A doença de Parkinson (DP) é a segunda enfermidade neurodegenerativa mais frequente e acomete cerca de 1 a 3% das pessoas acima de 65 anos. Com a expectativa de envelhecimento da população, espera-se um aumento proporcional da prevalência desta doença, o que justifica uma preocupação crescente com o manejo desses pacientes. O tratamento da DP consiste no uso de medicamentos que proporcionam estímulo dopaminérgico, principalmente a levodopa, o que possibilita um controle quase ótimo dos sintomas motores nos primeiros anos de uso. Entretanto, em aproximadamente cinco anos, cerca de metade dos pacientes apresentarão complicações (motoras ou não-motoras) induzidas pelo uso crônico destas medicações, o que determina piora da qualidade de vida. O presente trabalho tem por objetivo investigar fatores genéticos e não-genéticos associados às principais complicações induzidas pela terapia dopaminérgica (flutuação motora, discinesia e alucinação visual) e demanda dopaminérgica (dose equivalente de levodopa). Duzentos e vinte e cinco pacientes com doença de Parkinson idiopática em acompanhamento no Serviço de Neurologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre concordaram em participar do estudo e assinaram Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. A avaliação clínica consistiu de entrevista estruturada, exame neurológico, aplicação de escalas e revisão de dados de prontuário. Foram obtidas amostras de sangue periférico e estudados polimorfismos nos genes da COMT, DAT e HOMER1 através da reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real ou por PCR seguido por análise de fragmentos de enzimas de restrição (RFLP). Os resultados mostraram que pacientes com queixa de tremor como primeiro sintoma motor da doença possuem menor chance de apresentarem complicações motoras induzidas por levodopa, especialmente discinesia (P = 0,005). Esses mesmos pacientes mostraram escores de tremor maiores na avaliação presente (P < 0,001), consolidando a hipótese de que uma informação histórica simples pode predizer fenótipos futuros e resposta farmacológica. Alucinação visual foi associada com o alelo C do polimorfismo rs2652511 do gene DAT (P = 0,02) e com o alelo 158Met do polimorfismo Val158Met do gene COMT (P = 0,02). Menor demanda dopaminérgica foi observada em pacientes portadores do alelo de 9 repetições da variação de número de repetições em tandem (VNTR) de 40 pares de base da região 3' do DAT (P = 0,01). Verificou-se ainda que o alelo G do polimorfismo rs4704559 do gene HOMER1 apresentou um efeito protetor tanto para discinesia quanto para alucinação visual (P = 0,009 e P = 0,02, respectivamente). Os resultados obtidos sugerem que a farmacogenética pode fornecer informações importantes relacionadas com a variabilidade da resposta ao tratamento na doença de Parkinson e contribuir para a busca de uma terapia farmacológica individualizada. / Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder and affects approximately 1-3 % of subjects older than 65 years. Since its prevalence increase with ageing and considering that our population is getting older, the management of these patients is a matter of concern. The pharmacological treatment of PD consists in the use of drugs that provide dopaminergic stimulation, especially levodopa. It provides an almost optimal control of motor symptoms in the first years of treatment. However, in five years, about half of patients will develop complications (motor and non motor) induced by chronic use of these medications. The present study aims to investigate the development of complications induced by dopaminergic therapy (motor fluctuations, dyskinesia and visual hallucinations) and dopaminergic demand (equivalent dose of levodopa) in relation to genetic and non-genetic factors. Two hundred and twenty five patients with idiopathic Parkinson's disease followed at the Neurology Section of the "Hospital de Clinicas de Porto Alegre" agreed to participate in the study and signed a consent form. Clinical evaluation consisted of a structured interview, neurological examination, standardized scales and review of medical records. Peripheral blood samples were obtained and polymorphisms in COMT, DAT and HOMER1 genes were determined by polymerase chain reaction (PCR) real-time or through PCR followed by analysis of restriction enzyme length polymorphisms (RFLP). The results showed that patients who complain of tremor as the first motor symptom are less likely to experience levodopa motor complications, especially dyskinesia (P = 0.005). These same patients showed higher tremor scores at the time of evaluation (P < 0.001), reinforcing the hypothesis that a simple historical information can predict future phenotypes and pharmacological response. Visual hallucinations were associated with DAT rs2652511 C allele (P = 0.02) and also with COMT 158Met allele (P = 0.02). Carriers of the 9 repeat allele of the 40 base pairs variable number tandem repeat (VNTR) at DAT 3' region showed lower dopaminergic demand (P = 0.01). The G allele of HOMER1 rs4704559 polymorphism was associated with lower prevalence of both diskynesia and visual hallucinations (P = 0.009 e P = 0.02, respectively). The present results suggest that pharmacogenetics might provide important information for better understanding the variability of pharmacological response in Parkinson's disease and could contribute to the pursuit of an individualized therapy.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2016-03-15T04:05:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 337676.pdf: 1524851 bytes, checksum: 5a0c2b401aad9dfa7efb5c1d482772db (MD5) Previous issue date: 2015 / A doença de Parkinson (DP) caracteriza-se pela perda lenta e progressiva dos neurônios dopaminérgicos na substância negra parte compacta e pela presença dos corpos de Lewy. A reposição de dopamina com a administração oral do seu precursor L-DOPA representa a principal alternativa farmacológica para o tratamento paliativo dos sintomas motores (bradicinesia, tremores de repouso e rigidez muscular) da DP. Todavia, 90% dos pacientes tratados durante 10 anos com L-DOPA desenvolvem efeitos colaterais que incluem discinesias e flutuações liga-desliga. Os mecanismos moleculares exatos associados ao desenvolvimento das discinesias induzidas pela L-DOPA (LIDs) permanecem desconhecidos, entretanto, alguns estudos indicam o envolvimento do sistema noradrenérgico e o potencial de fármacos ß-bloqueadores como antidiscinéticos. No presente estudo foi investigado o envolvimento da neurodegeneração noradrenérgica, associada à degeneração dopaminérgica, e a modulação exercida por antagonistas ß-adrenérgicos no aparecimento e desenvolvimento das LIDs em ratos infundidos com a neurotoxina catecolaminérgica, 6-hidroxidopamina (6-OHDA), unilateralmente no feixe prosencefálico medial. A avaliação dos movimentos anormais involuntários (AIMs), durante o tratamento crônico com a L-DOPA, demonstrou que a degeneração noradrenérgica associada à degeneração dopaminérgica antecipa e amplia a severidade das LIDs. Enquanto, lesões induzidas com 6-OHDA com a administração prévia de desipramina ou nomifensina, majoritariamente lesões dopaminérgicas ou noradrenérgicas, respectivamente; apresentaram menores escores de LIDs, assim como AIMs de locomoção. Em um protocolo de indução das discinesias com interrupção do tratamento, a retomada da L-DOPA associada ao pré-tratamento com o antagonista ß-adrenérgico propranolol reduziu as discinesias em ratos hemiparkinsonianos duplamente desnervados. A eficácia da L-DOPA sob a função motora foi avaliada pelo teste do cilindro, campo aberto e rota-rod; sendo que a amantadina e o propranolol não prejudicaram a sua atividade antiparkinsoniana frente à lesão com 6-OHDA. Em conjunto, estes resultados sugerem que o sistema noradrenérgico é um importante modulador das LIDs e apresenta novas evidências do potencial antidiscinético de antagonista ß-adrenérgicos na DP.<br> / Abstract : Parkinson's disease (PD) is characterized by the progressive loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta and the presence of Lewy bodies. The replacement of dopamine with the precursor L-DOPA through oral administration is the major pharmacological alternative to the palliative treatment of motors symptoms (bradykinesia, resting tremors and muscular rigidity) of PD. However, 90% of patients treated for 10 years with L-DOPA develop side effects, which include dyskinesia and on-off fluctuations. The exact molecular mechanisms involved in development of L-DOPA-induced dyskinesias (LIDs) remain unknown; moreover, some studies indicate the involvement of the noradrenergic system and the potential for ß-adrenergic receptor antagonists as antidyskinetic agents. In this study it was investigated the involvement of noradrenergic neurodegeneration associated with dopaminergic degeneration, and the modulation carried out by ß-adrenergic antagonists in the appearance and development of LIDs in rats infused with the catecholaminergic neurotoxin, 6-hydroxydopamine (6-OHDA), unilaterally in the medial forebrain bundle. Evaluation of abnormal involuntary movements (AIMs) during chronic treatment with L-DOPA demonstrated that noradrenergic degeneration associated with dopaminergic degeneration cause early effects and increases the severity of LIDs. While injuries with use of desipramine or nomifensine, mostly dopaminergic or noradrenergic lesions, respectively; had lower scores of LIDs, as well as abnormal movements of locomotion. In a protocol of dyskinesias with discontinuation of therapy, the retake of L-DOPA associated with pretreatment with the ß-adrenergic antagonist propranolol reduced dyskinesias in hemiparkinsonian rats doubly denervated. The L-DOPA efficacy in motor function was evaluated by the cylinder, open field and rota-rod tests; neither amantadine nor propranolol disrupted the antiparkinsonian activity of L-DOPA. Taken together, these results suggest that the noradrenergic system modulates LIDs and provide new evidence of the antidyskinetic potential of ß-blockers agents in PD.

A Doença de Parkinson (DP) é uma doença multifatorial. Seu tratamento é apenas sintomático, o que salienta a importância do estudo de novas terapias. Há evidências de que a excitotoxicidade atribuída ao aumento da atividade glutamatérgica nos núcleos da base seja uma das causas da DP. A guanosina extracelular tem efeitos sobre parâmetros glutamatérgicos e é neuroprotetora: quando administrada oralmente, ela protege ratos contra convulsões induzidas por ácido quinolínico, bem como protege fatias de hipocampo submetidas à combinação de hipóxia e hipoglicemia. O objetivo deste trabalho foi investigar os efeitos do consumo crônico oral de guanosina no modelo animal da DP induzido por 6- hidroxidopamina (6-OHDA). Ratos Wistar machos (250-350g, 100-115 dias de idade) receberam solução de guanosina 0,5mg/ml (n=20) ou água destilada (n=16) para beber durante 4 semanas. Após as duas primeiras semanas de tratamento, receberam infusão de 6-OHDA (5,5 μl, 3 μg/μl) no feixe prosencefálico medial direito. Depois de 2 semanas do término do tratamento, os animais foram submetidos ao Teste de Motricidade sobre Grade (TMG), com duração de 3 minutos e, após uma semana, foram desafiados com metilfenidato (MF) 20 mg/kg, durante 30 minutos, para verificação do grau de lesão dos animais. Imunoistoquímica para TH em células nigrais também foi realizada. Treze de 16 animais do grupo controle apresentaram comportamento rotacional ipsilateral espontâneo no TMG, o que diferiu do grupo tratado, onde apenas nove, dentre os vinte utilizados apresentaram o mesmo comportamento (teste exato de Fisher, p=0,041). Entretanto, não verificamos uma diminuição do número das rotações induzidas por MF 20 mg/kg em animais tratados com guanosina, quando comparado com o grupo controle (teste t para amostras independentes, P = 0,716). Houve tendência a uma menor perda de neurônios positivos para TH na parte compacta da substância nigra no grupo tratado com guanosina (teste t para amostras independentes, p=0,064; grupo controle, n=8, 90%±5, média±E.P.; grupo tratado, n=5, 70%±11). Podemos concluir, a partir desses resultados, que a guanosina previne a expressão comportamental no TMG típica de animais lesionados com 6-OHDA e, talvez, diminua a morte de células nigrais positivas para TH. / Parkinson’s Disease (PD) is a multifactorial disorder and the treatment is only symptomatic, which stresses the importance of studying new therapies. There is some evidences that excitotoxicity attributed to increased glutamatergic activity in the basal ganglia could be one of the causes of PD. Extracellular guanosine has effects on glutamatergic parameters and is neuroprotective: when orally administered, protect against seizures induced by quinolinic acid in rats, and protect brain slices exposed to hypoxia/hypoglycemia. The aim of this work is to investigate the effects of a chronic oral administration of guanosine in the 6-hydroxydopamine (6-OHDA) animal model of PD. Male Wistar rats (250-350 g, 100-115 days old) drank a 0.5 mg/ml guanosine (n=20) or distilled water (n=16) during 4 weeks. After the two first weeks of treatment, they received a stereotaxic infusion of 6-OHDA (16.5 μg, 5.5 μl) into the right medial forebrain bundle (MFB). Two weeks after the end of the treatment, animals were exposed to the footfault apparatus for three minutes; and two weeks after, they were challenged with 20 mg/kg of methylphenidate and were observed for 30 minutes, to verify the degree of lesion. Immunohistochemistry for tyrosine hydroxylase (TH) was also performed. Thirteen of 16 control animals showed spontaneous rotational behavior in the footfault test, which differed from the treated group where only 9 of 20 animals showed the same behavior (Fisher Exact Test, P=0.041). However, the number of rotations induced by MF 20 mg/kg in animals treated with guanosine didn’t change, when compared with the control group (t test for independent samples, P = 0.716). There was a trend towards a smaller decrease of TH-positive nigral neurons in the guanosine-treated animals when compared to controls (independent t test, P=0.064, control group, n=8, 90%+/5. average+/-S.E.M.; treated group, n=5, 70%+/-11) Our results show that guanosine prevents, in some 6-OHDA-lesioned animals, the behavioral pattern of contextinduced rotations in the footfault test. Our preliminary results suggest that guanosine may also have a neuroprotective effect in the 6-OHDA PD model, since we found a trend towards a smaller decrease in the number of TH-positive cells in guanosinetreated animals relative to control animals.

A doença de Parkinson é freqüente no mundo todo, atingindo indivíduos de todas as idades e etnias. Embora comum e muito estudada, seus mecanismos causais ainda não são plenamente conhecidos e ainda não há tratamento curativo. Atualmente, são conhecidos alguns fatores ambientais e genéticos associados ao desenvolvimento da doença de Parkinson. Dentre os fatores genéticos, foram identificados diversos genes que podem, ou determinar a ocorrência da doença de forma mendeliana (genes principais), ou apenas aumentar o risco de seu surgimento (genes de suscetibilidade). Embora os fatores genéticos, em conjunto, sejam responsáveis por uma minoria dos casos, permanece relevante esta investigação, para promover um aconselhamento genético adequado para os portadores de formas mendelianas, para adequar medidas de tratamento e reconhecer características clínicas e de prognóstico, oportunizando, inclusive, ampliar o entendimento dessa condição. O presente estudo analisou pacientes portadores de doença de Parkinson em acompanhamento no Hospital de Clínicas de Porto Alegre, que apresentavam baixa idade de início dos sintomas, história familiar positiva ou presença de manifestações atípicas da doença. Essas características foram utilizadas como critério de seleção dos pacientes por estarem associadas com maior probabilidade de detecção de causas genéticas. Os pacientes foram submetidos à avaliação clínica e à testagem molecular para diversos genes principais e de suscetibilidade. Foram, posteriormente, comparadas as características clínicas dos pacientes positivos com relação aos demais pacientes estudados. Os resultados são apresentados sob a forma de três artigos, que descrevem, respectivamente, os achados moleculares da investigação para os genes causais autossômicos recessivos (genes PARK2, PARK6, PARK7 e PARK8), autossômicos dominantes (genes SCA1, SCA2, SCA3, SCA6 e SCA7) e o gene de suscetibilidade (gene GBA).

Resumo não disponível.

Resumo não disponível.

A doença de Parkinson (DP) é a segunda enfermidade neurodegenerativa mais frequente e acomete cerca de 1 a 3% das pessoas acima de 65 anos. Com a expectativa de envelhecimento da população, espera-se um aumento proporcional da prevalência desta doença, o que justifica uma preocupação crescente com o manejo desses pacientes. O tratamento da DP consiste no uso de medicamentos que proporcionam estímulo dopaminérgico, principalmente a levodopa, o que possibilita um controle quase ótimo dos sintomas motores nos primeiros anos de uso. Entretanto, em aproximadamente cinco anos, cerca de metade dos pacientes apresentarão complicações (motoras ou não-motoras) induzidas pelo uso crônico destas medicações, o que determina piora da qualidade de vida. O presente trabalho tem por objetivo investigar fatores genéticos e não-genéticos associados às principais complicações induzidas pela terapia dopaminérgica (flutuação motora, discinesia e alucinação visual) e demanda dopaminérgica (dose equivalente de levodopa). Duzentos e vinte e cinco pacientes com doença de Parkinson idiopática em acompanhamento no Serviço de Neurologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre concordaram em participar do estudo e assinaram Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. A avaliação clínica consistiu de entrevista estruturada, exame neurológico, aplicação de escalas e revisão de dados de prontuário. Foram obtidas amostras de sangue periférico e estudados polimorfismos nos genes da COMT, DAT e HOMER1 através da reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real ou por PCR seguido por análise de fragmentos de enzimas de restrição (RFLP). Os resultados mostraram que pacientes com queixa de tremor como primeiro sintoma motor da doença possuem menor chance de apresentarem complicações motoras induzidas por levodopa, especialmente discinesia (P = 0,005). Esses mesmos pacientes mostraram escores de tremor maiores na avaliação presente (P < 0,001), consolidando a hipótese de que uma informação histórica simples pode predizer fenótipos futuros e resposta farmacológica. Alucinação visual foi associada com o alelo C do polimorfismo rs2652511 do gene DAT (P = 0,02) e com o alelo 158Met do polimorfismo Val158Met do gene COMT (P = 0,02). Menor demanda dopaminérgica foi observada em pacientes portadores do alelo de 9 repetições da variação de número de repetições em tandem (VNTR) de 40 pares de base da região 3' do DAT (P = 0,01). Verificou-se ainda que o alelo G do polimorfismo rs4704559 do gene HOMER1 apresentou um efeito protetor tanto para discinesia quanto para alucinação visual (P = 0,009 e P = 0,02, respectivamente). Os resultados obtidos sugerem que a farmacogenética pode fornecer informações importantes relacionadas com a variabilidade da resposta ao tratamento na doença de Parkinson e contribuir para a busca de uma terapia farmacológica individualizada. / Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder and affects approximately 1-3 % of subjects older than 65 years. Since its prevalence increase with ageing and considering that our population is getting older, the management of these patients is a matter of concern. The pharmacological treatment of PD consists in the use of drugs that provide dopaminergic stimulation, especially levodopa. It provides an almost optimal control of motor symptoms in the first years of treatment. However, in five years, about half of patients will develop complications (motor and non motor) induced by chronic use of these medications. The present study aims to investigate the development of complications induced by dopaminergic therapy (motor fluctuations, dyskinesia and visual hallucinations) and dopaminergic demand (equivalent dose of levodopa) in relation to genetic and non-genetic factors. Two hundred and twenty five patients with idiopathic Parkinson's disease followed at the Neurology Section of the "Hospital de Clinicas de Porto Alegre" agreed to participate in the study and signed a consent form. Clinical evaluation consisted of a structured interview, neurological examination, standardized scales and review of medical records. Peripheral blood samples were obtained and polymorphisms in COMT, DAT and HOMER1 genes were determined by polymerase chain reaction (PCR) real-time or through PCR followed by analysis of restriction enzyme length polymorphisms (RFLP). The results showed that patients who complain of tremor as the first motor symptom are less likely to experience levodopa motor complications, especially dyskinesia (P = 0.005). These same patients showed higher tremor scores at the time of evaluation (P < 0.001), reinforcing the hypothesis that a simple historical information can predict future phenotypes and pharmacological response. Visual hallucinations were associated with DAT rs2652511 C allele (P = 0.02) and also with COMT 158Met allele (P = 0.02). Carriers of the 9 repeat allele of the 40 base pairs variable number tandem repeat (VNTR) at DAT 3' region showed lower dopaminergic demand (P = 0.01). The G allele of HOMER1 rs4704559 polymorphism was associated with lower prevalence of both diskynesia and visual hallucinations (P = 0.009 e P = 0.02, respectively). The present results suggest that pharmacogenetics might provide important information for better understanding the variability of pharmacological response in Parkinson's disease and could contribute to the pursuit of an individualized therapy.

A doença de Parkinson é freqüente no mundo todo, atingindo indivíduos de todas as idades e etnias. Embora comum e muito estudada, seus mecanismos causais ainda não são plenamente conhecidos e ainda não há tratamento curativo. Atualmente, são conhecidos alguns fatores ambientais e genéticos associados ao desenvolvimento da doença de Parkinson. Dentre os fatores genéticos, foram identificados diversos genes que podem, ou determinar a ocorrência da doença de forma mendeliana (genes principais), ou apenas aumentar o risco de seu surgimento (genes de suscetibilidade). Embora os fatores genéticos, em conjunto, sejam responsáveis por uma minoria dos casos, permanece relevante esta investigação, para promover um aconselhamento genético adequado para os portadores de formas mendelianas, para adequar medidas de tratamento e reconhecer características clínicas e de prognóstico, oportunizando, inclusive, ampliar o entendimento dessa condição. O presente estudo analisou pacientes portadores de doença de Parkinson em acompanhamento no Hospital de Clínicas de Porto Alegre, que apresentavam baixa idade de início dos sintomas, história familiar positiva ou presença de manifestações atípicas da doença. Essas características foram utilizadas como critério de seleção dos pacientes por estarem associadas com maior probabilidade de detecção de causas genéticas. Os pacientes foram submetidos à avaliação clínica e à testagem molecular para diversos genes principais e de suscetibilidade. Foram, posteriormente, comparadas as características clínicas dos pacientes positivos com relação aos demais pacientes estudados. Os resultados são apresentados sob a forma de três artigos, que descrevem, respectivamente, os achados moleculares da investigação para os genes causais autossômicos recessivos (genes PARK2, PARK6, PARK7 e PARK8), autossômicos dominantes (genes SCA1, SCA2, SCA3, SCA6 e SCA7) e o gene de suscetibilidade (gene GBA).

A doença de Parkinson (DP) é a segunda enfermidade neurodegenerativa mais frequente e acomete cerca de 1 a 3% das pessoas acima de 65 anos. Com a expectativa de envelhecimento da população, espera-se um aumento proporcional da prevalência desta doença, o que justifica uma preocupação crescente com o manejo desses pacientes. O tratamento da DP consiste no uso de medicamentos que proporcionam estímulo dopaminérgico, principalmente a levodopa, o que possibilita um controle quase ótimo dos sintomas motores nos primeiros anos de uso. Entretanto, em aproximadamente cinco anos, cerca de metade dos pacientes apresentarão complicações (motoras ou não-motoras) induzidas pelo uso crônico destas medicações, o que determina piora da qualidade de vida. O presente trabalho tem por objetivo investigar fatores genéticos e não-genéticos associados às principais complicações induzidas pela terapia dopaminérgica (flutuação motora, discinesia e alucinação visual) e demanda dopaminérgica (dose equivalente de levodopa). Duzentos e vinte e cinco pacientes com doença de Parkinson idiopática em acompanhamento no Serviço de Neurologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre concordaram em participar do estudo e assinaram Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. A avaliação clínica consistiu de entrevista estruturada, exame neurológico, aplicação de escalas e revisão de dados de prontuário. Foram obtidas amostras de sangue periférico e estudados polimorfismos nos genes da COMT, DAT e HOMER1 através da reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real ou por PCR seguido por análise de fragmentos de enzimas de restrição (RFLP). Os resultados mostraram que pacientes com queixa de tremor como primeiro sintoma motor da doença possuem menor chance de apresentarem complicações motoras induzidas por levodopa, especialmente discinesia (P = 0,005). Esses mesmos pacientes mostraram escores de tremor maiores na avaliação presente (P < 0,001), consolidando a hipótese de que uma informação histórica simples pode predizer fenótipos futuros e resposta farmacológica. Alucinação visual foi associada com o alelo C do polimorfismo rs2652511 do gene DAT (P = 0,02) e com o alelo 158Met do polimorfismo Val158Met do gene COMT (P = 0,02). Menor demanda dopaminérgica foi observada em pacientes portadores do alelo de 9 repetições da variação de número de repetições em tandem (VNTR) de 40 pares de base da região 3' do DAT (P = 0,01). Verificou-se ainda que o alelo G do polimorfismo rs4704559 do gene HOMER1 apresentou um efeito protetor tanto para discinesia quanto para alucinação visual (P = 0,009 e P = 0,02, respectivamente). Os resultados obtidos sugerem que a farmacogenética pode fornecer informações importantes relacionadas com a variabilidade da resposta ao tratamento na doença de Parkinson e contribuir para a busca de uma terapia farmacológica individualizada. / Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder and affects approximately 1-3 % of subjects older than 65 years. Since its prevalence increase with ageing and considering that our population is getting older, the management of these patients is a matter of concern. The pharmacological treatment of PD consists in the use of drugs that provide dopaminergic stimulation, especially levodopa. It provides an almost optimal control of motor symptoms in the first years of treatment. However, in five years, about half of patients will develop complications (motor and non motor) induced by chronic use of these medications. The present study aims to investigate the development of complications induced by dopaminergic therapy (motor fluctuations, dyskinesia and visual hallucinations) and dopaminergic demand (equivalent dose of levodopa) in relation to genetic and non-genetic factors. Two hundred and twenty five patients with idiopathic Parkinson's disease followed at the Neurology Section of the "Hospital de Clinicas de Porto Alegre" agreed to participate in the study and signed a consent form. Clinical evaluation consisted of a structured interview, neurological examination, standardized scales and review of medical records. Peripheral blood samples were obtained and polymorphisms in COMT, DAT and HOMER1 genes were determined by polymerase chain reaction (PCR) real-time or through PCR followed by analysis of restriction enzyme length polymorphisms (RFLP). The results showed that patients who complain of tremor as the first motor symptom are less likely to experience levodopa motor complications, especially dyskinesia (P = 0.005). These same patients showed higher tremor scores at the time of evaluation (P < 0.001), reinforcing the hypothesis that a simple historical information can predict future phenotypes and pharmacological response. Visual hallucinations were associated with DAT rs2652511 C allele (P = 0.02) and also with COMT 158Met allele (P = 0.02). Carriers of the 9 repeat allele of the 40 base pairs variable number tandem repeat (VNTR) at DAT 3' region showed lower dopaminergic demand (P = 0.01). The G allele of HOMER1 rs4704559 polymorphism was associated with lower prevalence of both diskynesia and visual hallucinations (P = 0.009 e P = 0.02, respectively). The present results suggest that pharmacogenetics might provide important information for better understanding the variability of pharmacological response in Parkinson's disease and could contribute to the pursuit of an individualized therapy.

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