Les nanoparticules métalliques (MNPs) appliquées en catalyse représentent un domaine attractif en raison de leurs propriétés physiques et chimiques intéressantes. D'autre part, l'ajout d'un autre métal au métal hôte (ici nanoparticules bimétalliques, BMNPs) peut modifier les propriétés électroniques (transfert de charge, hybridation d'orbitales, etc.) et/ou géométriques (alliage, coeurcoquille, hétérodimères, etc.), ce qui peut conduire à améliorer le comportement catalytique, voire envisager une nouvelle réactivité. Le glycérol, quant à lui, possède une structure supramoléculaire complexe qui favorise l'immobilisation des MNPs, et évite leur agglomération, et donc facilite le recyclage de la phase catalytique. Des nanoparticules de Cu(0) (CuNPs) immobilisées dans du glycérol ont été synthétisées en présence de poly(vinylpyrrolidone) (PVP) comme stabilisant sous pression d'hydrogène. Les CuNPs dispersées dans le glycérol se sont avérées être un catalyseur robuste pour diverses réactions : formation de liaison C-N, synthèse d'amines propargyliques di- (via couplage croisé déshydrogénant), tri- (via un couplage aldéhyde-amine-alcyne A3) et tétra-substituées (via un couplage cétone-amine-alcyne KA2) ainsi que pour la synthèse d'hétérocycles: indolizines, benzofuranes et quinolines, par des procédés tandem de cycloisomérisation-couplage A3 en utilisant des benzaldéhydes ortho-fonctionnalisés. La phase catalytique de glycérol peut être recyclée plus de cinq fois (formation de liaisons C-N et pour le couplage A3), sans détecter de traces significatives de cuivre dans les produits organiques extraits. Des nanoparticules bimétalliques de palladium-cuivre (PdCuNPs) immobilisées dans le glycérol ont été synthétisées par des méthodes de co-réduction. Selon les différents rapports métalliques, les PdCuNPs peuvent être considérées comme des petits coeurs de Pd enrobés par du Cu (Pd/Cu = 1/1), des alliages aléatoires (Pd/Cu = 1/2) ou un mélange de nanoparticules monométalliques (Pd/Cu = 2/1). Par une voie de synthèse séquentielle, nous obtenons un mélange de nanoparticules monométalliques. La structure des PdCuNPs a également été confirmée par la réactivité observée pour l'hydrogénation des alcynes, montrant Pd1Cu1 et Pd1Cu2 comme structures bimétalliques. Ainsi, ces catalyseurs ont permis d'ajuster la sélectivité des alcènes. En outre, l'influence de Pd incorporé dans le Cu a également été étudiée dans la cycloaddition d'un azidure avec un alcyne (CuAAC). Plus intéressant, des nanoparticules bimétalliques Pd1Cu1 dans le glycérol, agissant comme système catalytique multitâche, ont été utilisées pour les réactions "onepot", notamment la réaction CuAAC et les réactions de couplage croisé C-C (Sonogashira, Suzuki- Miyaura et Heck) (catalysées au Pd). Grâce à des cinétiques différentes entre les réactions CuAAC et couplages C-C, ces procédés tandem ont permis d'obtenir les produits en rendements élevés. De plus, l'hydroaminométhylation d'oléfines catalysée par des complexes de Rh pour synthétiser les amines peut se dérouler dans le glycérol et a montré de meilleures réactivités que dans les solvants organiques. Ces résultats positifs permettent de concevoir un nouveau système biphasique dans le but de recycler la phase catalytique. / Metal nanoparticles (MNPs) applied in catalysis represent an attractive field due to their interesting physical and chemical properties. Besides, the addition of another metal to the host metal in the same entity (bimetallic nanoparticles, BMNPs) can trigger changes in electronic properties (charge transfer, orbital hybridization, etc.) and/or geometric features (alloy, core-shell, heterodimers, etc.), inducing modifications in their catalytic behavior, in terms of activity, selectivity, robustness, or even leading to new reactivity. Concerning the solvent, glycerol, showing a complex supramolecular structure, favors the dispersion of metal nanoparticles, avoiding their agglomeration and then facilitating the recycling of catalytic phase. Small and spherical zero-valent copper nanoparticles (CuNPs) immobilized in glycerol were synthesized using poly(vinylpyrrolidone) (PVP) as stabilizer under hydrogen pressure. CuNPs dispersed in glycerol proved to be a robust and versatile catalyst for a diversity of C-N bond formation reactions, synthesis of di- (via cross-dehydrogenative coupling), tri- (via aldehydeamine- alkyne A3 coupling) and tetra-substituted propargylic amines (via ketone-amine-alkyne KA2 coupling) as well as different types of heterocycles, in particular indolizines, benzofurans and quinolines, by tandem A3-cycloisomerization processes using ortho-functionalized benzaldehydes as substrates. Interestingly, the catalytic glycerol phase could be recycled more than five times in C-N bond formation and A3 coupling reactions, preserving their reactivity, without detecting a significant copper content in the extracted organic products. Bimetallic palladium-copper nanoparticles (PdCuNPs) dispersed in glycerol were prepared by co-reduction methodology. Depending on the different metal ratios used, Pd nanoparticles coated by Cu (Pd/Cu = 1/1), random alloy (Pd/Cu = 1/2) or mainly mixture of monometallic nanoparticles (Pd/Cu = 2/1) were obtained. By a sequential way of synthesis, a mixture of monometallic nanoparticles was mainly observed. In terms of reactivity, the effect of one metal to other one, on catalytic activity and selectivity was evaluated. The structure of the different PdCuNPs was also confirmed by the observed reactivity in the selective formation of alkenes by hydrogenation of alkynes, proving that Pd1Cu1 and Pd1Cu2 correspond to bimetallic structures. Besides, the influence of Pd incorporated into Cu on azide-alkyne cycloaddition (CuAAC) was also studied. Interestingly, Pd1Cu1 in glycerol were applied in one-pot processes acting as multitask catalytic system, involving CuAAC and Pd-catalyzed C-C cross couplings (Sonogashira, Suzuki-Miyaura and Heck). Thanks to the different rates between CuAAC and C-C couplings, these tandem processes permitted to obtain the desired products in high yields. Furthermore, Rh-catalyzed hydroaminomethylation of olefins, in order to synthesize amines, could be carried out in glycerol, generally showing a better reactivity compared to common organic solvents. These preliminary encouraging results permit to plan the design of a new biphasic system, including the recycling of the catalytic phase.

Les zones de subduction impliquent le recyclage de la lithosphère océanique dans le manteau convectif pour former une croûte continentale par migration ascendante de la partie fondue du slab. Ce processus à long terme, où la plaque supérieure accumule des contraintes qui sont instantanément libérées sous la forme de séismes, se répète sur un processus cyclique : le cycle sismique de subduction (SEC). Néanmoins, le glissement rapide sur les failles n'est pas le seul processus contribuant à la déformation pendant le SEC. Des processus de glissement asismique sont observés sous la forme de creeping constant et de glissement lent transitoire. Exemple du dernière est le phénomène d'afterslip et les slow slip events (SSE) dont la durée est beaucoup plus longue que les séismes "normaux". De la même importance est l'effet du stress induit par un sésime dans le manteau. Parce qu'il se comporte comme un corps viscoélastique, le manteau détend ce stress au cours d'un processus de déformation lent de longue durée et à grande échelle. Tous ces phénomènes ont un impact sur la déformation de la plaque supérieure et doivent être pris en compte dans l'analyse du budget de glissement sur le SEC afin d'obtenir l'estimation réelle du risque sismique d'une région. En partant de cette prémisse, la principale motivation de ce travail est de contribuer à la détermination de l'état actuel de couplage de l'interface sismique de la zone nord de la subduction chilienne. La majeure partie de cette étude a été menée dans deux directions : l'analyse et l'interprétation des déformations transitoires à court terme (jours, semaines) et à long terme (années) détectées par les stations GPS permanentes déployées au nord du Chili. Premièrement, en recherchant de façon exhaustive les signaux transitoires à court terme dans des séries géodésiques, nous cherchons à contribuer au débat actuel sur la question de savoir si des glissements lents se produisent dans la zone de subduction chilienne ou non. Jusqu'à présent, un seul cas de glissement lent associé à la phase de nucléation d'Iquique 2014 a été rapporté. Nos résultats, obtenus après filtrage et analyse approfondie des séries temporelles consacrées à la réduction de leur bruit inhérent, indiquent l'existence de seulement 3 événements susceptibles de correspondre à de petits épisodes de glissement sismique. Ils se produisent entre 2009 et 2011, avec des durées de quelques semaines et des amplitudes qui ne dépassent pas 4 mm. De plus, l'occurrence de l'épisode de glissement sismique plus important simultané à l'activité du séisme d'Iquique 2014 est confirmée, et l'analyse est poussée plus loin à l'aide d'enregistrements par inclinomètres à longue base. Grâce à cette analyse affinée et à la sensibilité de cet instrument, 4 événements de glissement lent dist incts peuvent être identifiés dans la plus grande région de glissement lent révélée par les données GPS, survenant au cours des 3 mois précédant le choc principal avec des magnitudes comprises entre Mw 5,8 et 6,2. Enfin, une analyse à long terme a été effectuée afin d'identifier les changements mineurs mais significatifs des tendances sur de longues périodes. Les données disponibles indiquent une diminution à long terme de la déformation de la plaque supérieure après le séisme de profondeur moyenne de Tarapaca 2005 (Mw 7.7). Nous testons l'effet viscoélastique de l'asthénosphère sur la déformation de surface déclenchée par une rupture profonde (~ 100 km). Pour cela, nous construisons un modèle 3D viscoélastique réaliste d'éléments finis viscoélastiques et avons essayé les rhéologies viscoélastiques de Maxwell et Burgers. Nous trouvons une très bonne correspondance entre le signal postsismique observé associé à cet événement et la déformation postsismique modélisée en utilisant une rhéologie de Burgers avec une viscosité long terme de 1.9e+18 Pa s, contestant l'hypothèse d'une diminution du couplage interséismique conduisant finalement à le mégathrust d'Iquique. / Subduction zones involve the recycling of oceanic lithosphere in the convective mantle to form continental crust by upward migration of the melted part of the slab. In this long-term process, the upper plate accumulate stresses that are instantaneously released in the form of earthquakes, repeating over a cyclic process: the subduction earthquake cycle (SEC). Nevertheless, fast slip on faults is not the only process contributing to the deformation during the SEC. For instance, the low frequency process of aseismic slip is observed in the form of steady fault creeping and transient slow slip. Examples of the latest are the phenomenon of afterslip, and slow slip earthquakes (SSEs) with much longer durations than ''normal'' earthquakes. Of the same importance is the effect of stress induced by an earthquake in the mantle. Because it behaves like a viscoelastic body, the mantle will relax this stress during a slow, long-lasting (up to decades) and large-scale (up to thousands of km) deformation process. All these phenomena impact the upper plate deformation and have to be considered in slip budget analysis over the SEC in order to obtain the real estimation of the seismic hazard of a region. Following this premise, the principal motivation of this work is to contr ibute to the determination of the actual locking state of the north seismic gap of the Chilean subduction zone. The main part of this study was conducted along two directions: analyzing and interpreting both short-term (days, weeks) and long-term (several years) transient deformations detected by permanent GPS stations deployed in north Chile. First, with an exhaustive search for short-term transient signals in 15-years long geodetic time series, we aim at contributing to the current debate of whether slow slip events do occur in the Chilean subduction zone or not. Up to now, only a single and debated case of slow slip associated to the nucleation phase of Iquique 2014 has been reported. Our results, obtained after thorough filtering and analysis of the times series devoted to reduce their inherent noise, indicate the existence of only 3 events that are likely to correspond to small episodes of aseismic slip. They occur between 2009 and 2011, with durations of few weeks and amplitudes that do not exceed 4 mm. Additionally, the occurrence of the larger aseismic slip episode simultaneous to the foreshock activity of Iquique 2014 earthquake is confirmed, and the analysis is pushed further with the help of long-base tiltmeter records. Thanks to this refined analysis and to the sensitivity of this instrument, 4 distinct slow slip events can be identified in the larger region of slow slip revealed by GPS data, occurring during the 3 months previous to the mainshock with magnitudes ranging between Mw 5.8 and 6.2. Finally, a longterm analysis of the same cGPS time series was conducted in order to identify small but significant changes of trends over long durations. Available data indicate a long-term decrease of the upper plate deformation after the intermediate depth earthquake of Tarapaca 2005 (Mw 7.7). We test the viscoelastic effect of the asthenosphere on surface deformation triggered by deep failure (~ 100 km depth). For this, we build a realistic 3D viscoelastic finite element model and tried Maxwell and Burgers viscoelastic rheologies. We find a very good correspondence between the observed postseismic signal associated to this event and the modeled postseismic deformation using a Burgers rheology with a long-term viscosity of 1.9e+18 Pa s, challenging the hypothesis of a decrease of interseismic coupling eventually leading to the megathrust failure of Iquique.

La fonction du ventricule droit est un déterminant majeur de la capacité fonctionnelle et du pronostic dans l’hypertension pulmonaire. La survenue dans ce contexte d’une insuffisance cardiaque droite requérant un support inotrope est associée à un taux de mortalité supérieur à 40%. Les déterminants cellulaires et moléculaires du découplage entre le coeur droit et la circulation artérielle pulmonaire sont méconnus, d’autant qu’il existe une grande hétérogénéité fonctionnelle parmi les patients soumis au même niveau de résistances vasculaires pulmonaires.Dans une première étude expérimentale, nous avons mis évidence à partir d’un modèle porcin d’hypertension pulmonaire chronique que les indices fonctionnels systoliques du ventricule droit mesurés en échocardiographie sont davantage corrélés au couplage ventriculo-artériel qu’à la performance contractile propre du ventricule droit. La réponse du ventricule droit à l’exercice ou à un stress pharmacologique a été peu documentée jusqu’à présent dans l’hypertension pulmonaire. Apartir de notre modèle porcin, nous avons montré que l’altération de la réserve contractile du ventricule droit est fortement associée au découplage ventriculo-artériel. La réserve contractile pourrait être un marqueur sensible et précoce de dysfonction ventriculaire droite. Dans une troisième étude, nous montrons la relation forte entre le couplage ventriculo-artériel et la plasticitéhémodynamique, fonctionnelle et moléculaire du ventricule droit dans un contexte de surcharge de pression chronique. Les variations d’expression de l’isoforme β de la chaîne légère de la myosine cardiaque pourraient déterminer l’efficacité du travail cardiaque droit. Nous avons par ailleurs constaté expérimentalement chez le rat que le remodelage géométrique et fonctionnel du ventricule droit en condition de surcharge barométrique chronique est associé à une infiltration macrophagique dumuscle cardiaque droit.Nos résultats physiopathologiques pourraient permettre une meilleure stratification des patients souffrant d’hypertension pulmonaire chronique. Ces mécanismes pourraient par ailleurs constituer autant de cibles thérapeutiques pour optimiser la fonction cardiaque droite lorsque la postcharge du ventricule droit n’est pas complètement corrigée, d’autant que les thérapies vaso-actives pulmonaires usuelles auraient des effets directs controversés sur le remodelage du ventricule droit. / Right ventricular function is a major determinant of functional capacity and prognosis in pulmonary hypertension. Right heart failure related to pulmonary hypertension is associated with a mortality rate up to 40% when inotrope support is necessary. Cellular and molecular determinants of right ventricular-pulmonary arterial coupling are misunderstood, while a wide functional range is remarkable among patients sharing the same degree of pulmonary vascular resistance.In a first experimental study, we showed from a porcine model of chronic pulmonary hypertension that usual non-invasive indices of right ventricular function are rather associated with ventricular-arterial coupling than with contractility. Right ventricular response to exercise or to pharmacological stress has been poorly reported in pulmonary hypertension. In our piglet model, we showed that impairment of right ventricular contractile reserve is strongly associated with ventricular-arterial uncoupling. Rightventricular reserve might be a sensitive marker of early ventricular dysfunction. In a third study, we highlighted that a strong relationship between ventricular-arterial coupling and functional and molecular plasticity of the pressure overloaded right ventricle. Gene expression of the beta-myosin heavy chain may be related to right heart efficiency. We also oberved experimentally in rats that structural and functional remodeling of the pressure overloaded right ventricle is associated withmacrophagic infiltration in the myocardium.Our pathophysiologic results could improve patient’s stratification in chronic pulmonary hypertension.These mechanisms may represent innovative targeted therapies to improve right ventricular function despite persistent elevated afterload.

Les deux grands défis actuels pour l’optoélectronique térahertz (THz) sont d’une part, le besoin de miniaturiser les sources de rayonnement térahertz, et d’autre part, la nécessité d’améliorer leurs performances actuelles. Parmi les sources de rayonnement térahertz existantes, le laser à cascade quantique (QCL) est à ce jour le meilleur candidat pour remplir ces critères. Afin d’y parvenir, il faut cependant apporter des solutions aux verrous qui limitent la miniaturisation des QCLs THz. Le premier est d’ordre fondamental, et tient au fait que les dimensions des cavités photoniques usuelles sont soumises à la limite de diffraction. Le second verrou provient du fait que la recherche de compacité des sources se traduit généralement par la détérioration de leur puissance optique de sortie et de la directionnalité du faisceau laser. Une nouvelle famille de résonateurs THz métal - semiconducteur - métal (M-SC-M) est présentée de façon théorique et expérimentale. Ces dispositifs, inspirés des oscillateurs électroniques LC, ont permis d’atteindre un volume effectif record Veff=LxLyLz/λeff=5.10−6, où Lx,y,z sont les dimensions de la cavité et λeff est la longueur d’onde de résonance dans le cœur du résonateur (GaAs). Ces résonateurs hybrides photoniques-électroniques ont la particularité d’être libérés de la limite de diffraction dans les trois dimensions spatiales, et bénéficient pour la première fois de toutes les fonctionnalités habituellement réservées aux dispositifs électroniques. Une application aux polaritons inter-sousbandes THz a permis d’obtenir des résultats à l’état de l’art, démontrant d’une part que ces résonateurs hybrides conservent leurs propriétés photoniques, et d’autre part qu’ils permettent un couplage lumière-matière fort. En parallèle de ce travail, la faisabilité d’un QCL THz avec une région active extrêmement fine est démontrée expérimentalement. Une étude systématique des caractéristiques du laser en fonction de l’épaisseur de la région active (Lz) a permis la réduction de Lz=10 μm (≈λeff/2,7) jusqu’à la valeur record de Lz=1,75 μm (≈ λeff/13) dans une cavité Fabry-Pérot M-SC-M. Malgré l’augmentation des pertes optiques, l’effet laser est obtenu au-dessus de la température de l’azote liquide (78 K) pour la région active la plus fine. Ces résultats sont très encourageants pour le développement de régions actives plus performantes, et permettent d’envisager le développement de micro-cavités lasers avec des volumes effectifs extrêmement sub-longueur d’onde. Les perspectives de ce travail de thèse s’étendent de l’électrodynamique quantique en cavité au nanolaser. Les applications potentielles varient énormément en fonction de la configuration des résonateurs hybrides. Ils peuvent être utilisés comme des éléments passifs pour la détection, ou encore comme des éléments actifs tels que des antennes. Enfin, l’utilisation d’une région active fine en combinaison avec un résonateur hybride devrait permettre d’obtenir un QCL THz ultra-compact libéré de la limite de diffraction, tout en introduisant pour la première fois la possibilité d’accorder la fréquence du laser en adaptant l’impédance complexe équivalente de la combinaison d’éléments LC. / The development of terahertz (THz) optoelectronics faces two major challenges: first, a need for miniaturization of the existing radiative sources, and second, an improvement of their performances. Amongst the current sources of THz radiation, quantum cascade lasers (QCLs) represent to date the best candidates to match these two requirements. The integration of compact sources necessarily results in decreased optical output power and laser beam directionality. Therefore, a considerable amelioration of the active region performances must be achieved in parallel with the miniaturization of the dimensions of the photonic cavity. Because the latter are subject to the diffraction limit, which imposes on at least one dimension to be of the order of the effective half wavelength, further miniaturization of photonic devices requires a new approach. In this manuscript, a new class of metal-semiconductor-metal (M-SC-M) THz resonators is presented, both theoretically and experimentally. These devices, inspired by electronic LC resonators, allow to achieve a record effective volume Veff =LxLyLz/λeff =5.10-6, where Lx,y,z are the cavity dimensions and λeff is the effective wavelength resonance inside of the resonator core (GaAs). These devices are intrinsically free from the diffraction limit in the three spatial dimensions, and present the typical functionalities which are usually found only in a resonant electronic circuit. In order to demonstrate that their photonic properties are preserved, these devices have been successfully applied to THz intersubband polariton, demonstrating at the same time that they can be used for strong light-matter coupling. In parallel to this work, the feasibility of a THz QCL operating at λ=100 microns with an extremely thin active region is demonstrated experimentally. A systematic study of the laser characteristics for different thicknesses of the active region (Lz ) resulted in the reduction of Lz = 10 microns (≈λeff/2.7) down to the record value of Lz = 1.75 microns (≈λeff/13) in a M-SC-M Fabry-Perot waveguide. Despite a strong increase in optical losses, lasing is maintained above liquid nitrogen temperature (78 K) in the device with thinnest active region. This unexpected behavior is attributed to the existence of a large fraction of the current flowing through the active region at laser threshold being non-radiative. These results are very promising for future developments of efficient THz QCL active regions, as well as for fabrication of microcavity lasers with extremely low effective volumes. The perspectives of this work extend from cavity quantum electrodynamics to the development of a nanolasers. Potential applications of hybrid resonators can span over a broad range, depending on the chosen configuration. They can be used as passive elements for detection, as well as active elements such as antennas. Finally, the use of a thin active region in combination with an optimized version of these hybrid resonators should allow for the realization of an ultra-compact THz QCL free from the diffraction limit, with the possibility of fine tuning the laser frequency by adapting the equivalent complex impedance combination of the LC elements.

L’étude est focalisée sur l’activation d’alcynes fonctionnalisés par des complexes hétérobimétalliques [(OC)3Fe(µ-CO)(µ-Ph2PXPPh2)Pt(PPh3)] (X = CH2, NH) et [(OC)3Fe(Si(OMe)3)(µ-dppm)Pt(H)(PPh3)] conduisant à la formation de composés de type dimétallacyclopenténone et µ-vinylidène dont la réactivité a été exploitée. En particulier, un travail systématique a été mené avec divers alcynols et les données cristallographiques ont révélé l’existence de liaisons hydrogènes variées, intra ou intermoléculaires ; par ailleurs, la déshydratation de ces composés par HBF4 a généré des espèces de type allènylidène cationiques. Egalement, les réactions de diynes aliphatiques et aromatiques terminaux conduisent à des complexes Fe‒Pt [(OC)2Fe(µ-dppm)(µ-C(=O)CH=C{E-C≡CH}Pt(PPh3)] (E = espaceur) portant un alcyne libre, permettant la construction de systèmes tétranucléaires Fe‒Pt symétriques et asymétriques ou des assemblages hétéropolynucléaires Fe‒Pt-Co‒Co. La réaction de cycloaddition a été aussi réalisée sur la triple liaison libre avec des azotures R-N3 pour former des 1,2,3-triazoles organométalliques. Finalement, des études préliminaires concernant l’immobilisation des composés hétérobimétalliques Fe‒Pt sur des particules de silice Aerosil 200 ont été initiées. / The study deals on the heterobimetallic activation of functionalized alkynes by the complexes [(OC)3Fe(µ-CO)(µ-Ph2PXPPh2)Pt(PPh3)] (X = CH2, NH) and [(OC)3Fe(Si(OMe)3)(µ-dppm)Pt(H)(PPh3)] leading to the formation of various species such as dimetallacyclopentenones and μ-vinylidenes, whose reactivity has been investigated. In particular, a detailed study was carried using divers alkynols as substrates. X-ray crystallographic data reveal the occurrence of intra- and intermolecular hydrogen bonding; dehydratation of these compounds by HBF4 leads to formation of cationic allenylidene species. The reactions of aliphatic and aromatic diynes affords Fe‒Pt complexes [(OC)2Fe(µ-dppm)(µ-C(=O)CH=C{E-C≡CH}Pt(PPh3)] (E = spacer) bearing a second alkyne unit, allowing the construction of tetranuclear symmetric and asymmetric Fe‒Pt or heteropolynuclear Fe‒Pt-Co‒Co assemblies. Cycloaddition reactions using azides R-N3 were also performed on the pendant alkyne unit to form a series of organometallic 1,2,3-triazoles. Finally, preliminary studies have been undertaken to immobilize heterobimetallic Fe‒Pt compounds on the surface of Aerosil 200 silica particles.

Es ADCs (Antibody-Drug Conjugates) correspondent à une nouvelle stratégie thérapeutique anti-tumorale particulièrement prometteuse. Néanmoins, les ADCs actuellement utilisés en clinique sont obtenus par conjugaisons chimiques, resultant en des mixtures hétérogènes impactant négativement leurs pharmacocinétiques et leurs performances in vivo.Récemment, différentes strategies de couplage site-spécifique ont été développées afin de réduire cette hétérogénéité. Dans cette thèse, nous rapportons le développement d’une nouvelle technologie CovIsoLink™ (Covalently Isopeptide Crosslinking) permettant la génération d’ADCs par utilisation de nouveaux peptides glutamine Q-Tag présentant des affinités optimisées par rapport à des peptides disponibles (ZQG, LLQG) pour une enzyme bactérienne la transglutaminase (mTG).La preuve de concept de cette technologie a été réalisée par insertion de ces peptides Q-Tag en C-ter de la région codant pour la chaine lourde des anticorps anti-HER2 (Trastuzumab). Nous avons ainsi pu démontrer la conjugaison homogène et reproductible de différentes drogues sans contamination par des chaines d’anticorps non conjuguées. Nous avons pu montrer que l’immunoréactivité et la capacité d’internalisation de ces ADCs n’étaient pas altérées par la conjugaison et qu’ils présentaient in vitro et in vivo, des propriétés de lyse de cellules tumorales similaires au Trastuzumab emtansine (Kadcyla®), actuellement en clinique. Par ailleurs, afin de généraliser notre technologie à différents formats d’anticorps nous avons générés des fragments Fab et scFv et évalué leur fonctionnalité. Ainsi, nous avons pu prouver que l’utilisation de nouveaux peptides optimisés Q-Tag substrat de la transglutaminase permettait une stratégie de couplage alternative plus homogène par couplage de différentes molécules sans espèce contaminante non couplée / Antibody-drug conjugates (ADCs) are a powerful class of therapeutic agents, demonstrating success in the treatment of several malignancies. The currently approved ADCs are produced by chemical conjugations and exist as heterogeneous mixtures that negatively influence the pharmacokinetics and in vivo performance. Recently many of site-specific conjugation technologies have been developed to reduce heterogeneity and batch-to batch variability. Microbial transglutaminase (mTG) has been demonstrated as efficient tool for site-specific conjugation. In this thesis we report the development CovIsoLink™ (Covalently Isopeptide Crosslinking) technology for the generation of homogenous immunoconjugates using a novel glutamine donor peptides (Q-tag) with improved affinity compared to the known peptides (ZQG, LLQG). As a proof of concept, the peptides sequences were engineered into the heavy chain C-terminal of Trastuzumab antibody. We demonstrated the reproducible and homogeneous conjugation of Q-tagged Trastuzumab with different payloads, without any unconjugated species. The ADCs were evaluated in series of in vitro and in vivo assays. We confirmed that the immunoreactivity and internalisation are not altered by the conjugation. Furthermore similar in vitro and in vivo tumor cell killing potency was demonstrated than Trastuzumab emtansine (Kadcyla®), which is already used in the clinic. Morover we extend our site-specific conjugation technology to antibody fragments (Fab and scFv), evaluating their functionality by conjugation with AlexaFluor488-cadaverine and in antigen binding assays. Thus, using novel glutamine donor peptides, our technology provides an alternative enzymatic conjugation strategy for the engrafment of different payloads resulting in homogeneous batches, without unconjugated species

Le projet de thèse est divisé en deux parties. D’une part, la génération directionnelle et singulière de plasmons de surface (SPPs) par des ouvertures nanométriques a été réalisé et optimisé par le biais de microscopie de fuites radiatives (LRM). Nous démontrons expéri- mentalement qu’une structure plasmonique composée de nano-ouvertures en forme de T et Λ permet de contrôler le couplage unidirectionnel et radialdes SPPs grâce au spin de la lumière incidente. Pour confirmer nos résultats expérimentaux, nous développons un modèle analytique qui décrit les coupleurs plasmoniques constitués de nano-ouvertures par représentation multidipolaire, permettant ainsi une explication théorique de la directionalité et de la formation de vortex plasmonique. L’optimisation des paramètres géométriques tels que l’angle au sommet des ouvertures en forme de Λ montre la possibilité de maximiser la directivité et le taux d’extinction à la fois pour le couplage directionnel et la génération des vortex dans le champ lointain. Parailleurs, notre méthode basée sur la détection LRM, permet une analyse quantitative et est avérée être une technique de caractérisation sophistiquée pour cartographier le champ plasmonique. Il fournit également plusieurs nouvelles possibilités pour la focalisation de SPP contrôlée en polarisation.D’autre part,le couplage spin-orbite de la lumière dans un guide et son effet réciproque sont réalisées et confirmées expérimentalement et théoriquement. Les coupleurs et découpleurs réseaux sur le guide d’ondes sont d’abord développés et étudiés. La sortie parfaite de la lumière confinée par le découpleur nous offre la possibilité de détecter les ondes guidées. La fluorescence des nanocristaux déposés sur la surface de l’échantillon montre une autre possibilité de visualiser directement la propagation de la lumière dans le guide d’onde. Le couplage directionnel contrôlé par spin est réalisé par des antennes en forme de Λ et est confirmé par des images en champ sombre avec des découpleurs et des images de fluorescence. En outre, l’effet réciproque est observé avec une imperfection de polarisation de sortie qui est expliqué théoriquement par le fait que les ordres de diffraction par les antennes en forme de Λ influent sur les états de polarisation finaux. Ainsi, l’effet réciproque est parfaitement réalisé par la sélection d’une région spécifique de diffraction dans le plan de Fourier. La caractérisation quantitative des interactions spin-orbite nous permet d’envisager le développement de nouveaux coupleurs directionnels dans le domaine de la nanophotonique tels que le traitement quantique de l’information. / In this project, two contributions are reported. Firstly, the directional and singular generation of Surface Plasmon Polaritons (SPPs) in the nanoapertures is investigated using the Leakage Radiation Microscopy (LRM). We demonstrate experimentally spin-driven directional coupling as well as singularity (inward) and vortex (outward radial coupling) of SPPs by nanostructures built with T-shaped and Λ-shaped apertures.To support our experimental findings, we develop an analytical model based on a multidipolar representation of Λ- andT-shaped aperture plasmonic couplers, allowing a theoretical explanation of both directionality and singular SPP formation. The optimal apex angle of Λ-shaped apertures shows the possibility to maximize the directiviy and extinction ratio for both directional coupling and singular SPP generation in the far field. Besides, our method based on LRM detection, allows quantitative analysis and is proven to be a sophisticated characterization technique for mapping the SPP vortex field.It also provides several new possibilities for polarization-controlled SPP sub-wavelength focusing.Secondly, the spin-orbit coupling of light into a photonic waveguide and its reciprocal effect are realized and confirmed both experimentally and theoretically. Coupler and decoupler gratings on the waveguide are firstly developed and investigated. The radiation of the confined light from the decoupler provides us a possibility to detect the guided waves. The fluorescence of nanocrystals deposited on the sample surface shows another possibility to directly visualize the light propagation in the waveguide. The spin-driven directional coupling is achieved by Λ-shaped antennas and is certified by the dark field images with decouplers and the fluorescence images. Furthermore, the reverse effect is observed with an imperfection of output polarization which is explained that the diffraction orders by the Λ-shaped apertures influence the final polarization states based on an analytical model. Thus, the reciprocal effect is realized by selecting the specific diffraction region on the Fourier plane. We believe that the quantitative characterization of spin-orbit interactions will pave the way for developing new directional couplers in the field of nanophotonics such as quantum information processing and so forth.

Cette thèse porte sur l’analyse et la modélisation des interactions électromagnétiques sur des torons aéronautiques constitués de câbles multiconducteurs représentatifs de la réalité industrielle. En effet les évolutions technologiques (introduction de matériaux composites, augmentation des fonctions électriques,..) conduisent à revoir les niveaux d’exigence des couplages électromagnétiques sur torons de câbles. Ainsi, les outils de dimensionnement de ces couplages s’avèrent indispensables pour décider des choix technologiques d’architectures des câblages.Dans ce contexte, les codes numériques basés sur la théorie des lignes de transmission permettent de calculer les couplages électromagnétiques au sein de torons multiconducteurs. Ces modèles numériques doivent être alimentés par la description géométrique des sections droites de toron. Un outil logiciel de génération de sections droites de toron a étévalidé dans un premier temps par comparaison à une référence bibliographique, puis par une étude expérimentale d’un toron réel d’A380. Cette étude de suivi de positionnement de conducteur dans le toron a mis en évidence que le cheminement des câbles au sein du toron dépendait de leur rigidité. Ainsi, la bifilaire torsadée non blindée est le câble dont le cheminement est le moins maîtrisé. De plus, ce type de câble très couramment utilisé pour transmettre desdonnées en mode différentiel, est à l’origine de couplages spécifiques qu’il est essentiel d’analyser pour correctement les modéliser. Par conséquent, le premier cas étudié est composé d’une bifilaire torsadée agresseur et d’une monofilaire victime. Les simulations numériques ont montré que les courants induits le long de la monofilaire victime présentaient un motif propre à la torsade de la bifilaire agresseur. Ce motif a été expliqué par une approche analytique et confirmé par expérimentations. La prise en compte des torsades dans une simulation numérique induisant des temps de calculs prohibitifs, un modèle simplifié de câble torsadé basé sur un moyennage des paramètres linéiques a été développé et validé. L’effet des extrémités dé-torsadées résultant de la connectorisation a également été évalué d’un point de vue numérique et expérimental. Les cas d’étude ont ensuite été complexifiés à des couplages entre bifilaires torsadées jusqu’à traiter un toron réel de plus de 60 conducteurs. Un banc expérimental a été développé. La modélisation numérique de ce toron complexe a été réalisée et les résultats numériques de couplages électromagnétiques confrontés aux données expérimentales. En vue de réduire considérablement les temps de calculs, le modèle simplifié a étéappliqué à ce toron. Sa potentialité a été démontrée. Une analyse statistique de la dispersion des couplages lectromagnétiques au sein de ce toron complexe a finalement été abordée. / This thesis focuses on the analysis and the modeling of electromagnetic interactions on aeronautical bundles made of multicore cables representative of the industrial reality. Indeed, technological changes (introduction of composite materials, increased electrical functions, ...) force to reconsider the requirement levels of electromagnetic coupling on cable bundles. Thus, the design tools of these electromagnetic couplings are essential to help to technological choices of architectureswiring. In this context, numerical software based on transmission line theory can calculate the electromagnetic coupling in complex bundles. These numerical models need the geometric description of bundles cross sections. A software tool for generating bundles cross sections was initially validated by comparison to a bibliographic reference, followed by anexperimental study of a real bundle arised from an A380. This analysis of conductors positioning along the bundle showed that the cable routing depends on the cable stiffness. Thus, the unshielded twisted cable appears to be the cable which routing is less controlled. In addition, this type of cable most commonly used to tr nsmit data in differential mode can generate specific couplings which are important to analyze for correctly modeling this cable. Therefore, the first case studied is composed of a twisted pair cable aggressor and a single victim wire. Numerical simulations have shownthat the induced currents along the victim wire had a behavior specific to the twist of the twisted pair cable aggressor. This pattern has been explained by an analytical approach and confirmed by experiments. Taking into account twists in numerical simulation leads to prohibitive computational time. Therefore, a simplified model based on averagingparameters per unit length of twisted cable was developed and validated. The effect of untwisted ends resulting from connection was also assessed numerically and experimentally. Case studies were complicated to coupling between twisted pair cabl es and finally to a real bundle with more than 60 wires. An experimental bench was developed. Numerical modeling of the complex bundle has been carried out and numerical results of electromagnetic couplings compared to experimental data. In order to significantly reduce the computation time, the simplified model was applied to this bundle. Itsefficiency has been demonstrated. A statistical analysis of the dispersion of electromagnetic couplings within this complex bundle was finally addressed.

La synthèse totale de la N1999-A2 représente un défi synthétique qui a intéressé plusieurs grandes équipes spécialisées dans ce domaine. L’approche synthétique envisagée repose sur le savoir-faire du laboratoire. Elle permet de former le cœur diènediyne dans les dernières étapes de la synthèse. Nous avons réussi à réaliser le premier couplage des deux synthons clefs, une avancée majeure dans le cadre de notre approche synthétique. Ce travail a aussi permis le développement de nouvelles méthodologies. Notamment les couplages croisés au palladium avec un nouveau type de partenaire électrophile stable : les nosylates d’aryle ou vinyle. Cette découverte permettra de compenser l’instabilité de plusieurs intermédiaires synthétiques clefs (triflates d’énol). / The total synthesis of N1999-A2 is a synthetic challenge which mobilized several renown groups specialized in this field. Our group is also interested in the construction of this complex molecule. Our strategy is based on the know-how of our laboratory. The considered synthetic approach permits the formation of the dienediyne core at the lasts steps of the synthesis. We managed to achieve the first coupling of the two key building blocks. This is a major advance in our synthetic approach. This project also allowed the development of new synthetic methodologies. In particular the palladium catalyzed cross-coupling reactions with aryl and vinyl nosylates, novel stable and reactive electrophilic partners. This discovery will allow us to bypass the extreme instability of several key intermediates (enol triflates).

L’emploi de matériaux composites à matrice organique (CMO) pour la réalisation de structures aéronautiques « tièdes », peut exposer ces matériaux à l’action d’environnements agressifs, qui peuvent entrainer des phénomènes de vieillissement et de dégradation sévères associés à la diffusion d’espèces au sein du réseau macromoléculaire des matrices polymères. La complexité de la microstructure des CMO utilisés pour ces applications peut complexifier la compréhension de phénomènes de dégradation. Le vieillissement humide des CMO préoccupe particulièrement les industriels du secteur aéronautique ; la diffusion de l’eau dans la matrice polymère du composite peut entrainer des phénomènes de gonflement hygroscopique, des modifications des propriétés mécaniques. Des méthodes expérimentales existent pour la caractérisation de ces phénomènes et pour l’identification des paramètres associés : ces méthodes préconisent souvent l’emploi d’éprouvettes saturées en humidité,ce qui nécessite de longs temps de conditionnement et un nombre élevé d’échantillons. Cette thèse a pour but d’établir des protocoles d’identification rapide des propriétés diffuso-mécaniques de matériaux polymères et CMO pour applications aéronautiques. La démarche mise en place dans cette thèse s’organise autour de quatre chapitres. Le premier chapitre présente une étude bibliographique sur les outils de modélisation des couplages diffuso-mécaniques et sur les méthodes de caractérisation des propriétés diffuso-mécaniques. L’étude bibliographique permet de préciser le cadre de travail, qui prévoit l’emploi d’un modèle diffuso-mécanique faiblement couplé où la diffusion d’eau suit la loi de Fick et le comportement mécanique est hygroélastique linéaire, dépendant de la concentration en eau. Le second chapitre présente la mise en place et le développement d’une méthode d’identification rapide des propriétés de diffusion anisotrope, adaptée à des CMO à architecture complexe.La méthode s’appuie sur des mesures de prise de masse d’échantillons de CMO, l’anisotropie de diffusion de ces matériaux est obtenue par rotation des axes principaux d’orthotropie. La méthode proposée représente une extension de la « méthode de la pente » introduite par Shen et Springer pour l’identification des propriétés de diffusion de matériaux orthotropes, et basée sur l’exploitation des courbes gravimétriques aux temps courts. A travers cette méthode, les coefficients principaux et les axes principaux d’orthotropie peuvent être identifiés. Une discussion sur les conditions d’équivalence de la diffusion 3D à la diffusion 1D en fonction de l’épaisseur de l’échantillon est également présentée à la fin de ce chapitre. Le troisième chapitre explore à travers une étude numérique la possibilité d’identifier rapidement les propriétés mécaniques affectées par la concentration en eau de matériaux polymères à travers des essais mécaniques sur plaques minces avec des gradients de concentration en eau. Des essais de traction et de flexion sont considérés. Pour des matériaux isotropes, dans un cadre hygroélastique, il est montré que cette méthode permet l’identification du module d’Young et du coefficient de Poisson dépendant de la concentration en eau avec un gain remarquable de temps d’essai par rapport à des essais sur des échantillons saturés en humidité. Enfin, le dernier chapitre propose à travers une étude numérique une méthode d’identification rapide des propriétés diffuso-mécaniques de matériaux isotropes basée sur l’emploi de plaques sollicitées par un champ asymétrique de concentration en eau. L’identification est ainsi effectuée à partir du suivi des déflexions engendrées par les champs de concentration. Le coefficient de dilatation hygroscopique et le module d’Young dépendant de la concentration en eau peuvent être identifiés durant l’essai, à l’état transitoire du conditionnement, avec un gain remarquable du temps d’essai par rapport à des essais sur échantillons saturés en humidité. / The use of organic matrix composite materials (OMC) for the realization of "warm" aeronautical structures, may expose these materials to aggressive environments: wet or gaseous environments,high temperatures, which may promote severe aging and degradation phenomena related to species diffusion within the macromolecular network of the polymer matrices. The complexity of the OMC microstructure used for these applications can complicate the understanding of degradation phenomena : for example, species diffusion can be isotropic, orthotropic or anisotropic, depending on the texture of the fibrous reinforcement. Humid aging of OMC is of particular concern for the aeronautical industry ; the diffusion of water in the polymer matrix of the composite may promote hygroscopic swelling, changes in mechanical properties (stiffness, strength). Experimental methods exist for the characterization of these phenomena and for the identification of the associated parameters : these methods often recommend the use of moisture saturated specimens, which require long conditioning times, sometimes often a relevant number of samples (1 sample for each saturated state), high costs. The aim of this work is to establish protocols for fast identification of the diffusomechanical properties of polymers and polymer based OMC materials for aeronautical applications. The approach implemented in this thesis is organized in four chapters. The first chapter presents a bibliographic study on coupled diffuso-mechanics modeling tools and on methods of characterization/identification of diffuso-mechanical properties, more particularly for OMC for aeronautical applications. The bibliographic study allows specifying the framework of the present research, which foresees the employment of a weakly coupled diffuso-mechanical model, where water diffusion follows the Fick’s law and the mechanical behavior is linear hygroelastic, depending on water content. The second chap-ter presents the setting up and the development of a method for fast identification of anisotropic diffusion properties, suitable for OMC with complex architecture, such as for instance, 2D or 3Dwoven OMC. The method relies on mass-gain measures of OMC samples, the diffusion anisotropy ofthese materials is obtained by rotating the axes of orthotropy. The proposed method represents an extension of the "slope method" introduced by Shen and Springer in the 1970s for the identification of the diffusion properties of orthotropic materials (such as laminated composites), and is based onthe exploitation of gravimetric curves at short times. Through this method, the principal coefficients and the principal axes of orthotropy can be identified. A discussion about the transition from 3Dto 1D diffusion as a function of the sample geometry is also presented at the end of this chapter. The third chapter explores through a numerical study the possibility of identifying in a fast way the mechanical properties affected by moisture of polymeric materials by the use of mechanical tests on thin plates with water concentration gradients. Traction and bending tests are taken into account.For isotropic materials, in a hygroelastic setting, it is showed that this method allows identifyng the water concentration dependent Young’s modulus and the Poisson’s ratio with a remarkable time gain compared to tests on moisture saturated samples. Finally, the last chapter proposes through a numerical study a method for fast identification of the diffuso-mechanical properties of isotropic materials based on the use of plates loaded by an asymmetric water concentration field. The identification is thus carried out from the monitoring deflections generated by the concentration fields. The moisturedependent hygroscopic expansion coefficient and Young’s modulus can be identified during the test,by exploiting the transient state of conditioning, with a remarkable time gain compared with moisture saturated samples.