LAT4, which also mediates system L activity when expressed in Xenopus laevis oocytes. Human LAT4 exhibits 57% identity to human LAT3 and 30% to EEG1. LAT4 protein is glycosylated and reaches plasma membrane in HeLa cells and Xenopus oocytes when LAT4 is overexpressed. LAT4 mRNA is expressed mainly in placenta, small intestine and kidney. In situ hybridization experiments show that LAT4 mRNA is restricted to the epithelial cells of distal tubule and the collecting duct in the kidney and in the cells of the crypt in the intestine. Like LAT3, the amino acid transport activity induced by LAT4 is sodium-, chloride- and pH-independent, is not trans-stimulated, and shows two kinetic components. The low affinity component of LAT4 induced activity is sensitive to the sulfhydryl-specific reagent N-ethylmaleimide (NEM) but not that with high affinity. Mutation in LAT4 of the SLC43 conserved S 297 to A abolishes sensitivity to NEM.EEG1, the third member of SLC43 is glycosylated and when is expressed in heterologous system it reaches the plasma membrane. EEG1 mRNA is expressed mainly in heart and liver, but also is present in kidney, lung and placenta. We generated an antibody able to recognize EEG1 from kidney, small intestine and lung with different patterns of glycosylation. We also generated an EEG1 mutated mouse model caused by the chemical mutagen N-ethyl-N-nitrosurea (ENU) which introduced a point mutation resulting in a truncated protein in amino acid position 221. The homozygous mutant mice were born at normal Mendelian ratios when intercrossing between the heterozygous mice, indicating that there was no embryonic mortality in the mutant animals. Homozygous mice do not hyperexcrete any amino acid in urine and no high level of amino acids in plasma were found. Histopathological studies of the kidney and liver reveal damage alterations in both tissues.

EN CATALÀ DE LA TESI DOCTORAL"Importància de l'adhesió al substrat en la mecànica cel·lular: Implicacions en neutròfils i cèl·lules endotelials microvasculars".En organismes multicel·lulars complexos com els humans, el comportament de cèl·lules individuals ve dictat en gran mesura per les interaccions amb la matriu extracel·lular (ECM). La ECM és una xarxa de proteïnes filamentoses (com ara col·lagen, fibronectina o laminina) que proporciona un substrat físic per l'adhesió cel·lular. L'adhesió a la ECM està mitjançada bàsicament per les integrines, que són un tipus de proteïnes responsable de la transmissió a l'interior de la cèl·lula tant de senyals bioquímiques com de forces. El grau d'adhesió entre cèl·lules i el seu substrat, i la forma cel·lular que en resulta, han estat reconeguts com un factor determinant en l'expressió gènica i proteica i en funcions cel·lulars com la diferenciació o la proliferació. Remarcablement, s'ha determinat que aquesta regulació de la funció cel·lular depèn de la forma cel·lular independentment del grau d'enllaç entre integrines i ECM, suggerint que algun factor apart de la senyalització bioquímica és el responsable de llegir la informació associada amb l'adhesió cèl·lulasubstrat i de provocar una certa resposta en la funció cel·lular.Un factor que podria ser responsable de detectar l'adhesió cèl·lula-substrat és la mecànica cel·lular. Certament, s'ha vist que un increment en l'extensió cel·lular (àrea que ocupa una cèl·lula sobre un substrat) està associat amb un increment de la polimerització d'actina, de la fosforil·lació de la cadena lleugera de la miosina (MLC), de la duresa cel·lular i de la contractilitat. Les cèl·lules podrien doncs respondre a canvis en la forma cel·lular incrementant la tensió mecànica del citoesquelet i activant vies de mecanotransducció, probablement involucrant la familia de GTPases Rho. Tanmateix, aquesta hipòtesi no ha estat directament verificada, i altres paràmetres (com ara la forma del nucli) podrien estar involucrats. Addicionalment, encara no existeix un estudi global que analitzi com l'adhesió al substrat (i la forma cel·lular resultant) afecta la mecànica de les cèl·lules, i quines implicacions té això en la funció cel·lular.L'objectiu d'aquesta tesi ha estat l'estudi del paper de l'adhesió al substrat en la mecànica cel·lular per dos tipus cel·lulars relacionats amb el sistema respiratori, que constitueix l'àrea d'interès del nostre grup de recerca. El primer d'aquests tipus cel·lulars ha estat els neutròfils, un tipus de cèl·lules generalment no adherents però que s'activen i s'endureixen en contacte amb cèl·lules endotelials o amb un substrat com el vidre. La mecànica de neutròfils en els seus estats passiu i activat juga un paper clau a l'hora de determinar la funció dels neutròfils en resposta a estímuls inflamatoris. Tanmateix, actualment no està clar si la mecànica de neutròfils es correspon a la d'una gota líquida o si exhibeix esmorteïment estructural. Els canvis induïts per l'activació en la mecànica de neutròfils tampoc estan clars. Per clarificar aquestes qüestions, es va mesurar la reologia de neutròfils en funció de l'adhesió al substrat, posant èmfasi en les seves implicacions en la funció d'aquestes cèl·lules en els capil·lars de la microvasculatura dels pulmons. El segon tipus cel·lular estudiat va ser el de les cèl·lules endotelials, també provinents de capil·lars de la microvasculatura dels pulmons. En aquest cas, el treball es va orientar a entendre com la forma cel·lular (controlada a través de la tecnologia coneguda com a microestructuració o "micropatterning") afecta la mecànica i la proliferació cel·lular. La comprensió de com la forma cel·lular controla la proliferació es crucial per entendre el procés de l'aniogènesi o formació de nous vasos sanguinis, el qual es dóna essencialment durant la formació embrionària i en processos patològics com la formació de tumors. Aquest estudi ens va permetre avaluar el paper de la mecànica cel·lular en la proliferació de cèl·lules endotelials i determinar la seva importància relativa. En ambdós estudis, la mecànica cel·lular va ser avaluada mitjançant la mesura del mòdul complex elàstic G* amb microscopia de forces atòmiques (AFM) seguint un procediment ja descrit. G* proporciona informació tant sobre l'elasticitat cel·lular (duresa) com sobre la viscositat, i pot ser mesurat amb AFM per un ampli rang de freqüències. Això permet una caracterització precisa de la reologia cel·lular i una avaluació de la tensió interna del citoesquelet a través de la mesura de duresa.

La línea celular HT-29 M6 es una línea tumoral humana derivada de adenocarcinoma de colon, con capacidad de diferenciación in vitro hacia un fenotipo mucosecretor, obtenida por selección con 10-7 M y 10-6 M de metotrexato, en tratamientos sucesivos, de la línea parental indiferenciada HT-29 (Lesuffleur T, et al, 1990). Nosotros utilizamos esta línea celular como modelo para estudiar el proceso de diferenciación in vitro que ocurre de manera espontánea durante el crecimiento hacia confluencia. Los resultados que presentamos en este trabajo aportan evidencias sólidas acerca del papel del calcio extracelular como modulador no sólo de la epitelialización, sino también del ciclo celular y de la expresión génica durante la diferenciación in vitro. Aunque puede existir más de un mecanismo por el que el calcio extracelular sea responsable de los efectos observados, los resultados obtenidos son consistentes con el requerimiento de contactos de adhesión para la diferenciación epitelial. Además, los resultados sugieren que reguladores del ciclo celular, concretamente ciclina D1 y p27, desempeñan un papel determinante en el control del programa de expresión génica durante la diferenciación. Este resultado es muy relevante ya que: (1) su función parece tener lugar de manera general sobre el programa de expresión génica, y (2) al estar estas proteínas implicadas en la progresión tumoral, su mecanismo de acción emerge como una diana para manipular el fenotipo de diferenciación celular y con ello la tumorigenicidad. Por otro lado, hemos descubierto que parte del proceso de diferenciación in vitro es independiente de la formación de contactos de adhesión y de la epitelialización, concretamente niveles basales de expresión génica asociada a diferenciación y la producción de vesículas de moco. Asimismo, en condiciones de no adherencia celular, las células no adquieren capacidad invasiva, lo cual nos está indicando que la desdiferenciación celular observada en tumores y la adquisición de capacidad invasiva podría tener lugar por vías separadas. Finalmente, hemos obtenido evidencias preliminares acerca de la existencia de una vía de regulación de APC sobre p21CIP1 cuya inactivación podría estar relacionada con la reversibilidad del programa de diferenciación in vitro y con su incapacidad para llevar a término un programa de diferenciación terminal.

En la presente Tesis Doctoral se realiza un estudio acerca de la composición y origen de la zona pelúcida de ovocitos de hámster. En este estudio se demuestra la existencia de cuatro glicoproteínas en su composición (ZP1, ZP2, ZP3 y ZP4) y se describe al ovocito como lugar exclusivo de síntesis de estas glicoproteínas. Además, se inicia un estudio desde el punto de vista evolutivo de la proteína ZP4 en roedores y concretamente en la subfamilia Murinae. / In this doctoral thesis, we analyzed the origin and the composition of hamster ZP. In this study we demonstrated that the hamster zona pellucida is formed by four glycoproteins (ZP1, ZP2, ZP3 y ZP4). The results of our study suggested that the expression of this glycoproteins is exclusively restricted to the oocyte. Finally, ZP4 was analyzed by means of a phylogenetic approach in the subfamily Murinae.

Se realizaron cuatro experiencias con el fin desarrollar métodos simples y sensibles para la determinación de las proteínas de fase aguda en muestras de saliva y jugo cárnico de cerdo, y contribuir a un mayor conocimiento sus posibles usos y aplicaciones. En la primera experiencia se desarrolló y optimizó un inmunoensayo para la determinación de la haptoglobina porcina en muestras de saliva y jugo cárnico basado en la fluorometría a tiempo resuelto. En la segunda experiencia se adaptó un inmunoensayo, previamente desarrollado para la determinación de la proteína C reactiva en muestras de sangre entera porcina, para la cuantificación de los niveles de dicha proteína en muestras de saliva y jugo cárnico. La tercera experiencia se centró en estudiar la utilidad práctica de los fluoroinmunoensayos desarrollados para evaluar la respuesta de fase aguda en enfermedades producidas en condiciones de campo. Además se valoró si la saliva y el jugo cárnico podrían utilizarse como muestras alternativas al suero sanguíneo para la determinación de Hp y CRP porcina. Finalmente, la cuarta experiencia consistió en un estudio proteómico en muestras de saliva porcina. Se utilizaron técnicas electroforéticas de alta resolución para realizar la separación de las proteínas salivares en una y dos dimensiones y permitir la identificación de dichas proteínas mediante inmunoblot y espectrofotometría de masas. / The objectives of the present study were:1. To develop and validate a time resolved immunofluorometric assay (TR-IFMA) for Hp quantification in saliva and meat juice of pigs, including the study of the stability of Hp in those body fluids. A monoclonal antibody against porcine Hp was produced for this purpose allowing the development of a fast one-step assay that give results of a 95 wells plate in only 20 minutes.2. To develop and validate a TR-IFMA for CRP quantification in saliva and meat juice of pigs, including the study of the stability of CRP in those body fluids.3. To perform a clinical evaluation of the two TR-IFMAs developed in field conditions. For this purpose Hp and CRP were quantified in serum, saliva and meat juice of animals with PRRS at different ages and the results were compared in order to assess the usefulness of APP determinations in saliva and meat juice as an alternative to serum.4. To perform a preliminary evaluation of whole saliva by proteomics for possible identifications of new biomarkers of disease in pigs.

Les malalties causades per bacteris i fongs són responsables d’importants pèrdues econòmiques en cultius. Es considera que els pèptids antimicrobians, naturals i sintètics, són uns bons candidats per a ser utilitzats com a pesticides. En aquesta tesi doctoral s’ha sintetitzat una col•lecció de ciclolipopèptids derivats del pèptid antimicrobià BPC194 incorporant diverses cadenes hidrofòbiques. S'ha estudiat la introducció de modificacions com D-aminoàcids o un residu d'histidina, per tal de millorar el perfil biològic d'aquestes seqüències. Així mateix, s'han dissenyat i sintetitzat ciclolipopeptidotriazoles i pèptids conjugats derivats de BPC194. S’han identificat ciclolipopèptids i pèptids conjugats amb activitat antimicrobiana enfront patògens de plantes. Aquests resultats són la base per al desenvolupament de nous compostos antimicrobians per al tractament de malalties de plantes d’importància econòmica. / Plant diseases caused by bacteria and fungi are responsible for significant losses in agriculture, being one of the major factors limiting worldwide crop production. Natural and synthetic antimicrobial peptides are considered as promising candidates to be used as pesticides. In this thesis, a library of cyclolipopeptides derived from the antimicrobial peptide BPC194 incorporating a range of hydrophobic chains was synthesized. It was studied the introduction of different modifications, such as D-amino acids or a histidine residue, to improve the biological profile of these sequences. Moreover, cyclolipopeptides and peptide conjugates derived from BPC194 were designed and prepared. Cyclolipopeptides and peptide conjugates active against plant phatogenic bacteria and fungi were identified. These results are the basis for the development of new antimicrobial compounds to treat plant diseases of economic importance.

Recent data suggest that ghrelin exerts its orexigenic action through regulation of hypothalamic AMP-activated protein kinase pathway, leading to a decline in malonyl-CoA levels and desinhibition of carnitine palmitoyltransferase 1A (CPT1A), which increases mitochondrial fatty acid oxidation and ultimately enhances the expression of the orexigenic neuropeptides agouti-related protein (AgRP) and neuropeptide Y (NPY). However, it is unclear whether the brain-specific isoform CPT1C, which is located in the endoplasmic reticulum of neurons, may play a role in this action. Here, we demonstrate that the orexigenic action of ghrelin is totally blunted in CPT1C knockout (KO) mice, despite having the canonical ghrelin signaling pathway activated. We also demonstrate that ghrelin elicits a marked upregulation of hypothalamic C18:0 ceramide levels mediated by CPT1C. Notably, central inhibition of ceramide synthesis with myriocin negated the orexigenic action of ghrelin and normalized the levels of AgRP and NPY, as well as their key transcription factors phosphorylated cAMP-response element-binding protein and forkhead box O1. Furthermore, central treatment with ceramide induced food intake and orexigenic neuropeptides expression in CPT1C KO mice. Third, we demonstrate that ceramides act increasing the BSX expression, the transcription factor that works coordinately with pCREB and FoxO1 to increase orexigenic neuropeptides. Finally we link CPT1C and longevity as we have seen that CPT1CKO mice have reduced lifespan. Overall, these data indicate that, in addition to formerly reported mechanisms, ghrelin also induces food intake through regulation of hypothalamic CPT1C and ceramide metabolism

Aquesta tesi doctoral ha estat realitzada a la Unitat d'Histologia i Neurobiologia de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut i és fruit de 4 anys de treball dins el camp de la plasticitat sinàptica, concretament en la pèrdua de connexions nervioses. La pèrdua de connexions nervioses és un procés que es dóna en diferents situacions de la vida dels organismes, com és per exemple l'envelliment o durant el decurs de determinades malalties neurodegeneratives. També, però, es dóna de manera fisiològica durant el desenvolupament postnatal. En aquest estudi s'intenta esclarir quin és el sistema o sistemes implicats en la pèrdua de connexions nervioses que esdevé postnatalment de manera fisiològica a les unions neuromusculars (UNM) -sinapsis existents entre una neurona motora i una cèl.lula muscular-. En nèixer, les cèl.lules musculars es troben innervades per més d'un terminal nerviós. Aquests terminals nerviosos redundants s'aniran eliminant fins a assolir l'estat de monoinnervació, situació normal a les UNM madures. En aquesta tesi s'ha intentat comprovar la hipòtesi de que la maduració de les UNM durant el procés d'eliminació sinàptica postnatal depèn de l'activació d'una cascada de proteïnes de transducció de senyal que s'inicia amb l'activació del receptor de la trombina PAR-1, present aquest al component postsinàptic (cèl.lula muscular) de la UNM, i la posterior activitat d'una Proteïna Quinasa C (PKC), concretament de la isoforma , demostrant que l'activació d'aquest sistema accelera tant el procés de desconnexió axonal com la maduració dels agrupaments d'acetilcolina postsinàptics. / This doctoral thesis has been done at the Unitat d'Histologia i Neurobiologia of the Faculty of Medicine at the Rovira i Virgili University. It is the result of 4 years working in the synaptic plasticity field, specifically in the loss of nerve connections.The loss of nerve connections is a process that occurs during the ageing of the nervous system and in certain neurodegenerative diseases. The process also takes place during postnatal development in a physiological way when a precise pattern of neural connections is established thanks to the elimination of redundant synapses. With this study we try to know which is the system or systems implied in the loss of nerve connections that occurs during the postnatal development at the neuromuscular junction (NMJ) -the synapses between a motoneuron and a skeletal muscle fiber-. Individual skeletal muscle fibers in newborn rodents are innervated at a single endplate by several motor axons, whereas in adult mammals, each muscle fiber is innervated by a single motoneuron. This drastic reduction in polyneuronal innervation is produced by an activity-dependent competitive withdrawal of supernumerary axons. The proteases have been implicated in this process. In this thesis I tested the hypothesis whether the maturation of the NMJ during the synapse elimination process results from a signal transduction cascade initiated by activation of the protease thrombin receptor PAR-1, localized in the postsynaptic membrane (skeletal muscle fiber) and a Protein Kinase C (PKC) activity, specifically by the theta PKC isoform activity. We have demonstrated that thrombin, through the activation of its receptor PAR-1 localized, at least in part, on the postsynaptic membrane and a theta PKC activity mediates the maturation of the neuromuscular junctions.

Serina/Treonina quinases a la sinapsi neuromuscular: Especialització de les isoformes de la proteïna quinasa CLes serina/treonina quinases són una família d'enzims abundants en molts tipus cel·lulars i essencials per a la transducció de senyals intracel·lulars. A la sinapsi neuromuscular, les serina/treonina quinases PKC i PKA estan implicades en mecanismes de modulació de la neurotransmissió tant en l'adult com en el desenvolupament postnatal contribuint als mecanismes de consolidació de connexions sinàptiques i també d'eliminació d'altres per a configurar els circuits neurals madurs. Conèixer els mecanismes que tenen lloc durant el procés d'eliminació sinàptica postnatal ajudarà a conèixer aquells que tenen lloc durant la pèrdua de sinapsis en malalties neurodegeneratives i en l'envelliment. En aquesta tesi es demostra la localització cel·lular a la sinapsi neuromuscular d'isoformes de la PKC i de subunitats de la PKA així com l'acoblament d'isoformes dependents de calci a la neurotransmissió en condicions de repòs i després de l'estimulació nerviosa i l'acció de la PKC  en el procés d'eliminació sinàptica. / Serine/treonine kinases at the neuromuscular junction: Specialization of the isoforms of the protein kinase CSerine/treonine kinases are an essential family of enzymes for the signal transduction in a diverse range of cell types. In the neuromuscular junction, the serine/treonine kinases PKC and PKA are involved in the control of transmitter release in the neuromuscular synapses from adult rats as well as in the postnatal development contributing to consolidate of some synaptic connections and also to eliminate some others to configure the motoneuron circuits. To know the mechanisms that occur during the process of postnatal synaptic elimination will help to know those that take place during the progressive synapse loss that occurs during ageing and in certain neurodenerative diseases. This work demonstrates the cellular localization of the isoforms of the PKC and subunits of the PKA at the neuromuscular synapse. Also, describes the cellular localization of calcium-dependent PKC isoforms associated with synaptic activity in the skeletal muscle and in the neuromuscular synapse of the adult rat under resting conditions and after stimulation. Moreover, it has been studied the action of the PKC  in the process of synaptic elimination.

L'urani empobrit s'ha utilitzat durant dècades en l'àmbit de la medicina i també ha tingut aplicacions industrials, però no ha estat fins a l'ús militar, en els conflictes del Golf i dels Balcans, que la població s'ha preocupat sobre les possibles conseqüències d'aquesta exposició.La preocupació originada pels problemes de salut que podrien patir les poblacions que es troben en les zones de conflicte en què s'ha emprat munició amb urani empobrit ha plantejat en l'àmbit de la salut ambiental molts interrogants importants.D'altra banda, l'estrès és una resposta altament individualitzada a un repte extern o intern. És evident que la humanitat pot estar exposada a diferents tipus d'estrès, i una situació on es fa especialment evident l'estrès és un conflicte bèl·lic.Com que tant els canvis neurocomportamentals i fisiològics com les alteracions bioquímiques es donen com a resposta a l'estrès, l'exposició concurrent a urani i estrès es podria manifestar com una interacció, per que n'augmenti o en modifiqui els efectes.L'objectiu d'aquest treball és avaluar els efectes de l'exposició a l'urani (UAD) sobre la reproducció i la conducta, així com la influència que l'estrès pot exercir en aquesta exposició.De forma generalitzada, no s'observen variacions en els tests d'aprenentatge realitzats a mascles exposats a UAD, ni en funció de les dosis administrades ni per l'estrès.En aquest estudi s'observa que l'exposició oral a UAD de manera crònica produeix alteracions en la morfologia i la producció d'esperma, així com alteracions morfològiques progressives als túbuls seminífers dels testicles en funció de la dosi. D'altra banda l'administració de dosis elevades d' UAD produeix una important transformació angiomatosa al ronyó. En tots els teixits d'estudis, l' UAD ha provocat una alteració dels sistemes antioxidants.No s'observen, de forma global, diferències significatives en el nombre total d'implantacions, implantacions viables i no viables/ventrada. No obstant això, l' UAD provoca una disminució, no dependent de la dosi, del percentatge de femelles prenyades.En la descendència dels animals exposats a UAD, els diferents paràmetres de desenvolupament físic i neuromotor, així com d'aprenentatge, globalment no es veuen afectats. A més, l'estrès no modifica els resultats.Els resultats d'aquesta tesi doctoral mostren que l'exposició a UAD per via oral crònica en rates produeix signes de toxicitat en testicles, ronyó i cervell. L'estrès, per immobilització, aplicat conjuntament amb l' UAD a les dosis estudiades no en potencia els efectes. No obstant això, aquests resultats no comporten que l'estrès en general es pugui descartar com a factor potenciador del efectes de l'urani en altres dosis. / Depleted uranium has been used in medial and industrial applications for decades but only since its use in military conflicts in the Gulf and the Balkans has public concern been raised about potential health consequences from exposure to it.Moreover, uranium contamination becomes dispersed across the natural environment, thus entering the food chain. It means that for certain populations, the chemical toxic effects of uranium intake can be a matter of notable concern.On the other hand, stress is a highly individualized response of an organism to external or internal challenges. It is obvious that general population, as well as the military personnel are probably subjected to remarkable stressful events or experiences.It is also well known that neurobehavioral changes, together with physiological and biochemical alterations, are common response to stress. Taking into account that humans be potentially exposed to uranium, while they can be also concurrently subjected to stressful situations, the consequences could become apparent as an interaction,like an increase or a decrease of the effects.The main objective of the present study was to assess whether stress could enhance the potential adverse effects of uranium (UAD) on reproduction and behaviour.Neither UAD doses tested nor restraint stress induces alterations in the behavioural tests carried out in adult male rats exposed to uranium.The results of the current study suggest that chronic UAD exposure in males affects sperm production and morphology, as well as reveal dose related tubular and interstitial alterations of the testes. Moreover, histopathological examination of the kidneys revealed an angiomatose transformation in UAD-exposed animals.In brain, testes and kidneys, graded doses of UAD elicit depletion of the antioxidant defence system of the rat and induce oxidative stress.General data on pregnancy outcome measures show, neither in the number of total implants per litter nor in the number of viable and nonviable implants per litter significant differences among groups. However, UAD produced a significant (not dose-related) decrease in the pregnancy rate of treated rats.In the current study, restraint stress did not enhance the induced physical, neuromotor and behavioural changes in the offspring of UADexposed male rats.This doctoral thesis shows that oral UAD exposure in rats causes signs of toxicity in testes, kidneys and brain. The results of this investigation show that at the current UAD doses, restraint stress did not enhance the uranium-induced adverse effects in male rats. However, the influence of stress on these potential toxic effects cannot be discarded.