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Ação do composto do complexo nitrosil-rutênio cis-[Ru(bpy)2IMn(NO)]+3, na musculatura lisa cavernosa de humanos / Composite action of nitrosyl ruthenium complex-cis-Ru (bpy) 2IMn (NO) 3, in cavernous smooth muscle of humans

Leitão Júnior, Alexandre Sabóia January 2013 (has links)
LEITÃO JÚNIOR, Alexandre Sabóia. Ação do composto do complexo nitrosil-rutênio cis-[Ru(bpy)2IMn(NO)]+3, na musculatura lisa cavernosa de humanos. 2013. 75 f. Dissertação (Mestrado em Cirurgia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2013. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-08-19T16:06:28Z No. of bitstreams: 1 2013_dis_asleitãojúnior.pdf: 2075695 bytes, checksum: 343ce64910c168cd4203025018c35719 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-08-19T16:07:45Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_dis_asleitãojúnior.pdf: 2075695 bytes, checksum: 343ce64910c168cd4203025018c35719 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-08-19T16:07:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_dis_asleitãojúnior.pdf: 2075695 bytes, checksum: 343ce64910c168cd4203025018c35719 (MD5) Previous issue date: 2013 / Deficiency of nitric oxide (NO) has been implicated as one of the main mechanisms of Endothelial dysfunction and erectile dysfunction. The search for new medications must be important to lessen the burden of this disease. The study evaluated the relaxation, in vitro, induced by a new drug of the Nitrosyl-Ruthenium complex (RUT-BPY-IMI) into strips of corpora cavernosa, taken from non-living human organ donor for transplantation. The strips were immersed in tissue baths in Krebs solution (pH7 .4, 37° C). They were contracted in 80 mm K + solution, and later again with Phenylephrine (PHE 10 μm) and concentration-response curves (10-12 to 10-4μM) were obtained. Initially the drug was compared with the vehicle (DMSO) and then with substances which have already been used in other studies. These drugs showed very good relaxing effects (SNP, BAY 41-2272 and Vardenafil). To clarify the mechanism by which this drug promotes relaxation, the following experiments were carried out: evaluation of relaxation achieved with the contraction with 80 mm K +, effect of an inhibitor of nitric oxide syntase (NOS), L-NAME (100 μm); addition of ODQ (30 μm), an inhibitor of the soluble GuanylateCyclase; a remover of the extracellular NO, bovine Hemoglobin (30 μm); Glibenclamide (10 μm), a potassium ion channel blocker ATP-dependent (KATP). The tissues exposed to the RUT-BPY-IMI, SNP and DMSO were frozen in liquid nitrogen to measure the amount of GMPc.The substance caused an EMAX relaxation in smooth muscle of the corpus cavernosum (EMAX = 112.92% ± 10.03% and pEC50 = 4.991 ± 0.1916), 70% more than the vehicle. Comparing RUT-BPY-IMI with the SNP, the drug studied showed as efficient as the SNP, there were no difference between both EMAX (p = 0,3437),. Compared with the BAY 41-2272, there was no statistical difference in any of the parameters studied (pEC50 and EMAX).. The EMAX achieved in concentration-response curve with 80 mm K + was about 20% lower than the curve with PHE (10 μm) (p = 0.0208). There was no inhibition of the relaxing effect of drug with L-NAME (p 0.05 >), or deviation from the curve to the right. The addition of ODQ (30 μm) to the bath, decreased 50% of the EMAX of the substance (p<0,05). The addition of bovine hemoglobin (30 μm) did not alter the capacity maximum relaxing substance (p<0,05). There was no inhibition or blockade of the maximum effect of the drug with Glibenclamide (10 μm) (p 0.05 >). The RUT-BPY-IMI tissue concentration of cGMP produced was 74% over the vehicle, and less than the SNP (p<0,05).RUT-BPY-IMI is a NO-donor, it produces a powerful relaxation of the smooth muscle of the corpus cavernosum. Probably, the substance does not induce NOS, acts by activating the soluble guanylateCyclase, which produces cGMP, releasing the intracellular NO. It seems that it does not activate potassium channels, and not act throw KATP. / A deficiência de óxido nítrico (NO) tem sido implicada como um dos principais mecanismos de disfunção endotelial e de Disfunção erétil. A busca de novas medicações deve ser importante para diminuir a peso dessa doença. O estudo avaliou o relaxamento, in vitro, induzido por um novo fármaco doador de NO do complexo Nitrosil-Rutênio (RUT-BPY-IMI) em tiras de corpos cavernosos de humanos, retirados de doadores de órgãos para transplante não-vivos. Os tecidos, imersos em sistemas de banhos isolados em solução de Krebs (pH7,4, 37°C), foram contraídos em solução de K+ 80mM, e posteriormente novamente pré-contraídos com Fenilefrina (Phe 10µM) e curvas de concentração-resposta ( 1012 a 10-4) foram obtidas. Inicialmente o fármaco era comparado com o Veículo (DMSO) e com substâncias já utilizadas em outros estudos, que demonstraram bons efeitos relaxantes ( SNP, BAY 41-2272 e Vardenafila). Para esclarecer o mecanismo pela qual esse fármaco promove seu relaxamento, foram realizados os seguintes experimentos: avaliação do relaxamento alcançado com a contração com K+80mM, adição de um inibidos da Óxido Nítrico sintase (NOS), L-NAME (100µM); adição de ODQ (30µM), um inibidor da GuanilatoCiclase solúvel; um removedor de NO extracelular, Hemoglobina bovina (30µM); Glibenclamida ( 10µM), um bloqueador de canais de íons potássio ATP-dependente (Katp). Os tecidos expostos ao RUT-BPY-IMI, SNP e DMSO foram congelados em nitrogênio líquido para mensurar a quantidade de GMPc. A substância provocou um relaxamento máximo (Emax) na musculatura lisa de corpo cavernoso importante ( Emax= 112,92% ±10,03% e pEC50=4,991±0,1916), 60% a mais que o veículo. Comparando RUT-BPy-IMI com o SNP, a droga estudada mostrou tão eficiente como o SNP, não mostrando diferença entre os dois Emax (p=0,3437). Já com o BAY 41-2272, não houve diferença estatística em nenhum dos parâmetros estudados (Emax e pEC50)..O Emax alcançado na curva concentração- resposta com K+ 80mM foi cerca de 20% menor que a curva com Phe (10µM) (p=0,0208). Não houve inibição do efeito relaxante máximo da droga com L-NAME (p>0,05), ou desvio da curva para a direita. A adição ODQ (30µM) ao banho diminuiu em cerca de 50% o Emax da substância (p<0,05). Já a adição da hemoglobina bovina (30µM) não alterou a capacidade relaxante máxima da substância (p<0,05). Não houve bloqueio de efeito máximo do fármaco com a Glibenclamida (10µM) (p>0,05). O RUT-BPY produziu uma concentração intracelular de GMPc 74% maior que o veículo, e menor que o SNP O RUT-BPY-IMI é uma substância doadora NO, potente relaxadora da musculatura lisa do corpo cavernoso humano. A substância possivelmente não induz NOS, atua, provavelmente ativando a guanilatociclase solúvel, produzindo GMPc, liberando NO intracelular. Não parece atuar nos canais de potássio, e não atuam no Katp
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Complexos de rutênio aplicados em OLEDs: síntese e caracterização

Salla, Cristian Andrey Momoli January 2015 (has links)
Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Física, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2016-01-15T14:49:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 336695.pdf: 2300972 bytes, checksum: 450e3d99a3ad5994f7749503b92e3c42 (MD5) Previous issue date: 2015 / Complexos de metais de transição (MT) têm se mostrado promissores para aplicações eletro-ópticas devido a sua intensa emissão de luz resultante da mistura de estados excitados singleto e tripleto através do acoplamento spin-órbita (SOC), que teoricamente permite um rendimento quântico ( ) de 100%. Complexos utilizando Ir, Pt, Cu, Os e Ru são os emissores fosforescentes mais conhecidos com estas características e têm sido extensivamente estudados nos últimos anos, principalmente os complexos de Ru, que são de particular interesse devido à sua versatilidade e facilidade de modificações moleculares. Desta forma, este trabalho apresenta a síntese, caracterização e aplicação em estruturas de diodos orgânicos emissores de luz (OLEDs) de quatro complexos de Ru: dois conhecidos na literatura (Ru(Bpy)3 e Ru(Phen)3) e dois inéditos (Ru(TDZP)3 e Ru(PhenSe)3). Os compostos foram sintetizados a partir de uma rota simples já conhecida e de bom rendimento. A caracterização estrutural foi feita a partir da espectroscopia de infravermelho (IV), espectroscopia Raman, espectroscopia de ressonância magnética nuclear de H (RMN 1H) e espectrometria de massa de alta resolução (HRMS). As propriedades térmicas foram investigadas através da termogravimetria (TGA). As propriedades fotofísicas dos compostos em solução e filme, bem como o band gap (Eg) ótico e o rendimento quântico ( ), foram obtidos a partir da espectroscopia óptica UV-vis. As propriedades eletroquímicas e os níveis de energia (HOMO, LUMO e Eg) foram estimados a partir da voltametria cíclica (CV). A caracterização morfológica dos filmes finos produzidos via spin-coating foi feita com um microscópio de força atômica (AFM). Um comparativo interno permitiu observar que os complexos estudados apresentam características estruturais, térmicas, óticas, eletroquímicas e morfológicas semelhantes. Os filmes produzidos via spin-coating foram posteriormente empregados como camada emissora (EL) em diferentes estruturas de OLED, as quais foram caracterizadas em suas propriedades elétricas, óticas e radiométricas. Em geral, os dispositivos operaram em baixas tensões e exibiram uma banda larga de emissão no vermelho-alaranjado decorrente das transições de caráter MLCT, típica dos complexos de Ru. As estruturas de dispositivo que empregaram PVK como camada transportadora de buracos (HTL) mostraram valores de potência de radiação inferiores. Os complexos inéditos, ao contrário do que se esperava, também apresentaram baixos valores de potência de radiação em relação aos jáconhecidos. No intuito de compreender os resultados obtidos a partir dos mecanismos intrínsecos dos dispositivos, foram realizados estudos de mobilidade através da aplicação de um modelo teórico. Por fim, um breve estudo utilizando as estruturas de diodo produzidas demonstrou que os complexos inéditos apresentaram propriedades de fotocorrente e potencial para aplicações fotovoltaicas.<br> / Abstract : Transition metal complexes (MT) have shown promising results for electro-optical applications due to their intense emission of light resulting from the mixture of singlet and triplet excited states through spin-orbit coupling (SOC), which theoretically allows quantum yield (F) of 100%. Complexes using of Ir, Pt, Cu, Os and Ru are the best known phosphorescent emitters with these characteristics and have been extensively studied in recent years, particularly the Ru complexes, which are of particular interest because of their versatility and facility for molecular changes. On this way, this study presents the synthesis, characterization and application on organic light emitting diodes (OLEDs) structures of four Ru complexes: two known in the literature (Ru (bpy)3 and Ru (phen)3) and two new (Ru (TDZP)3 and Ru (PhenSe)3). The compounds were synthesized from an already known simple route with good yield. Structural characterization was made from the infrared spectroscopy (IR), Raman spectroscopy, nuclear magnetic resonance spectroscopy NMR (NMR 1H) and high resolution mass spectrometry (HRMS). The thermal properties were studied by thermogravimetric analysis (TGA). The photophysical properties of the compounds in solution and film, as well as, the optical band gap (Eg) and the quantum yield (F), were obtained from optical UV-vis spectroscopy. The electrochemical properties and energy levels (HOMO, LUMO and Eg) were estimated by cyclic voltammetry (CV). The morphological characterization of thin films produced via spin-coating was made with an atomic force microscope (AFM). An internal comparison allowed us to notice that the studied complexes have similar structural, thermal, optical, electrochemical and morphological. The films produced via spin-coating were subsequently used as emitting layer (EL) in different OLED structures that were characterized in their electric, optical and radiometric properties. In general, the devices worked at low voltages and exhibited a wide emission band in the red-orange arising from the characteristic MLCT transitions, typical of Ru complexes. Device structures that employed PVK as hole transporting layer (HTL) showed lower radiation power values. The new complexes, contrary to what was expected, also had low radiation power values in relation to those already known. In order to understand the results obtained from the intrinsic mechanisms of the devices, studies of mobility were done by applying a theoretical model. Finally, a brief study using the diode structures produced showed that the newcomplexes exhibited photocurrent properties and potential for photovoltaic applications.
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Pré-condicionamento com nitrosil rutênio promove neuroproteção cerebral envolvendo proteína quinase em ratos in vivo / Preconditioning with nitrosyl ruthenium promotes neuroprotection involving protein kinase in rat brain in vivo

Campelo, Marcio Wilker Soares January 2015 (has links)
CAMPELO, Marcio Wilker Soares. Pré-condicionamento com nitrosil rutênio promove neuroproteção cerebral envolvendo proteína quinase em ratos in vivo. 2015. 141 f. Tese (Doutorado em Cirurgia) – Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2016-03-07T15:32:50Z No. of bitstreams: 1 2015_tese_mwscampelo.pdf: 2314614 bytes, checksum: 20fbc0cb698fb89be1c2e8a3d848f064 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2016-03-07T16:06:59Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_tese_mwscampelo.pdf: 2314614 bytes, checksum: 20fbc0cb698fb89be1c2e8a3d848f064 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-07T16:06:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_tese_mwscampelo.pdf: 2314614 bytes, checksum: 20fbc0cb698fb89be1c2e8a3d848f064 (MD5) Previous issue date: 2015 / Background and purpose - The NO donors can decrease neuronal injury during cerebral ischemia and reperfusion (I/R) by increasing the blood flow to the brain. The objective of this study is to study whether a new nitrosyl ruthenium complex makes some effect during I/R and if involves protein kinases. Methods - Used 180 male rats, Wistar rats, with an average weight of 290.27 g, distributed 6 groups: Sham 1h, saline + ischemia/reperfusion 1h, Ru-bpy ischemia/reperfusion 1h, Sham 24h, saline + ischemia/reperfusion 24h, Ru-bpy ischemia/reperfusion 24h. Used global cerebral ischemia model incomplete, with occlusion of bilateral common carotid artery and administration of SF or Rut-bpy in their respective groups by intraperitoneal way. At the end of the experiment, the animals were decapitated and the brain removed to be evaluated to the area of injury by histology with H&E, immunohistochemistry, quantification of brain swelling, nitrite, immunoassay for kinases. During the experiment (phase of ischemia and first hour of reperfusion) PAM of animals was monitored. Results: Decreased number of neurons reds and edema in brain tissue in animals preconditioned with nitrosyl ruthenium. PAM variation was lower in animals treated with Ru-bpy the end of ischemia and early reperfusion. Inhibition of NF-kB. Activates the kinase protein Akt, Erk 1/2, p70S6 and CREB, with inhibition of JNK protein.Conclusion: The Rut-bpy has protective effect during neuronal event of I/R supported by 24h and keeping PAM more stable during the beginning of reperfusion. Involving the protein kinase. / Introdução e objetivo: Doadores de NO (óxido nítrico) podem diminuir a lesão neuronal durante a isquemia/reperfusão (I/R) cerebral experimental por aumento do fluxo sanguíneo cerebral. O objetivo deste estudo foi avaliar se um novo doador de NO complexo nitrosil rutênio (Ru-bpy) apresenta algum efeito durante I/R e se envolve proteínas quinases. Método: Foram utilizados 180 ratos machos, da linhagem Wistar, com peso médio de 290.27 g, distribuídos 6 grupos: Sham 1h, solução salina + isquemia/reperfusão 1h, Ru-bpy + isquemia/reperfusão 1h, Sham 24h, solução salina + isquemia/reperfusão 24h, Ru-bpy + isquemia/reperfusão 24h. Utilizado o modelo de isquemia cerebral global incompleta, com oclusão da artéria carótida comum bilateral e administração do SF ou Rut-bpy em seus respectivos grupos via intraperitoneal 30 minutos antes do inicio do pinçamento das carótidas comuns. Após 30 minutos de isquemia. No final do experimento os animais foram decapitados e o cérebro retirado para ser avaliado à área de lesão por histologia com H&E, imunohistoquímica, quantificação de edema cerebral, nitrito, imunoensaio para quinases. Durante o experimento (fase de isquemia e primeira hora de reperfusão) a pressão artérial média (PAM) dos animais foi monitorizada. Resultados: Diminuição do número de neurônios eosinofílicos e do edema no tecido cerebral nos animais pré-condicionados com nitrosil rutênio. A variação da PAM foi menor nos animais tratados com Ru-bpy ao final da isquemia e início da reperfusão. Inibição do NF-kB. Ativação das proteínas quinase AKT, P70S6, ERK 1/2 e CREB, com inibição da proteína JNK. Conclusão: O Rut-bpy tem efeito protetor neuronal durante evento de I/R sustentado por 24h mantendo a PAM mais estável durante o início da reperfusão. Envolvendo a via das proteínas quinases.
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Efeito protetor do complexo de rutênio (II) (cis-[RuCl(qui)(bpy)2]PF6) contra lesão gástrica induzida por naproxeno : possível papel regulador da enzima guanilato ciclase solúvel / Protective effect of ruthenium complex (II) (cis-[RuCl(qui)(bpy)2]PF6 against naproxen- induced gastric damage in mice

Teixeira, Antonio Éder Enzo Albuquerque January 2015 (has links)
TEIXEIRA, Antonio Éder Enzo Albuquerque. Efeito protetor do complexo de rutênio (II) (cis-[RuCl(qui)(bpy)2]PF6) contra lesão gástrica induzida por naproxeno : possível papel regulador da enzima guanilato ciclase solúvel. 2015. 87 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2016-03-29T14:15:50Z No. of bitstreams: 1 2015_dis_aeeateixeira.pdf: 1914602 bytes, checksum: 53f9d8526d9568c9e02bc126aed15b8c (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2016-03-29T14:17:51Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_dis_aeeateixeira.pdf: 1914602 bytes, checksum: 53f9d8526d9568c9e02bc126aed15b8c (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-29T14:17:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_dis_aeeateixeira.pdf: 1914602 bytes, checksum: 53f9d8526d9568c9e02bc126aed15b8c (MD5) Previous issue date: 2015 / Introduction: NSAIDs contribute to the pathogenesis of gastrointestinal ulcers and represent an important etiologic factor because is commonly used in clinical practice. Aim: To evaluate the protective effect of the ruthenium complex (II) (cis-[RuCl(qui)(bpy)2]PF6), against the gastric damage induced by naproxen (NPX) in mice. Methods: Swiss mice were used (18-22g). Measure the GMPc levels incubating samples of gastric tissues with DMSO, with the complex of RU (II) and with ODQ, 30 μm of each compound, for 5 minutes. The groups evaluated were: control group that received CMC, group vehicle, in which was administered NPX (300 mg/kg) and who received complex of RU (II), all by gavage. The animals were treated with the complex of RU (II), in the doses of 0.3, 3 and 30 mg/kg. After 30 minutes, was followed with the induction of the lesion with NPX. Following the same protocol, it was evaluated the effect of the compound and its precursors, in dose of 3mg/kg, by gavage. It was verified the effect of compound in accession and leukocyte bearing; following the protocols described, both the bearing for accession were evaluated 3h after the induction of gastropathy and modulation with ODQ (10 mg/kg) by gavage. It examined the effect of the complex of RU (II) in mesenteric arteries of Wistar rats (200-250 g) pre-contracted with phenylephrine (PHE) (0.3 μM). Simulated-If the connection between the compound and the enzyme GCs from resources available in the site that contains the database of proteins. Results: Tissues incubated with metallopharmaceutica had a significant increase in the production of cGMP, when compared to the recipient that contained the solvent and ODQ. Ru complex (II), inhibited the gastric lesions induced by NPX in mice, with maximum effect in dose of 3 mg/kg-1. Only integral Ru complex (II) administration reversed gastric damage. The metallopharmaceutical reduced the leukocyte adhesion and rolling, and the ODQ not reversed this gastroprotetion. The metallopharmaceutical abolished the contraction promoted by PHE, inducing the relaxation of vessel and ODQ can’t reversed this effect. It was observed that Ru complex (II) turns in a more stable in the catalytic domain of the sGC. Conclusions: This compound prevented the gastric damage induced by naproxen in mice, through increased cGMP levels, decreased leukocyte adhesion and rolling, and still due to maintenance of gastric blood flow, with the binding site independent of ODQ, in sGC. / Introdução: Os AINEs são um dos principais agentes que contribuem para a patogênese da úlcera gastrintestinal e representam um importante fator etiológico por serem comumente utilizados na prática clínica. Objetivo: Avaliar o efeito protetor do complexo de rutênio (II) (cis-[RuCl(qui)(bpy)2]PF6), contra a lesão gástrica induzida por naproxeno (NPX) em camundongos. Métodos: Foram utilizados camundongos Swiss (18-22g). Mensuramos os níveis de GMPc incubando amostras de tecidos gástricos com DMSO, com o complexo de Ru (II) e com ODQ, 30 μm de cada composto, por 5 minutos. Os grupos avaliados foram: grupo controle que recebeu CMC, grupo veículo, em que foi administrado NPX (300 mg/kg) e o que recebeu complexo de Ru (II), todos por gavagem. Os animais foram tratados com o complexo de Ru (II), nas doses de 0,3, 3 e 30 mg/kg. Após 30 minutos, seguiu-se com a indução da lesão com NPX. Seguindo o mesmo protocolo, avaliou-se o efeito do composto em estudo e de seus precursores, na dose de 3mg/kg, por gavagem. Verificou-se o efeito do composto na adesão e rolamento leucocitários; seguindo os protocolos descritos, tanto o rolamento quanto a adesão foram avaliados 3h após a indução de gastropatia e de modulação com ODQ (10 mg/kg) por gavagem. Analisou-se o efeito do complexo de Ru (II) em artérias mesentéricas de ratos wistar (200-250g) pré-contraídas com fenilefrina (PHE) (0,3 μM). Simulou-se a ligação entre o composto e a enzima GCs a partir de recursos disponíveis em site que contém banco de dados de proteínas. Resultados: Os tecidos incubados com composto metálico tiveram um aumento significativo da produção de GMPc, quando comparado ao meio que continha o diluente e ODQ .O complexo de Ru (II) inibiu a lesão gástrica induzida por NPX em camudongos, com efeito máximo na dose de 3 mg/kg. Apenas a administração do complexo de Ru(II) integral reverteu a lesão gástrica. O metalofármaco reduziu a adesão e o rolamento leucocitário e o ODQ não reverteu esta gastroproteção. O metalofármaco aboliu a contração promovida pela PHE, induzindo o relaxamento do vaso e o ODQ não reverteu este efeito. Observou-se que o complexo de Ru(II) liga-se de forma mais estável ao domínio catalítico da enzima. Conclusões: O composto preveniu a lesão gástrica induzida pela administração de naproxeno 300 mg/Kg em camundongos, por meio do aumento dos níveis de GMPc, diminuição da adesão leucocitária, e ainda devido à manutenção do fluxo sanguíneo gástrico por meio de sítio de ligação independente do ODQ, presente na enzima GC solúvel.
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Estudo in vitro do potencial antitumoral de complexos de rutênio (II) coordenados a ácidos orgânicos sobre carcinoma de pulmão humano

SILVA, Guilherme Alvaro Ferreira da 16 February 2017 (has links)
Segundo a última estimativa, realizada em 2012 pelo projeto GLOBOCAN/IARC, o tipo de câncer mais incidente no mundo foi o câncer de pulmão, com mais de 1,8 milhões de casos diagnosticados. No Brasil, em 2016, existiram mais de 17000 e 10000 novos casos de câncer de pulmão entre homens e mulheres, respectivamente. O tabagismo representa a principal causa do câncer de pulmão e os tratamentos disponíveis são pouco efetivos, pois geralmente o diagnóstico é realizado quando a doença encontra-se em estágio avançado. Apesar dos avanços terapêuticos nas últimas décadas, 14% dos pacientes diagnosticados sobrevivem 5 anos. Neste contexto, a busca por novas propostas terapêuticas para o câncer de pulmão torna-se relevante. Os compostos metálicos de rutênio surgiram como uma alternativa promissora aos compostos a base de platina, por serem menos tóxicos e mais seletivos. O objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos de novos complexos de rutênio (II), PIPE e CINAM, sobre o comportamento proliferativo de células da linhagem A549, as quais são derivadas de adenocarcinoma de pulmão humano, um dos subtipos de câncer mais frequentemente diagnosticados em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas. Além disso, objetivou-se entender os mecanismos envolvidos com a atividade antiproliferativa e citotóxica dos referidos complexos. A viabilidade celular foi determinada por ensaio colorimétrico (MTS) e ensaio de exclusão por azul de tripano. Adicionalmente foi realizado ensaio de capacidade clonogênica e análise de progressão do ciclo celular. A observação do padrão de distribuição de elementos do citoesqueleto e a determinação do índice mitótico foram feitos a partir de preparações citológicas marcadas para tubulina e actina F. O potencial pró-apoptótico foi investigado através do ensaio de anexina V e ensaio de despolarização de membrana mitocondrial. Os resultados demonstram que ambos os complexos estudados são efetivos em reduzir a viabilidade e inibir a proliferação de células A549, contudo CINAM mostrou-se mais citotóxico em relação ao PIPE. Quando PIPE foi utilizado na concentração de 9 μM foi possível observar aumento na frequência de células em G0/G1 com concomitante redução da população em S, indicando bloqueio do ciclo celular na transição G1/S, provavelmente, em decorrência da redução dos níveis de fosforilação de ERK e redução de expressão de ciclina D1. O efeito citotóxico de PIPE (18 μM) e CINAM (2 e 4 μM) está relacionado com atividade pró-apoptótica desses compostos. Os dados obtidos no presente estudo demonstram que PIPE e CINAM são promissores agentes antitumorais. / According to the last estimative performed in 2012 by GLOBOCAN/IARC, lung cancer is the most incident type of cancer with more than 1.8 million of diagnosed cases. In Brazil, there were more than 17,000 and 10,000 new cases of lung cancer in 2016, respectively, between men and women. Smoking represents the main cause of lung cancer, and available treatments are not very effective considering that the disease is commonly diagnosed in advanced stage. Although improving the therapeutic approach in the last decades, only 14% of the patients diagnosed with lung cancer survive for 5 years. In this framework, it is relevant to identify new therapeutic proposes against lung cancer. Ruthenium metal compounds emerge as a promising alternative to platinum-based compounds, therefore they displayed lower cytotoxic and they are more selectivity for tumor cells. Thus, the present study aimed to evaluate the effects of innovative ruthenium(II) complexes (PIPE and CINAM) on proliferative behavior of A549 cells, which are derived from human lung adenocarcinoma, a subtype of lung cancer more frequently diagnosed in patients with non-small cell lung cancer. Moreover, the possible molecular mechanisms involved with antiproliferative and cytotoxic activities of the ruthenium complexes were investigated. Cell viability was evaluated by colorimetric assay (MTS) and trypan blue exclusion assay. Clonogenic capacity assay and cell cycle analysis were also performed. Mitotic index determination and cytoskeleton analysis were carried out from cytological preparations stained for tubulin and F-actin. Pro-apoptotic potential was investigated through anexina V and membrane depolarization assays. Results demonstrated that both complexes (CINAM and PIPE) were effective in reducing cell viability and inhibiting proliferation of A549 cells, however CINAM was more cytotoxic than PIPE. When PIPE was used at 9 μM there was increase in G0/G1 cell population with concomitant reduction in frequency of cell in S-phase, indicating cell cycle arrest in G1/S transition. This event was, probably, due to reduction of phosphorylation levels of ERK and reduction of cyclin D1 expression. Cytotoxic effect of PIPE (18 μM) and CINAM (2 and 4 μM) is related to pro-apoptotic activity these compounds. Taken together, the data demonstrated that PIPE and CINAM are promising antitumor agents. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES
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Novos compostos de paládio e rutênio com atividade antitumoral / Novel palladium and ruthenium antitumoral compounds

Serrano, Fabiana do Amaral [UNIFESP] 25 November 2009 (has links) (PDF)
Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:28Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-11-25 / O melanoma é a forma mais agressiva de câncer de pele em virtude do elevado grau de proliferação, invasão e metástase das células tumorais. Menos de 10% dos pacientes com melanoma metastático sobrevivem por 5 anos. Quimioterapias com um único composto são bem toleradas, mas associadas a baixas taxas de resposta terapêutica. Associações de quimioterápicos já aprovados para uso humano também foram relacionadas a baixas taxas de resposta, sem redução da toxicidade. Logo, a identificação de novos agentes antitumorais é crítica para o tratamento do melanoma, e este trabalho buscou avaliar a atividade antitumoral de novos quimioterápicos derivados de paládio e rutênio no modelo pré-clínico de melanoma murino B16F10-Nex2. Um composto ciclopaladado, [Pd2(S(-)C2, N-dmpa)2 (μ-dppe)Cl2], denominado C7A, avaliado anteriormente pelo nosso grupo, demonstrou elevada atividade antitumoral e baixa toxicidade in vivo, porém, seu mecanismo de ação ainda não estava determinado. Neste trabalho demonstramos que este composto interage com grupos tiol presentes em proteínas da membrana mitocondrial, induzindo uma abrupta redução na acidificação extracelular, colapso do potencial de membrana mitocondrial e translocação da proteína Bax para o interior dessa organela. Evidenciamos também um aumento nas concentrações intracelulares de cálcio, proveniente de organelas celulares e do meio extracelular. Estes efeitos iniciais causaram ativação de caspases efetoras, condensação nuclear, degradação do DNA e dramáticas alterações morfológicas nessas células. Esses dados sugerem que C7A provoca uma morte celular por apoptose induzindo a via intrínseca em células de melanoma murino B16F10-Nex2. Observou-se que células tumorais humanas são sensíveis ao C7A, e o mecanismo de ação do composto nessas células parece ser idêntico ao observado em células murinas. O ciclopaladado 7A reduziu significativamente o número de nódulos pulmonares sem toxicidade aparente, indicando sua eficiência também contra tumores metastáticos. A atividade antitumoral de diversos compostos nitrosil-tetraamina-rutênio (trans-[RuII(NH3)4(L)NO+], onde L corresponde a diferentes ligantes de estabilização, e que são doadores de óxido nítrico (NO) em meios biológicos foi avaliada. Todos os compostos testados foram citotóxicos in vitro para células tumorais murinas e humanas. Alguns compostos foram selecionados e avaliados in vivo, mostrando uma elevada toxicidade em paralelo a uma atividade antitumoral. No entanto, observou-se que os compostos onde o NO havia sido substituído por um radical sulfato, utilizados como controles dos compostos doadores de NO, apresentaram elevada atividade antitumoral e baixa toxicidade in vivo, retardando o desenvolvimento do tumor subcutâneo e prolongando a sobrevida dos animais tratados. Os compostos sulfatados também apresentaram baixa toxicidade ao reduzir o número de nódulos metastáticos dos animais tratados. Esses compostos também foram citotóxicos in vitro para células tumorais humanas, e as alterações morfológicas, externalização de fosfatidilserina, condensação nuclear e degradação de DNA observados sugerem que os compostos tetraamina rutênio sulfatados levam a célula tumoral à morte por apoptose. Ambos os quimioterápicos testados abrem novas possibilidades para o tratamento do melanoma maligno. / Melanoma is the most aggressive form of skin cancer mainly because of the high degree of tumor cell proliferation, invasion and metastasis. Less than 10% of metastatic melanoma patients show 5 years survival. Single drug chemotherapy is well tolerated but associated with low response rates. Associations of chemotherapeutic agents approved for human use are related to low response rates, without improvement on side effects. Therefore, the identification of new antitumor agents is critical to melanoma treatment, and this study aimed to evaluate the antitumor effect of novel palladium and rutheniun derived chemotherapeutic drugs in the preclinical model of murine melanoma B16F10-Nex2. A cyclopalladated compound, [Pd2(S(-)C2, N-dmpa)2 (μ-dppe)Cl2], named C7A was previously evaluated by our group. The complex showed high antitumor and low toxicity in vivo, however, the targets for this compound in tumor cells were not determined yet. In this work we demonstrated that C7A interacts with thiol proteins present in the mitochondrial membrane, leading to an abrupt reduction of extracellular acidification, collapse of mitochondrial membrane potential and Bax translocation to the interior of this organelle. It was also observed an increase in intracellular calcium concentrations, originated from cellular organelles as well as from extracellular medium. These initial effects caused activation of effector caspases, nuclear condensation, DNA degradation and dramatic morphological changes in these cells. All these data suggests that the cyclopalladated 7A induces the intrinsic pathway apoptotic cell death on B16F10-Nex2 murine melanoma cells. Human tumor cells are sensitive to this compound and mitochondria also seem to be the target for C7A on these cells. Cyclopalladated 7A significantly reduced the number of pulmonary nodules with no apparent toxicity, indicating that this compound is also active against metastatic melanoma lesions. Antitumor activity of several nitrosyl tetraammine ruthenium compounds with general formula (trans-[RuII(NH3)4(L)NO+], where L corresponds to different stabilization ligands, were evaluated. These compounds are nitric oxide (NO) donors in biological media. All tested compounds were cytotoxic in vitro to human and murine tumor cells. Some compounds were selected and evaluated in vivo, showing numerous side effects in association with the antitumor effect. However, it was found that the compounds where the NO was replaced by a sulfate group, used regularly as a negative control for NO-donor ruthenium complexes, showed a pronounced antitumor activity and low toxicity in vivo, delaying subcutaneous tumor development and extending survival of treated animals. Sulfate compounds also reduced the number of metastatic lung nodules with no apparent toxicity. These compounds were also cytotoxic for human tumor cells in vitro, and the morphological alterations, phosphatidylserine externalization, nuclear condensation and DNA degradation observed after cell treatment suggested that sulfate tetraamine compounds induced an apoptotic cell death. Both evaluated chemotherapeutic drugs open new possibilities for malignant melanoma treatment. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações
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Interações entre nanocristais semicondutores de CdTe e complexos polipiridínicos de rutênio (ll)

Bispo, Thalita Santos 13 May 2016 (has links)
In this work Ru(II) polypyridine complexes were used as redox active molecules to study interactions with quantum dots (QDs) surface. The synthesis of cadmium telluride (CdTe) quantum dots passivated with the organic stabilizer mercaptopropionic acid (MPA) and with stabilizer mixture of MPA and L-cysteine (CYS) was carried out in aqueous solution via hydrothermal heating, and the synthesis parameters such as pH and Cd/Te/stabilizer ratio were fixed according to the literature. The colloidal dispersion was characterized by UV visible absorption spectroscopy, as well as infrared and photoluminescence. Absorption spectra were broad with a single band and the emission showed band maxima at 612 nm and 598 nm for CdTe-MPA and CdTe-MPA/CYS (labelled in this work as CdTe-CYS) respectively (indicating quantum confinement). Particle diameters were calculated using a cubic empirical formula based on the maximum absorption wavelength. Cyclic voltammetry showed the presence of anodic and cathodic peaks corresponding to redox processes of CdTe QDs. Electrochemical band gaps were estimated from the onset values of oxidation and reduction peaks, finding a correspondence with the optical band gaps estimated from absorption and emission spectra. Polypyridine ruthenium(II) complexes [Ru(bpy)3](PF6)2 and [Ru(Me-bpy)3](PF6)2 (labelled in this work as Ru-1 and Ru-2, respectively) were synthesized via hydrothermal method for 72 h at 170ºC. The solids obtained were characterized by UV visible spectroscopy and the main transitions involved in the polypyrinde complexes were observed. Fluorescence spectroscopy exhibited a band assigned to the radiative deactivation of the lowest energy excited state (3MLTC). A redox pair of the complex was observed in the cyclic voltammograms, assigned to Ru2+/Ru3+ metal center. The possibility of interactions between the quantum dots and the complexes was evaluated by electrochemical measurements. Anodic differential pulse voltammograms showed that the redox potentials of QDs were modified due to the presence of the Ru(II) polypyridine complexes onto the QD’s surfaces. Oxidation peak from QDs was shifted to more positive values while the complexes’s redox peaks shifted to less positive values, indicating that the system shows characteristics of a nanocrystal molecular conjugated. / Neste trabalho utilizou-se complexos polipiridínicos de Ru(II) como molécula redox ativa no estudo da interação com a superfície dos quantum dots (QDs). A síntese dos quantum dots de Telureto de Cádmio (CdTe) passivados com o estabilizante orgânico MPA (ácido mercaptopropiônico), e com a mistura de estabilizantes MPA e CYS (� – Cisteína) foi realizada em solução aquosa, via hidrotermal, e os parâmetros de síntese, como pH e relação Cd/Te/estabilizantes fixados conforme a literatura. A dispersão coloidal foi caracterizada por espectroscopia de absorção no UV Visível, no infravermelho e de emissão. Os espectros de absorção se apresentaram largos com apenas uma banda, e de emissão com máximo em 612 e 598 nm, para CdTe-MPA e CdTe-MPA/CYS (nomeado neste trabalho como CdTe- CYS), respectivamente (indicando confinamento quântico). Os diâmetros das partículas foram calculados usando-se uma fórmula empírica cúbica, a partir do comprimento de onda máximo de absorção. A voltametria cíclica mostrou a presença de picos anódicos e catódicos correspondentes a processos redox dos QDs de CdTe. Os band gaps eletroquímicos foram estimados pelos valores dos onsets e dos picos de oxidação e redução e encontrados correspondência com os band gaps ópticos estimados a partir dos espectros de absorção e emissão. Os complexos polipiridínicos de rutênio (II), [Ru(bpy)3](PF6)2 e [Ru(Me-bpy)3](PF6)2 (nomeados neste trabalho como Ru-1 e Ru-2, respectivamente), foram sintetizados através do método de síntese hidrotermal por 72 h a 170 ºC. O sólido obtido foi caracterizado por espectroscopia de absorção no UV Visível e principais transições eletrônicas envolvidas nos complexos polipiridínicos foram observadas, a espectroscopia de fluorescência exibiu a banda atribuída a desativação radiativa do estado excitado de menor energia (3TCML). Na voltametria cíclica foi observado um par redox do complexo atribuído ao centro metálico Ru(II)/(III). A possibilidade de interação entre os quantum dots de CdTe e os complexos foi avaliada por medidas eletroquímicas. Voltamogramas de pulso diferencial anódico mostraram que os potenciais redox dos QDs são modificados devido a presença dos complexos polipiridínicos de Ru(II) na superfície dos QDs. Os picos de oxidação dos QDs foram deslocados para potenciais mais positivos enquanto o pico redox dos complexos deslocou para potenciais menos positivos, indicando que o sistema exibiu características de um conjugado nanocristal-molecular.
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Efeitos do novo doador de óxido nítrico [Ru(terpy)(bdq)NO+]3+ sobre o músculo liso traqueal de ratos com asma experimental / Effects of new nitric oxide donor [Ru(terpy)(bdq)NO+]3+ on tracheal smooth muscle of rats with experimental asthama

Castro, Patrícia Ferreira da Silva 26 March 2015 (has links)
Submitted by Cláudia Bueno (claudiamoura18@gmail.com) on 2016-01-15T13:24:17Z No. of bitstreams: 2 Tese - Patrícia Ferreira da Silva Castro - 2015.pdf: 4272048 bytes, checksum: bb8709720dbc4fb91db81ca23004d59d (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2016-01-18T08:44:08Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese - Patrícia Ferreira da Silva Castro - 2015.pdf: 4272048 bytes, checksum: bb8709720dbc4fb91db81ca23004d59d (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-01-18T08:44:08Z (GMT). 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Thus, we verified the contribution of the different types of K+ channels, the importance of sGC/cGMP pathway, the inhibition of PDEs (for IBMX, amrinone, rolipram and dypiridamole), the influence of the extra and intracellular Ca2+ sources (for cyclopiazonic acid) and the influence of the store and voltage operated calcium channels. Besides inhibition of COX (diclofenac), antagonism of leukotriene receptor (montelukast) and superoxide anion scavenger (TIRON). Analyses were performed under light microscopy for evidence of inflammatory infiltration and bronchoditation by TERPY in slices bronchioles of asthmatic animals. The results verified that sensitization with ovalbumin led to intense inflammatory process and hyperresponsives to carbachol in compared Sham group. TERPY and SNP led to the relaxation of tracheal smooth muscle preparations in a dependent-concentration mode in both groups. However, the maximum effect induced by TERPY was higher than the effect of SNP in Sham and OVA groups. The relaxation mechanism of TERPY in boht groups showed differences. In Sham group, TERPY relaxation by the activation of Kv, Kir, KCa and KATP channels, cGMP-independent mechanisms and by reduction of calcium influx by blocking the store and voltage operated calcium channels. In OVA group, TERPY acts through activation K+ channels, NO/GCs/GMP way and blocking the store and voltage operated calcium channels. The relaxing effect induced by SNP in OVA group was dependent of NO/GCs/GMP pathway, Kv, KCa and BKCa channels and blocking the store and voltage operated calcium channels. However, the activation of the enzyme sGC seems to be reduced in inflamed smooth muscle, as well as the role of the sarcoplasmic reticulum calcium pump. Diclofenac, montelukast and TIRON improved relaxation of the TERPY and SNP in OVA group. The TERPY is able to reverse the contraction of carbachol in asthmatic bronchioles. In conclusion, TERPY and SNP have their mechanisms of relaxation modified by the inflammatory process. However, this modification was not able to alter the pharmacological parameters potency and efficacy to TERPY. Since SNP has less efficacy effect in asthmatic tracheas. This may result from the lower participation of the enzyme sGC and reticular calcium pump, making TERPY a promising drug to reverse the narrowing of the airways. / O óxido nítrico é um potente broncodilatador e compostos capazes de aumentar a sua oferta têm demonstrado interesse clínico no tratamento das doenças obstrutivas das vias aéreas. Estee trabalho avaliou comparativamente os mecanismos de relaxamento de dois doadores de óxido nítrico, o complexo de rutênio [Ru(terpy)(bdq)NO+]3+ (TERPY) e o nitroprussiato de sódio (SNP) em traqueias isoladas de ratos saudáveis, grupo Sham, e com asma experimental induzida por ovalbumina, grupo OVA. As traqueias isoladas foram cortadas em anéis, montadas em banho para órgãos isolados e contraída com carbacol para estudo do relaxamento. O efeito relaxante do TERPY e do SNP foi avaliado em concentrações crescentes e cumulativas (10 nM a 100 μM). Foi verificada a participação dos diferentes tipos de canais de K+, a participação da via GCs/GMPc, inibição das PDEs (pelo IBMX, amrinona, rolipram e dipiridamol), a participação dos estoques internos de Ca2+ (pelo ácido ciclopiazônico), assim como a participação do influxo deste íon pelos canais de cálcio controlados por estoque e por voltagem, além da inibição da COX (pelo diclofenaco), do antagonismo dos receptores de leucotrienos (pelo montelucaste) e do sequestro dos íons superóxidos (pelo TIRON). Foram realizadas análises em microscopia de luz para comprovação da presença de infiltrado inflamatório e da broncodilatação exercida pelo TERPY em cortes de bronquíolos de animais asmáticos. Como resultados, verificou-se que a sensibilização com ovalbumina levou a um intenso processo inflamatório com migração celular e hiperreatividade ao carbacol. Evidenciou-se que o TERPY e o SNP relaxaram o músculo liso traqueal de forma concentração-dependente em ambos os grupos. Entretanto, o efeito máximo induzido pelo TERPY foi maior do que o do SNP tanto no grupo Sham quanto no OVA. O mecanismo de relaxamento do TERPY mostrou-se diferente entre os grupos. No grupo Sham, o TERPY exerce relaxamento por ativação dos canais Kv, Kir, KCa e KATP independentemente de GMPc e por redução do influxo de cálcio através do bloqueio dos canais de cálcio operados por voltagem e por estoque. No grupo OVA, o TERPY exerce seu efeito através da por ativação dos canais K+, via NO/GCs/GMP e redução do influxo de cálcio por bloqueio dos canais de cálcio operados por voltagem e operados por estoque. O efeito relaxante do SNP no grupo OVA ocorre através da ativação da via NO/GCs/GMPc, dos canais Kv, KCa e SKCa e por redução do influxo de cálcio pelos canais de cálcio operados por voltagem e operados por estoque. Entretanto, a ativação da enzima GCs parece estar reduzida em músculo liso inflamado, assim como o papel da bomba de cálcio do retículo sarcoplasmático. O diclofenaco, o montelucaste e o TIRON melhoraram o perfil de relaxamento tanto do TERPY quanto do SNP no grupo OVA. O TERPY é capaz de reverter a contração do carbacol em bronquíolos asmáticos. Em conclusão, tanto o SNP quanto o TERPY têm seus mecanismos de relaxamento modificados pelo processo inflamatório. Entretanto, esta modificação não foi capaz de alterar os parâmetros farmacológicos de potência e eficácia do TERPY. Já o SNP, tem menor eficácia em traqueias de ratos do grupo OVA e isso pode decorrer da menor participação da enzima GCs e da bomba de cálcio reticular, fazendo do TERPY uma droga promissora para reversão do estreitamento das vias aéreas.

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