Les cellules souches à pluripotence induite (iPSCs) ont considérablement impacté la biologie du développement ainsi que la médecine régénérative, particulièrement parce qu’elles sont une alternative à l’utilisation de cellules d’origine embryonnaire mais surtout parce qu’elles offrent la possibilité de générer des cellules souches pluripotentes spécifiques du patient. Cependant, les protocoles de reprogrammation conventionnels génèrent des iPSCs humaines (hiPSCs) dans un état développemental avancé ou état amorcé, limitant leur utilisation à la modélisation du développement humain post-implantatoire. Ainsi, il est devenu nécessaire d’identifier des hiPSCs qui soient dans un état naïf, représentatif de l’épiblaste de l’embryon humain pré-implantatoire. Nous avons développé un protocole permettant de reprogrammer des cellules somatiques directement en hiPSCs naives par surexpression d’OKMS dans des conditions de culture spécifiques, sans transiter par un état de pluripotence amorcé. Ce protocole permet, en outre, de générer en parallèle des lignées isogéniques arborant différentes potentialités dont l’état amorcé représentant un contrôle majeur. Pour évaluer les hiPSCs naives générées, nous les avons comparé à l’épiblaste pré-implantatoire humain ce qui a montré une remarquable concordance au regard de leur transcriptome, leur dépendance à la respiration mitochondriale, la méthylation de leur ADN ainsi qu’au status du chromosome X. En somme, ces résultats sont essentiels pour comprendre la régulation de la pluripotence au cours du développement préimplantatoire et ouvrent de nouvelles perspectives pour la modélisation de maladies ainsi qu’en médecine régénérative. / Induced pluripotent stem cells (iPSCs) have considerably impacted human developmental biology and regenerative medicine, notably because they circumvent the use of cells from embryonic origin and offer the potential to generate patient-specific pluripotent stem cells. However, conventional reprogramming protocols produce developmentally advanced, or primed, human iPSCs (hiPSCs), restricting their use to post-implantation human development modelling. Hence, there is a need for hiPSCs resembling preimplantation naive epiblast. Here, we developed a method to generate naive hiPSCs directly from somatic cells using OKMS overexpression and specific culture conditions without transitioning through a primed pluripotent state. Besides, this protocol enables parallel generation of isogenic lines bearing different potencies among which the primed state as it is a major control line. To evaluate the generated naive hiPSCs, we benchmarked them against human preimplantation epiblast and reveal a remarkable concordance in their transcriptome, dependency on mitochondrial respiration, DNA methylation and X chromosome status. Collectively, these results are essential for the understanding of pluripotency regulation throughout preimplantation development and will generate new opportunities for disease modeling and regenerative medicine.

La ville de Bucarest est, depuis 25 ans, mitigée entre deux réalités urbaines qui se superposent : les résultats de la planification communiste – toujours fort visibles dans le tissu urbain – et l’approche contemporaine, qui essaie de s’adapter et de transformer l’ancien bâti (Vanau, G., 2010, Ticana, N., 2013, Ianos, I., 2004, Ioja, C., 2011, Erdeli, G., Nae, M., 2008, etc.). Cette nouvelle vision de la ville et façon de la créer mène à un questionnement : comment est-ce que cette ville évolue-t-elle actuellement ? Qui maitrise son développement et qui s’implique dans sa construction ? Est-ce que les éléments qui composent le cadre règlementaire, légal, opérationnel de ce développement sont capables de répondre aux besoins des habitants et aux attentes européennes ?Afin de répondre à ce questionnement, notre recherche vise à comprendre la dynamique de développement urbain à Bucarest, en s’axant sur trois domaines qui, à notre avis, ont une influence accrue sur la construction de la ville d’après 1989 : la croissance des zones résidentielles, les nouveaux grands espaces commerciaux et de bureaux et enfin le réseau de transport et mobilité urbaine. L’échelle d’analyse part du cadre européen, par l’étude de plusieurs capitales postsocialistes, pour se concentrer sur notamment la ville de Bucarest, dans son territoire de soutien. La démarche prend en compte les politiques, les outils et les acteurs qui s’impliquent dans les domaines ciblés, ainsi que les résultats des dernières deux décennies d’évolution urbaine. / The city of Bucharest has been, for the past 25 years, torn between two overlapping urban realities: the results of communist planning - still very visible in the urban fabric - and the contemporary approach, which tries to adapt to, but also to transform the existing built areas (Vanau, G., 2010 Ticana, N., 2013, Ianos, I., 2004 Ioja, C., 2011 Erdeli, G., Nae M., 2008, etc.). This new vision of the city and the process of its “creation” lead to several questions: how is the city changing now ? Who masters its development and who is involved in its construction? Are the components of the regulatory, legal, operational frameworks of this development able to meet both the needs of the residents and the European expectations ? In order to answer these questions, our research aims at understanding the dynamics of Bucharest’s urban development, by focusing on three domains which, in our opinion, have a major influence on the development of the city after 1989: the growth of residential areas, the new commercial and office spaces and, finally, the transportation system and urban mobility. The analysis ranges from the European framework, through the study of several post-socialist capitals to the capital city of Bucharest within its territory. The approach takes into account the policies, tools and actors related to our targeted domains, as well as the results of the last two decades of urban evolution.

L’objectif de cette thèse est de vérifier la pertinence du concept (non stabilisé) de développement territorial durable (DTD) en tant que référent théorique mais également comme cadre stratégique pour la conception et la mise en œuvre de politiques et de projets de développement durable des territoires. Cette recherche porte plus spécifiquement sur le potentiel que représente la mise en œuvre de stratégies inspirées du DTD pour les zones rurales en difficulté. L’évaluation en elle-même a été menée à partir de l’analyse empirique de deux territoires ruraux brésiliens distincts, présentant de manière parfois paroxystique les caractéristiques de zones rurales marginalisées. La thèse s’est efforcée de questionner la pertinence du Développement Territorial Durable à trois niveaux, qui ont constitué les axes structurant de ce travail. Il s’est agit, dans un premier temps, de mettre en évidence les arguments montrant, d’un point de vue théorique, la pertinence de la conjugaison des concepts de développement territorial et de développement durable qui composent le socle théorique et méthodologique du DTD. Pour ce faire, nous avons réalisé un effort de « délimitation » du concept de DTD ainsi qu’une analyse des principes et des éléments qui composent, à savoir : l’articulation local-global pour l’intégration de la dimension environnementale, les acteurs et leurs systèmes d’organisation et d’action, de la gouvernance, le capital social et le territoire. L’évaluation empirique (en nous appuyant sur nos études de cas), de la capacité du DTD à orienter des stratégies et des démarches spécifiques, souples et en cohérence avec les contextes particuliers des territoires dans lesquels elles s’appliquent, constituait notre deuxième axe de recherche. Le constat de l’existence, à l’échelle du Brésil comme dans nos deux régions d’étude, de telles stratégies nous a amené à analyser, d’un point de vue normatif, les résultats des actions menées au moyen de critères correspondant aux principes objectifs du DTD. La recherche a notamment permis de vérifier qu’il n’y a pas unicité des trajectoires de développement et qu’en conséquence il ne peut pas y avoir universalité d’un modèle d’intervention (ce qui constituait une hypothèse forte de ce travail et du projet CAPES/COFECUB 449/04 dans lequel il s’inscrivait). L’analyse des cas du Cariri de la Paraíba et du Plateau Catarinense ont d’autre part permis de rejeter en partie l’hypothèse d’une masse critique nécessaire à l’implantation d’un processus de DTD, ce qui est particulièrement positif pour les zones rurales les plus dévitalisées. Cette étude nous a enfin permis de vérifier qu’en dépit d’un processus « normal » de réappropriation du concept de DTD, et du caractère encore ponctuel des réalisations observées, les actions menées dans le cadre de stratégies de DTD sont opérationnelles et efficientes dans le sens où elles contribuent à l’amélioration des conditions d’existence des populations concernées. / The objective of the thesis is to verify the relevance of the (no stabilized) concept of Territorial Sustainable Development (TSD) as theoretical referent but also as strategic frame to concept and implement policies and projects for the sustainable development of territories. This research concerns more specifically the potential of the implementation of strategies inspired by the TSD for the rural zones. The evaluation is led from the empirical analysis of two different Brazilian rural territories, presenting the characteristics of marginalized rural zones. The thesis sought to question the relevance of the Territorial Sustainable Development at three levels, which constituted the structuring axes of this work. First we highlighted the arguments showing the relevance, from a theoretical point of view, of the combination of the concepts of territorial development and sustainable development which compose the theoretical and methodological roots of the TSD. To realize it we made an effort of “delineation“ of the concept of TSD as well as an analysis of its principles and components, namely : the relation local-global for the integration of the environmental dimension, the actors and their organization and action systems, the governance, the social capital and the territory. In a second time, we realized an empirical evaluation (relied on our case studies), of the STD’s capacity to direct specific and flexible strategies, in coherence with the particular contexts of the territories in which they apply. The report of the existence of such strategies on the scale of Brazil as in our two regions of study, carried us to analyse from a normative point of view the results of implemented actions, by means of criteria corresponding to the main objectives of the TSD. The research notably permitted to verify that there is no universality of the trajectories of development and as a consequence it cannot have universality of an intervention model (which was a strong hypothesis of this work and of the project CAPES/COFECUB 449/04 – which the thesis was attached to). The analysis of the cases of the Cariri (in brasilian state of Paraiba) and the “Planalto Catarinense“ allowed on the other hand rejecting partially the hypothesis of a critical mass (masse critique) indispensable for the setting-up of a TSD process, what is particularly positive for the most devitalized rural zones. This study finally allowed us verifying that in spite of a “normal” process of reappropriation of the concept of TSD, and the restricted character of the observed realizations, the actions implemented within TSD strategies are operational and efficient in the way they contribute to the improvement of the conditions of life of the concerned population.

Ce travail a consisté à mettre en relief les instruments juridiques et les mesures étatiques que le Liban devrait adopter pour réaliser des pas substantiels sur le chemin du développement durable. Plusieurs domaines d’investigation probants et pertinents ont été choisis: les privatisations, l’environnement, le secteur bancaire, le tourisme, l’habitat, l’énergie et l’eau. L’objectif majeur a été d’évaluer les politiques publiques en cours et faire des propositions critiques susceptibles de contribuer à l’œuvre du législateur libanais.Diverses disciplines ont été considérées pour apporter à notre problématique des éléments d’analyse dans le champ de leurs objets respectifs. Le droit de l’environnement et les politiques publiques ont été mis en rapport avec les questions du fonctionnement de la justice, de l’intervention des associations de la société civile, du système politique et décisionnel. Le Liban étant une société multiconfessionnelle constitutionnalisée, ceci nous a obligés à étudier les effets du communautarisme sur les questions posées et fut l’occasion d’appeler à construire au Liban une société sécularisée fondée sur le principe de laïcité. Il fallait allier les préoccupations pratiques et programmatiques avec un effort de réflexion théorique. Dans plusieurs endroits nous avons signalé que le but n’est pas de proposer des solutions magiques, mais d’essayer à travers les différents chapitres de relancer le débat avec de nouveaux sujets d’analyses et les solutions proposées, partant de notre expérience professionnelle, ainsi que des recherches effectuées.Certes la France était pour nous une référence, plutôt la référence. C’est pourquoi nous nous sommes appuyés sur l’expérience française en termes de développement durable, de privatisations, de droit de l’environnement ainsi que sur les multiples créations législatives et constitutionnelles françaises. / This thesis consisted in highlighting the legal instruments and measures state that Lebanon should adopt to achieve substantial steps on the path of sustainable development. Several-areas of investigation and relevant evidence were selected: privatization, environment, banking sector, tourism, housing, energy and water. My major was to assess the current public polities and to make critical proposals that can contribute to the work of the Lebanese legislators.Various disciplines were considered to bring to our problematic elements of analysis in the field of their respective objects. The environmental law and public policies have been related to the issues of justice, the intervention of civil society associations, the political system and decision making. Lebanon is a multi-faith constitutionalized society; this forced us to study the effects of communalism issues on the questions studied and was an opportunity to call Lebanon to build a secular society based on the principle of secularism.We had to combine the practical and programmatic concerns with a theoretical logic effort. In many places we reported that the goal is not to provide magical solutions, but trying through different chapters to launch, starting from our professional experience as well as research that were done, new topics and analyzes solutions that serve primarily to stimulate discussion.France was for us a reference, rather the reference. That’s why we relied on the French experience in term of sustainable development, privatization, and environmental law as well as on multiple legislative and constitutional French creations.

Cette recherche à méthodes mixtes cherche à développer, et évaluer la pertinence d'un modèle développement fondée sur la connaissance pour les villes primatiales dans les pays en développement. Le modèle est basé sur le cadre conceptuel des sociétés du savoir de l'UNESCO.Ce modèle est développé à partir de la littérature, validées par des panels d'experts et testés sur le terrain grâce à l'application dans les villes primatiales sélectionnés en Afrique et en Asie.L'étude vise à mieux comprendre à travers l'utilisation du modèle, comment les actifs de connaissance dans les villes identifiées peuvent être efficacement exploitées pour relever les stratégiques défis sociétaux identifiées par l'ONU dans ses objectifs de développement durable post-2015 (ODD).Cette enquête a été structuré selon la conception de la recherche des sciences de Hevner (2004),qui a fourni un cadre épistémologique, ontologique et axiologique global.Le processus de détermination de la portée, la conception et l'évaluation du modèle de maturité a été guidé par les paramètres développés par Mettler(2009)pour le développement du modèle. Basé sur la littérature existante,les indicateurs pour les neuf constructions dans le cadre de l'UNESCO – les droits de l'homme,le pluralisme,l'inclusion,l'équité,l'ouverture, la liberté d'expression, l'accès universel àl'information, la diversité culturelle et linguistique et l'éducation-ont été développés et le modèle de maturité a été peuplé.Les consultations avec les experts en la matière, ainsi qu’une étude Delphi avec un panneau délibérément choisi de plus de 60 experts mondiaux ont fourni les moyens pour valider le modèle de maturité de connaissance.Des études pilotes à Addis-Abeba et à Bangkok ont permis une exploration empirique du modèle, en face des nouveaux défis pour la cohésion sociale. Auparavant, les grandes villes ont été localisés dans le monde développé mais dans l'avenir, ils seront dans les pays en développement (UNDESA,2014). Les pays en développement ne sont pas bien prepares pour faire face aux défis de la croissance rapide de la population et de l'urbanisation.La recherche sur les villes est toujours axé sur celles du monde développé dont qu’une évaluation de la maturité de augmentent connaissances de la ville ont fourni un aperçu de la pertinence du modèle sur la politique.Les résultats des projets pilotes ont également contribué à l'amélioration du modèle. Cette recherche est la première tentative de développer et d'appliquer empiriquement un modèle de développement fondée sur la connaissance, ancrée dans le cadre conceptuel des sociétés du savoir de l'UNESCO.Cette étude soutien la mission de l'Organisation, celle de créer des outils politiques et des ressources pour les pays en développement.En particulier, il apporte une réponse concrète à la recommandation 10 du Rapport de l'UNESCO:Vers les sociétés du savoir (UNESCO, 2005).Le potentiel de processus de connaissance et de savoir à surmonter les défis sociétaux stratégiques, tels que les ODD, est reconnu, mais il y a encore une compréhension limitée autour de la façon d'identifier et fournir efficacement la connaissance au niveau sociétal et d'étendre la gestion des connaissances du domaine de l'organisation à la société(Bresnahan et Gambardella, 2004; Ergazakis & Metaxiotis, 2011; Ritter, 2006;Yigitcanlar et al,2012;. Yigitcanlar & Lönnqvist, 2013).Ce domaine est encore dans une phase de pré- paradigmatique avec des méthodologies, des cadres et des approches toujours en évolution(Ergazakis & Metaxiotis, 2011),donc la dissertation et le modèle qu'elle avance contribuent à la consolidation de la théorie dans le domaine de la gestion des connaissances au niveau sociétal, et à fournir soutien aux décideurs dans leur réponse à l'ODD.Cette recherche se fonde également des liens transdisciplinaires entre domaines disparates de l'activité,tels que la gestion des connaissances, le capital intellectuel ainsi que les droits humains et le développement humain. / This mixed methods research study seeks to develop, validate and assess the policy- relevance of a Knowledge-based development Model. The model is based on UNESCO’s Knowledge Societies Conceptual Framework. This model is developed from the literature, validated through expert panels and field tested through application in selected primate cities of developing countries located in Africa and Asia. The study seeks to gain insights through the use of the maturity model into how the knowledge assets within the identified cities can be more effectively leveraged to address the strategic societal challenges identified by the United Nations in its post-2015 sustainable development goals (SDGs).Hevner’s (2004) Design Science Research provides an overarching epistemological, ontological and axiological frame for structuring this investigation. The process of scoping, designing and evaluating the model was guided by Mettler’s (2009) parameters for model development. Drawing on the extant literature, indicators for the nine constructs in the UNESCO framework – human rights, pluralism, inclusion, equity, openness, freedom of expression, universal access to information, cultural and linguistic diversity and education – were developed and the maturity model populated. Consultations with subject experts, as well as a Delphi study with a purposefully selected panel of more than 60 global experts provided the means for validating the Model. Pilot studies in Addis Ababa and Bangkok enabled an empirical exploration of the model, an assessment of the city’s knowledge maturity and provided insights into the model’s policy relevance. Findings from the pilots further contributed to the model’s refinement.This research is the first-ever attempt to develop and empirically apply a knowledge-based development model grounded in UNESCO Knowledge’s Societies Conceptual Framework. This study supports the Organization’s mission of creating policy tools and resources for developing countries, in particular, itprovides a concrete response to Recommendation 10 of the UNESCO World Report: Towards Knowledge Societies (UNESCO, 2005). The potential for knowledge and knowledge processes in overcoming strategic societal challenges, such as the SDGs, is recognized, but there is still limited understanding around how to effectively identify and leverage knowledge at the societal level and to extend knowledge management from the realm of the organization to the society (Bresnahan & Gambardella, 2004; Ergazakis & Metaxiotis, 2011; Ritter, 2006; Yigitcanlar et al., 2012; Yigitcanlar & Lönnqvist, 2013). This field is still in a pre-paradigmatic phase with methodologies, frameworks and approaches still evolving (Ergazakis & Metaxiotis, 2011), so the dissertation and the model it advances contribute to theory-building in the area of societal-level knowledge management, and supporting policy-makers in their response to the SDGs. This research also builds transdisciplinary linkages across disparate fields of endeavor such as knowledge management, intellectual capital as well as human rights and human development.Globalization and the ease of mobility is increasing the heterogeneity of cities, posing new challenges for social cohesion. Previously the largest cities were located in the developed world but in the future they will be in developing countries (UNDESA, 2014). Developing countries are not well prepared to cope with the challenges of rapid population growth and urbanization. Research on cities is still focused on those of the developed world whose conditions and context are materially different from those of the developing world (Atiqul Haq, 2012; Jenkins, 2013; Roy, 2005). Accordingly, this limits the generalizability of existing research. This dissertation therefore contributes to the academic literature on the role of knowledge management in the rapidly urbanizing cities of the developing world.

Le cancer est une maladie complexe qui tue des milliers de personnes chaque année. De nouveaux traitements sont donc en demande constante. Dans ce contexte, notre laboratoire développe de nouveaux agents anticancéreux nommés N-phényl-N'-(2-chloroéthyl)urées ou arylchloroéthylurées (CEU). Les travaux que j'ai réalisés au doctorat avaient pour objectif initial d'étudier les mécanismes d'action des CEU classiques afin de préciser les éléments structuraux clés, conduisant à l'acylation de l'acide glutamique en position 198 de la β-tubulin (Glul98). C'est dans ce cadre que mes travaux au doctorat ont débuté par des études en modélisation moléculaire et en spectrométrie de masse (MS) conduisant à l'élaboration de nouveaux modèles moléculaires d'interactions survenant entre les CEU et la tubuline permettant ainsi d'affiner nos connaissances du mécanisme d'action des CEU. La conception de ces nouveaux dérivés CEU édifiés sur la base de nos modèles moléculaires a permis de mieux connaître et de définir de nouveaux aspects structuraux des CEU tels que: (1) confirmer la présence essentielle du groupement haptophore 2-chloroéthylurée dans le but d'une acylation de Glul98 et à la sélectivité des CEU vis-à-vis la P-tubuline, (2) définir le groupement N-phényl-N'-(2-chloroéthyl)urée comme un pharmacophore mimant approximativement le groupement triméthoxylé de la colchicine et de la combrétastatine A-4 (CA-4), (3) confirmer que le groupement éthenyle du système stilbènique peut aussi être remplacé par un groupement sulfonate en conservant l'activité antiproliferative mais en perdant la sélectivité vis-à-vis la β-tubuline et (4) concevoir et évaluer biologiquement des dérivés nommés diphénylsulfonate 2-imidazolidones (DPS-IMZ). Ces derniers ont un pouvoir antiprolifératif de 100 à 1000 fois plus élevé que les CEU dites « classiques ». Les DPS-IMZ sont des agents antimicrotubules non acylants. Elles ont une activité pharmacologique comparable à celle de la combrétastatine A-4 et présentent plusieurs avantages par rapport à cette dernière étudiée en clinique. Elles sont simples à synthétiser, peu onéreuses à préparer et elles sont surtout chimiquement plus stables car elles sont dépourvues de groupement stilbènique. Plusieurs dérivés DPS-IMZ ont une activité antinéoplasique élevée dans le modèle tumoral de la membrane chorio-allantoïdienne (CAM) chez l'embryon de poulet et ils montrent peu ou pas de toxicité. Les DPS-IMZ sont donc une nouvelle classe d'agents anticancéreux prometteurs.

Le psoriasis est une dermatose érythémato-squameuse d’évolution chronique. Les patients atteints par la pathologie ont à leur disposition de nombreux traitements qui permettent de contrôler la maladie sans toutefois la guérir. Néanmoins, plusieurs de ces traitements présentent des propriétés toxicologiques et des effets indésirables à court ou long terme. Il devient donc impératif de découvrir de nouvelles molécules thérapeutiques afin d’améliorer considérablement la qualité de vie des patients psoriasiques. Or, l’ingénierie tissulaire permet d’approfondir les connaissances en dermatologie et d’investiguer sur de nouveaux agents thérapeutiques topiques, que ce soit dans le domaine cosméceutique ou pharmaceutique. La culture cellulaire tridimensionnelle (3D) est un modèle pertinent afin d’étudier l’architecture d’un tissu sain ou pathologique. La méthode d’auto-assemblage développée au Laboratoire d’Organogénèse Expérimentale (LOEX) permet l’obtention, entre autre, de substituts cutanés bilamellaires autologues sains ou psoriasiques. L’objectif général de ce projet a été de démontrer, via criblage pharmacologique, le potentiel antipsoriasique d’une gamme de molécules dérivées de la biomasse végétale de la forêt boréale en vue d’une possible utilisation dans le traitement du psoriasis. Des tests de toxicité effectués avec 39 molécules à différentes concentrations ont permis d’identifier 9 molécules inhibitrices de la croissance kératinocytaire et ce, à de faibles concentrations. Parmi ces 9 molécules, toutes testées sur des substituts cutanés 3D sains et psoriasiques, 4 ont démontré des propriétés thérapeutiques prometteuses au niveau de la normalisation de la prolifération et de la différenciation kératinocytaire; il y a une diminution significative de l’épaisseur de l’épiderme vivant des substituts psoriasiques traités avec ces 4 molécules comparativement au contrôle. De plus, ces quatre molécules régulent positivement l’expression de plusieurs protéines impliquées dans la différenciation cellulaire (involucrine, filaggrine, loricrine) ou la prolifération cellulaire (Ki-67). Ainsi, ces molécules novatrices de structure polyphénolique pourraient éventuellement être utilisées en tant que traitement efficace du psoriasis. / Psoriasis is a chronic skin disease characterized by erythematous plaques with loosely adherent silvery-white scales. Psoriatic patients have at their disposal several treatments that control the disease however, no cure has been found yet., Current treatments for psoriasis are associated with toxicological problems and short- and long-term adverse effects. Hence, it is imperative to discover new therapeutic molecules in order to significantly improve the quality of life of psoriatic patients. Tissue engineering of skin is used to deepen our knowledge in dermatology and to investigate on new topical therapeutics for the cosmeceutical or pharmaceutical fields. Three-dimensional (3D) cell culture recapitulates normal and pathological tissue architectures that provide physiologically relevant models to study normal development or diseases of the tissue. The self-assembly method developed at LOEX allows to produce healthy or psoriatic bilamellar skin substitutes. The aim of this project was to demonstrate, using pharmacological screening, the antipsoriatic potential of a range of compounds derived from the plant biomass of the boreal forest. Toxicity assays were used to screen 39 molecules at different concentrations, and a choice of 9 molecules inhibiting the keratinocyte growth at low concentrations was made to pursue this project. Among these 9 molecules, all tested on healthy and psoriatic 3D skin substitutes, 4 of them have shown promising therapeutic properties for the normalization of keratinocyte proliferation and differentiation; these 4 molecules upregulate the expression of several proteins involved in cellular differentiation (involucrin, filaggrin, loricrin) or cellular proliferation (Ki-67). Histological analyses of psoriatic skin substitutes treated with these 4 molecules showed a significant decrease of the epidermis thickness. Thereby, these innovative molecules with a polyphenolic structure could possibly be used as an effective treatment of psoriasis.

Au Québec, le tiers des enfants en situation de vulnérabilité socioéconomique (SVSE) commence la maternelle avec un retard dans au moins un domaine de développement. Les retards de développement (RD) peuvent engendrer des conséquences négatives sur l’enfant, sa famille et la société. Les interventions précoces et de soutien aux parents peuvent contribuer à réduire les effets du statut socioéconomique sur le développement. Or, différentes barrières réduisent l’accès des familles en SVSE à ces interventions. Cette recherche participative a pour but de co-développer un outil d’information pour soutenir les parents dans le développement de leur enfant de moins de cinq ans adapté aux familles en SVSE. Les objectifs sont : 1) explorer les besoins d’information des parents en SVSE que pourrait combler un outil sur le développement du jeune enfant ; 2) cibler les informations prioritaires à aborder dans l’outil (contenu) ; 3) déterminer le format d’outil le plus approprié pour rejoindre ces familles. Des parents, des professionnels de la santé, des intervenants communautaires, une gestionnaire et une conseillère scientifique ont participé à un processus de prise de décision en groupe structuré avec la Technique de Recherche d’Informations par Animation d’un Groupe Expert(TRIAGE) pour déterminer en consensus le contenu et le format de l’outil. Ces participants et des experts externes ont été impliqués dans un processus itératif de production, validation et modification de l’outil. En accord, les participants ont décidé de présenter des informations sur les signes d’alarme, la porte d’entrée des services, les ressources de soutien et les stratégies de stimulation de l’autonomie dans un outil prenant la forme d’une échelle croissance. L’outil peut être considéré comme une nouvelle piste de solution pour contribuer à prévenir l’apparition et la progression des RD. Cette étude soutient l’utilisation de TRIAGE comme méthode participative de recherche permettant l’obtention d’un consensus en groupe. / In Quebec, 33% of children from low socioeconomic families have a delay in at least one area of their development at kindergarten. Developmental delays (DD) are associated with negative consequences on the child, its family and the society. Early intervention and parent-based interventions can reduce the effect of socioeconomic status on child development. However, several barriers limit the access of low socioeconomic families to these interventions. The purpose of this participatory research study is to co-develop an educational tool adapted to low socioeconomic families that could inform parents on early child development and strengthen their capacity to create a stimulating home learning environment. The objectives were to 1) explore which parents unmet information needs could be addressed in a tool on early child development, 2) identify which parents’ unmet information needs should be addressed in priority in the tool (tool content) and 3) which format would be the most appropriate to reach our target population (tool format). Parents, pediatric health professionals, community workers, managers and scientific advisers participated in a two phases consensus-seeking process (Technique of Research of Information by Animation of a Group of Experts (TRIAGE)) to reach an agreement regarding the tool content and format. These participants and external experts collaborated in the iterative process of production, validation and modification of the first version of the tool. Participants unanimously decided to present information about red flags, referral resource, support resources and autonomy stimulation strategies on an original, appealing and accessible format of a life size growth chart ruler. The tool developed could be used in primary healthcare and community settings as an intervention to contribute to the prevention of developmental delays. This study reinforced the effectiveness of the TRIAGE method in enabling a group of different stakeholders to reach a consensus

Les microorganismes colonisent et modulent l'ensemble des niches écologiques disponibles sur terre, incluant celles d'hôtes métazoaires. Les contributions des microorganismes dans les systèmes hôte-microbiote sont un aspect essentiel pour comprendre l'ontogénèse et l'évolution de ces systèmes. L'interconnectivité de l'hôte et de son microbiote est soulignée par le concept d'holobionte, qui présente les organismes et leur microbiote comme une unité évolutive et fonctionnelle. Diverses études menées sur des Insectes présentant des régimes alimentaires spécifiques, tels que les phytophages et les hématophages, ont clairement établi la contribution cruciale des symbiotes à la régulation du métabolisme et à l'adaptation de l'hôte à sa niche écologique spécifique. Cependant, chez les Insectes polyphages, comme la Mouche soldat noire (*Hermetia illucens*), qui doivent faire face à une grande diversité de substrats alimentaires présentant chacun ses propres défis nutritionnels, les rôles fonctionnels des communautés du microbiote sont moins clairement établis. La Mouche soldat noire est un Insecte économiquement important à cause de son usage industriel pour faire le surcyclage de résidus organiques et la production de protéines animales de qualités. Il existe donc un fort intérêt pour comprendre le rôle du microbiote dans la bioconversion et l'ontogénie de la Mouche soldat noire, dans un but d'optimisation des productions. De plus, le modèle de la Mouche soldat noire présente un intérêt fondamental pour remettre en perspective la théorie de l'holobionte chez un organisme qui présente de fortes variations du microbiote. L'objectif global de ce projet de thèse était de comprendre le rôle du microbiote dans l'ontogénèse de la Mouche soldat noire et détailler les facteurs modulant son assemblage. Dans un premier temps, l'étude du différentiel d'expression du transcriptome entre des larves avec ou sans microbiote (i.e. axéniques) a permis de démontrer des profils d'expression de gènes microbiote-dépendant pour l'hôte. Le microbiote régule positivement la transcription de gènes dans les voies métaboliques du métabolisme des glucides, le système endocrinien, le métabolisme des lipides, le système nerveux, le système sensoriel, le système immunitaire, la transduction des signaux, le transport et catabolisme et le métabolisme et biodégradation des xénobiotiques, démontrant l'influence généralisée du microbiote sur l'hôte. L'élevage de larves axéniques a aussi démontré que le microbiote ne semble pas être obligatoire à la survie des larves. Dans un deuxième temps, la dynamique du microbiote au cours de l'ontogénèse de la Mouche soldat noire a été investiguée par une approche métataxonomique utilisant des gènes marqueurs. Nos résultats ont montré l'importance relative du stade de vie, du substrat d'élevage et des régions de l'intestin comme facteurs influençant la composition du microbiote bactérien et microeucaryote. La contribution de la transformation holométabole dans la plasticité métagénomique de la Mouche soldat noire a été mise en lumière, ainsi que l'implication du mécanisme de dysbiose adaptative dans la modification de son microbiote. Finalement, afin de mieux caractériser le rôle du microbiote dans le développement des larves, nous avons développé deux microbiotes synthétiques (i.e. SynComs), des assemblages de six bactéries d'origine endogène. L'administration de ces SynComs a révélé l'importance de microbiotes complexes dans la croissance des larves, et suggère que l'adaptation fonctionnelle du microbiote au substrat d'élevage joue un rôle important dans la compétence de bioconversion de l'hôte. Cette thèse permet de clarifier le rôle du microbiote dans l'ontogénèse de la Mouche soldat noire, en démontrant son impact sur le métabolisme de l'hôte. L'ensemble des résultats de ce projet semble indiquer que la plasticité métagénomique de la Mouche soldat noire est une composante importante de la capacité d'adaptation et d'exploitation de la larve à des niches écologiques hétérogènes. Ces résultats présentent un aspect opposé du rôle des microorganismes dans la biologie des hôtes comparativement aux associations spécialisées des symbiotes, qui permettent à leurs hôtes d'exploiter des niches écologiques spécifiques (e.g. les phytophages). Ces deux aspects opposés représentent des stratégies distinctes de survie et d'adaptation par les systèmes holobiontes. La forte plasticité métagénomique de la Mouche soldat noire présente un potentiel pour optimiser la bioconversion, et potentiellement d'autres caractéristiques, à travers l'ingénierie du microbiote, une perspective prometteuse pour l'exploitation industrielle. / Microorganisms colonize and modulate all available ecological niches on Earth, including metazoan hosts. The contributions of microorganisms in host-microbiota systems vary depending on the interacting species and the environment, but they are an essential aspect for understanding the ontogeny and evolution of these systems. The importance of host-microbiota interactions has been highlighted by the holobiont theory, proposing that organisms and their entire microbiota form a single evolutionary unit. Several studies in insects with specific diets, such as phytophages and haematophages, have demonstrated the essential role of symbionts in host metabolism and adaptation to the host's ecological niche, providing strong evidence supporting the holobiont theory. However, in polyphagous insects like the black soldier fly (Hermetia illucens), the functional roles of microbiota communities are less clearly established. The black soldier fly is an economically important insect due to its industrial use in organic waste upcycling and high-quality animal protein production. Consequently, there is a strong interest in understanding the role of microbiota in the bioconversion and ontogeny of the black soldier fly for the purpose of production optimization. Furthermore, the black soldier fly model presents a fundamental interest in reevaluating the holobiont theory in an organism that exhibits significant variations in its microbiota. The overall objective of this thesis project was to understand the role of microbiota in the ontogeny of the black soldier fly and to detail the factors that modulate its assembly. To this end, we developed an axenic rearing model for the black soldier fly and employed a three-fold approach to: (1) assess the influence of microbiota on the host's functional gene expression, (2) investigate the composition and factors influencing the microbiota during the ontogeny of the black soldier fly, and (3) develop and test the administration of synthetic microbiota on larval growth. First, the study of differential transcriptome expression between larvae with or without microbiota (i.e., axenic) demonstrated microbiota-dependent gene expression profiles for the host, including various metabolic pathways. The microbiota positively regulates the transcription of genes in a range of pathways, including carbohydrate metabolism, the endocrine system, lipid metabolism, the nervous system, the sensory system, the immune system, signal transduction, transport and catabolism, and xenobiotic metabolism, demonstrating the widespread influence of microbiota on the host. Rearing axenic larvae also demonstrated that microbiota does not appear to be obligatory for larval survival. Second, the dynamics of the microbiota during the ontogeny of the black soldier fly were investigated using a metataxonomic approach with marker genes. Our results showed the relative importance of life stage, rearing substrate, and intestinal regions as factors influencing the composition of the bacterial and microeukaryotic microbiota. Our findings highlighted the contribution of holometabolous transformation in the metagenomic plasticity of the black soldier fly, as well as the involvement of the adaptive dysbiosis mechanism in modifying the larva-associated microbiota. Finally, to better characterize the role of microbiota in larval development, we developed two synthetic microbiota (SynComs), assemblies of six endogenous bacteria. The administration of these SynComs revealed the importance of complex microbiota in larval growth and suggested that the functional adaptation of the microbiota to the rearing substrate plays a significant role in the host's bioconversion competence. The entirety of this thesis serves to elucidate the role of microbiota in the ontogeny of the black soldier fly, demonstrating its impact on host metabolism. The results of this project appear to indicate that the metagenomic plasticity of the black soldier fly is an important component of the larva's ability to adapt to and exploit a wide range of ecological niches. These findings provide an interesting contrast to the specialization of obligate symbionts that enable their hosts to exploit restricted niches such as phytophages. The strong metagenomic plasticity of the black soldier fly holds potential for optimizing bioconversion and potentially other characteristics through microbiota engineering, a promising prospect for industrial exploitation.

Conformément à l'approche de la coopération fondée sur les savoirs, les interventions des ONG canadiennes d'aide au développement auprès des organisations des pays en développement se déroulent souvent dans le cadre de partenariats et de réseaux axés sur le renforcement des capacités. Pourtant, la description et l'analyse de la relation entre les réseaux et le développement intentionnel demeure limitée et la recherche dans ce domaine a négligé les réseaux d'intervention engagés sur le terrain dans le développement des capacités des organisations locales. Les ONG canadiennes d'aide au développement oeuvrent de plus en plus au sein de ces réseaux d'intervention. Pourtant, elles disposent de peu de moyens de suivre le développement des capacités des partenaires, de tracer l'impact de leurs interventions sur cette évolution et de déterminer quelles pratiques de gestion des connaissances mises en place au niveau du partenariat ou du réseau y ont contribué. Cette recherche contribue à une meilleure compréhension de la contribution des pratiques de gestion des connaissances au renforcement des capacités des organisations partenaires dans les partenariats et réseaux de développement. il s'agit d'une étude de cas multi-sites processuelle, longitudinale et rétrospective. Elle décrit et analyse sur une période de plusieurs années le processus de développement des capacités de trois ONG ouest-africaines partenaires d'Oxfam-Québec et membres de réseaux nationaux et régional mis sur pied par cette dernière. La recherche dégage trois configurations de pratiques particulièrement porteuses pour le développement des capacités des partenaires et les conditions associées à leur efficacité et montre que l'apprentissage des partenaires dans les réseaux s'explique par leur capacité d'absorption et que la contribution majeure d'Oxfam-Québec à cet égard a consisté à les soutenir dans le développement de cette capacité. La recherche enrichit et ajoute au modèle de capacité d'absorption de Zahra et George. De plus, les résultats obtenus ont mené à l'élaboration d'un modèle empirique rendant compte de la relation entre les intentions stratégiques des acteurs, les pratiques de gestion des connaissances exercées au niveau du réseau et du partenariat et le développement des capacités des partenaires.