O estudo de propagação de epidemias tem gerado uma série de trabalhos propondo distintos modelos que buscam representar possíveis cenários para que se possa ter um maior controle sobre a propagação. O grande objetivo destes estudos _e a capacidade de não somente reproduzir a evolução de epidemias passadas mas poder prever e, na medida do possível, evitar o surgimento de novos surtos epidêmicos ou erradicar um estado endêmico. Boa parte destes trabalhos utilizam como base o modelo Suscetível-Infectante-Removido, ou modelo SIR, de Kermack e McKendrick. No entanto, abordagens semelhantes porém via modelos matemáticos e simulações computacionais têm apresentado distintos comportamentos devido ao fato de que o primeiro assume uma taxa de remoção constante, o que representa uma distribuição exponencial do período de infecção na população, enquanto as simulações em geral utilizam um período de infecção fixo e idêntico para todos os indivíduos da população. Em função disto, utilizamos um modelo matemático que vem a ser uma generalização do modelo SIR utilizando equações com atraso, de forma que podemos inserir explicitamente o tipo de distribuição nas equações. Desta forma, vimos que o modelo matemático consegue reproduzir tanto o comportamento temporal médio das simulações para diversas distribuições como também reproduz o resultado do modelo SIR original quando é utilizada uma distribuição exponencial. Fizemos estas comparações tanto para os modelos sem dinâmica vital como para os modelos em que tal dinâmica está presente e vimos que o modelo com atraso sempre consegue reproduzir o comportamento médio das simulações para as distribuições testadas. Além disto, vimos que a evolução temporal da epidemia depende fortemente da distribuição do período de infecção, e que no caso em que a dinâmica vital está presente esta dependência também aparece no limiar epidêmico e no estado endêmico. Como este modelo permite inserir a distribuição populacional do período de infecção, o aplicamos para estudar políticas de tratamento em que o efeito deste leva à redução do período de infecção e vimos que é possível determinar a fração mínima da população que deve receber tratamento para que uma situação de epidemia iminente seja contida. Embora o modelo SIR seja muito útil para modelar uma grande variedade de doenças, ele se aplica somente aquelas em que os indivíduos infectados adquirem imunidade permanente ou morrem com a enfermidade. No entanto, existe uma classe de doenças na qual esta imunidade adquirida é apenas temporária, onde os indivíduos voltam a ser suscetíveis após transcorrido um certo período de tempo. Tais doenças possuem uma evolução t__- pica representada pelo modelo Suscetível-Infectante-Recuperado-Suscetível, ou modelo SIRS. Estas doenças normalmente apresentam um quadro endêmico com surtos epidêmicos cíclicos. A existência de tais oscilações em epidemias é, há muito tempo, um desafio para a formulação de modelos epidemiológicos. Se elas são resultado de agentes externos e sazonais, ou se surgem da dinâmica intrínseca da doença é uma questão em aberto. É sabido que termos de atraso temporal fixos desestabilizam o estado estacionário do modelo SIRS padrão, dando origem a oscilações sustentadas para certos valores dos parâmetros epidemiológicos. Neste trabalho, partindo do modelo SIRS padrão, estudamos uma generalização dos termos relativos ao tempo em que os agentes permanecem infectantes ou imunes. Apresentamos diagramas de oscilação (para as amplitudes e períodos de oscilação) em termos dos parâmetros do modelo, que mostram como a forma das distribuições destes tempos característicos (de infectividade e imunidade) influencia as oscilações. A formulação é feita em termos de equações diferenciais com atraso analisadas através de integração numérica e linearização. Também apresentamos uma simulação deste modelo ressaltando onde ela reforça os resultados do modelo determinístico e, onde isto não ocorre, o porque das divergências. Além destes modelos de campo médio, construímos um modelo de agentes para estudarmos a influência da mobilidade dos agentes na propagação de uma doença com dinâmica Suscetível-Infectante-Suscetível (SIS). Neste modelo, ao definirmos a taxa reprodutiva básica da doença com base nos parâmetros relevantes, vimos que a dependência do estado endêmico segue a mesma regra dos modelos de campo médio, porém o limiar epidêmico _e o mesmo que se obtém para a aplicação do modelo SIS em uma rede bidimensional. Outro resultado importante desta abordagem é o fato de que, dependendo da densidade de agentes, é possível obter estados endêmicos oscilatórios, que é o que em geral se vê na realidade mas que não _e reproduzido nos modelos de campo médio, apenas em modelos em que os contatos entre os agentes é definido através de uma rede. / The study of epidemic propagation has generated a series of researches proposing di erent models that tries to represent possible scenarios so that we could have more control over the propagation process. The aim of these studies is the ability not only of reproducing past epidemic evolutions but to forecast and, if possible, avoid new epidemic bursts or eradicate endemic states. Most of the research n this area are based on the Susceptible-Infective- Removed model, or SIR model, proposed by Kermack and McKendrick. Nevertheless, similar approaches using mathematical models or computational simulations have presented distinct behavior due to the fact that the rst assumes a constant removal rate, which represents an exponential distribution of the infectious period in the population, while simulations in general uses a xed infectious period identical to each individual in the population. In view of that, we have used a mathematical model which is a generalization of the SIR model using delayed equations, so that we can insert those time distributions explicitly into the equations. With this model, we show that the mathematical model can reproduce the average behavior of the time evolution given by simulations for several distributions and also the standard SIR model when we use an exponential distribution. We have done comparisons for model with and without vital dynamics and we show that the model with time delay can always reproduce the mean behavior of the simulations for all distributions tested. In addition, we can see that the time evolution of the epidemic spread is highly dependent on the infectious period distribution. When adding vital dynamics this dependence is also present in the epidemic threshold and endemic state. Given that this model allows us to use the population distribution of the infectious period, we applied it to study treatment policies where the e ect of such treatment reduces this period and we show that is possible to determine the minimum fraction of the population that must be treated in order to prevent an epidemic burst or an endemic state. Although the SIR model is very useful to model a great variety of diseases, it can only be applied to those where the infected individuals acquire permanent immunity or die with the disease. Nevertheless, there is a huge class of diseases where the acquired immunity is only temporary, so that the individuals become susceptible again after a given period. Such diseases have a typical evolution represented by the Susceptible-Infective- Removed-Susceptible model, or SIRS model. They usually have an endemic state with cyclic epidemic bursts. The existence of such oscillations in epidemics has been, since a very long time, a challenge for the formulation of epidemiological models. If they result from external and seasonal forces or if they emerge from the intrinsic dynamics of the disease is an open question. It is known that xed time delays destabilize the stationary states of the standard SIRS model, given rise to sustained oscillations for certain values of the epidemiological parameters of the model. In this work, starting from the standard SIRS model, we study a generalization of the terms relative to the infectious and immunity periods. We present oscillation diagrams (for the amplitude and period of oscillations) in terms of the parameters of the model, which shows how the shape of those characteristic time distributions (infectious and immunity) in uence the oscillations. The model formulation is made with integro-di erential equations with delay analyzed by numerical integration and linearization of the system. We also present a simulation of this model highlighting where it agrees with the results of the deterministic model and, when it diverges, explaining why it diverges. Along with those mean eld models, we have also built an agent based model to study the impact of agent mobility in the disease propagation of a Susceptible- Infective-Susceptible (SIS) dynamic. In this model, by de ning the basic reproduction rate in terms of the relevant parameters, we show that the endemic state has the same dependency on it as the mean eld models, but the epidemic threshold is the same as the one obtained by the implementation of the SIS model in a bidimensinal lattice. Another important result of this approach is the fact that, given the agents density, it is possible to obtain oscillatory endemic states, a common result in real diseases but absent in the mean eld models, being present only when the contact between agents is de ned by a network.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Pós-Graduação em Patologia Molecular, 2012. / Submitted by Alaíde Gonçalves dos Santos (alaide@unb.br) on 2013-02-07T11:37:05Z No. of bitstreams: 1 2012_HugodeAlmeidaSilva.pdf: 26275960 bytes, checksum: e989f3c1ea7ff8962448ff618330ac1a (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2013-02-07T11:57:11Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_HugodeAlmeidaSilva.pdf: 26275960 bytes, checksum: e989f3c1ea7ff8962448ff618330ac1a (MD5) / Made available in DSpace on 2013-02-07T11:57:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_HugodeAlmeidaSilva.pdf: 26275960 bytes, checksum: e989f3c1ea7ff8962448ff618330ac1a (MD5) / Apesar de afetarem praticamente um sexto da população mundial, doenças como a dengue e o mal de Chagas continuam sendo negligenciadas pela indústria farmacêutica e pelo governo. Assumindo a responsabilidade da pesquisa de base, as instituições de ensino superior podem tornar o desenvolvimento de fármacos contra as doenças negligenciadas mais atraentes aos olhos da indústria. Com a proposta de diminuir os gastos e o tempo na busca de novos medicamentos contra essas doenças, o presente trabalho buscou aplicar métodos de análise in silico para a implementação de uma plataforma de descoberta racional de fármacos voltada para as doenças importantes no Brasil. Dessa forma, duas doenças para as quais não existem vacinas ou tratamento efetivo foram escolhidas para um estudo piloto: a dengue e a doença de Chagas. Um dos alvos mais promissores contra a dengue é a protease virai NS3, que, associada ao seu cofator NS2B, promove o processamento da poliproteína virai e, consequentemente, a replicação do vírus. Por meio de técnicas de modelagem comparativa, dinâmicas moleculares e triagem virtual, um possível papel para o cofator NS2B e para o ligante no efeito de ajuste induzido do sítio ativo da NS3 foi proposto. Além disso, quatro famílias de conformações foram encontradas e exploradas em uma campanha de triagem virtual, onde foram obtidos quatro moléculas com atividade inibitória comprovada. Ao mesmo tempo, técnicas similares foram aplicadas a dois alvos de Trypanosoma cruzi já estudados pelo nosso grupo: a catepsina B (TcCatB) e a metiltioadenosina fosforilase (TcMTAP). Os modelos construídos se mostraram estáveis durante simulações de dinâmica molecular, e também foram submetidos à triagem virtual. Moléculas com atividade inibitória putativas contra esses alvos foram identificadas. Os resultados deste trabalho apontam para a viabilidade de estabelecer-se uma plataforma de busca racional de fármacos contra outras doenças negligenciadas. / Despite affecting about one-sixt of the world's population, diseases like dengue fever and Chagas disease are still overlooked by the government and pharmaceutical industries. By assuming the responsibility over basic research, public institutions of higher education may play a role in making the development of new drugs against neglected diseases more attractive to the big pharma companies. With the aim of cutting costs and time for searching new drugs against those diseases, this work intended to apply in silico analysis methods towards the implementation of a rational drug design platform against neglected diseases occurring in Brazil. Thus, two illnesses for which there are no vaccines or effective treatments were chosen for a pilot study: dengue fever and Chagas disease. One of the most promising targets against dengue fever is the viral NS3 protease, which, together with its cofactor NS2B. promotes the viral polyprotein processing and therefore viral replication. By using comparative modeling techniques, molecular dynamics simulations and virtual screening, a possible role of the NS2B cofactor and the ligand binding in the induced fit effect at the NS3 active site was proposed. Also, four conformational families were found and explored in a virtual screening campaign, in which four compounds with proven inhibitory activity were found. At the same time, similar techniques were applied to two targets of Trypanosoma cruzi already studied by our team: the cathepsin B (TcCatB) and the methyltioadenosine phosphorilase (TcMTAP). The built models were shown to be stable during molecular dynamics simulations, and were also subjected to virtual screening campaigns. Molecules with putative inhibitory activity against those targets were detected. Together, those results point to the viability in establishing a rational drug discovery platform against neglected diseases.

O estudo de propagação de epidemias tem gerado uma série de trabalhos propondo distintos modelos que buscam representar possíveis cenários para que se possa ter um maior controle sobre a propagação. O grande objetivo destes estudos _e a capacidade de não somente reproduzir a evolução de epidemias passadas mas poder prever e, na medida do possível, evitar o surgimento de novos surtos epidêmicos ou erradicar um estado endêmico. Boa parte destes trabalhos utilizam como base o modelo Suscetível-Infectante-Removido, ou modelo SIR, de Kermack e McKendrick. No entanto, abordagens semelhantes porém via modelos matemáticos e simulações computacionais têm apresentado distintos comportamentos devido ao fato de que o primeiro assume uma taxa de remoção constante, o que representa uma distribuição exponencial do período de infecção na população, enquanto as simulações em geral utilizam um período de infecção fixo e idêntico para todos os indivíduos da população. Em função disto, utilizamos um modelo matemático que vem a ser uma generalização do modelo SIR utilizando equações com atraso, de forma que podemos inserir explicitamente o tipo de distribuição nas equações. Desta forma, vimos que o modelo matemático consegue reproduzir tanto o comportamento temporal médio das simulações para diversas distribuições como também reproduz o resultado do modelo SIR original quando é utilizada uma distribuição exponencial. Fizemos estas comparações tanto para os modelos sem dinâmica vital como para os modelos em que tal dinâmica está presente e vimos que o modelo com atraso sempre consegue reproduzir o comportamento médio das simulações para as distribuições testadas. Além disto, vimos que a evolução temporal da epidemia depende fortemente da distribuição do período de infecção, e que no caso em que a dinâmica vital está presente esta dependência também aparece no limiar epidêmico e no estado endêmico. Como este modelo permite inserir a distribuição populacional do período de infecção, o aplicamos para estudar políticas de tratamento em que o efeito deste leva à redução do período de infecção e vimos que é possível determinar a fração mínima da população que deve receber tratamento para que uma situação de epidemia iminente seja contida. Embora o modelo SIR seja muito útil para modelar uma grande variedade de doenças, ele se aplica somente aquelas em que os indivíduos infectados adquirem imunidade permanente ou morrem com a enfermidade. No entanto, existe uma classe de doenças na qual esta imunidade adquirida é apenas temporária, onde os indivíduos voltam a ser suscetíveis após transcorrido um certo período de tempo. Tais doenças possuem uma evolução t__- pica representada pelo modelo Suscetível-Infectante-Recuperado-Suscetível, ou modelo SIRS. Estas doenças normalmente apresentam um quadro endêmico com surtos epidêmicos cíclicos. A existência de tais oscilações em epidemias é, há muito tempo, um desafio para a formulação de modelos epidemiológicos. Se elas são resultado de agentes externos e sazonais, ou se surgem da dinâmica intrínseca da doença é uma questão em aberto. É sabido que termos de atraso temporal fixos desestabilizam o estado estacionário do modelo SIRS padrão, dando origem a oscilações sustentadas para certos valores dos parâmetros epidemiológicos. Neste trabalho, partindo do modelo SIRS padrão, estudamos uma generalização dos termos relativos ao tempo em que os agentes permanecem infectantes ou imunes. Apresentamos diagramas de oscilação (para as amplitudes e períodos de oscilação) em termos dos parâmetros do modelo, que mostram como a forma das distribuições destes tempos característicos (de infectividade e imunidade) influencia as oscilações. A formulação é feita em termos de equações diferenciais com atraso analisadas através de integração numérica e linearização. Também apresentamos uma simulação deste modelo ressaltando onde ela reforça os resultados do modelo determinístico e, onde isto não ocorre, o porque das divergências. Além destes modelos de campo médio, construímos um modelo de agentes para estudarmos a influência da mobilidade dos agentes na propagação de uma doença com dinâmica Suscetível-Infectante-Suscetível (SIS). Neste modelo, ao definirmos a taxa reprodutiva básica da doença com base nos parâmetros relevantes, vimos que a dependência do estado endêmico segue a mesma regra dos modelos de campo médio, porém o limiar epidêmico _e o mesmo que se obtém para a aplicação do modelo SIS em uma rede bidimensional. Outro resultado importante desta abordagem é o fato de que, dependendo da densidade de agentes, é possível obter estados endêmicos oscilatórios, que é o que em geral se vê na realidade mas que não _e reproduzido nos modelos de campo médio, apenas em modelos em que os contatos entre os agentes é definido através de uma rede. / The study of epidemic propagation has generated a series of researches proposing di erent models that tries to represent possible scenarios so that we could have more control over the propagation process. The aim of these studies is the ability not only of reproducing past epidemic evolutions but to forecast and, if possible, avoid new epidemic bursts or eradicate endemic states. Most of the research n this area are based on the Susceptible-Infective- Removed model, or SIR model, proposed by Kermack and McKendrick. Nevertheless, similar approaches using mathematical models or computational simulations have presented distinct behavior due to the fact that the rst assumes a constant removal rate, which represents an exponential distribution of the infectious period in the population, while simulations in general uses a xed infectious period identical to each individual in the population. In view of that, we have used a mathematical model which is a generalization of the SIR model using delayed equations, so that we can insert those time distributions explicitly into the equations. With this model, we show that the mathematical model can reproduce the average behavior of the time evolution given by simulations for several distributions and also the standard SIR model when we use an exponential distribution. We have done comparisons for model with and without vital dynamics and we show that the model with time delay can always reproduce the mean behavior of the simulations for all distributions tested. In addition, we can see that the time evolution of the epidemic spread is highly dependent on the infectious period distribution. When adding vital dynamics this dependence is also present in the epidemic threshold and endemic state. Given that this model allows us to use the population distribution of the infectious period, we applied it to study treatment policies where the e ect of such treatment reduces this period and we show that is possible to determine the minimum fraction of the population that must be treated in order to prevent an epidemic burst or an endemic state. Although the SIR model is very useful to model a great variety of diseases, it can only be applied to those where the infected individuals acquire permanent immunity or die with the disease. Nevertheless, there is a huge class of diseases where the acquired immunity is only temporary, so that the individuals become susceptible again after a given period. Such diseases have a typical evolution represented by the Susceptible-Infective- Removed-Susceptible model, or SIRS model. They usually have an endemic state with cyclic epidemic bursts. The existence of such oscillations in epidemics has been, since a very long time, a challenge for the formulation of epidemiological models. If they result from external and seasonal forces or if they emerge from the intrinsic dynamics of the disease is an open question. It is known that xed time delays destabilize the stationary states of the standard SIRS model, given rise to sustained oscillations for certain values of the epidemiological parameters of the model. In this work, starting from the standard SIRS model, we study a generalization of the terms relative to the infectious and immunity periods. We present oscillation diagrams (for the amplitude and period of oscillations) in terms of the parameters of the model, which shows how the shape of those characteristic time distributions (infectious and immunity) in uence the oscillations. The model formulation is made with integro-di erential equations with delay analyzed by numerical integration and linearization of the system. We also present a simulation of this model highlighting where it agrees with the results of the deterministic model and, when it diverges, explaining why it diverges. Along with those mean eld models, we have also built an agent based model to study the impact of agent mobility in the disease propagation of a Susceptible- Infective-Susceptible (SIS) dynamic. In this model, by de ning the basic reproduction rate in terms of the relevant parameters, we show that the endemic state has the same dependency on it as the mean eld models, but the epidemic threshold is the same as the one obtained by the implementation of the SIS model in a bidimensinal lattice. Another important result of this approach is the fact that, given the agents density, it is possible to obtain oscillatory endemic states, a common result in real diseases but absent in the mean eld models, being present only when the contact between agents is de ned by a network.

Submitted by Heitor Rapela Medeiros (heitor.rapela@ufpe.br) on 2015-03-06T14:15:34Z No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO RUTH ELEUTÉRIO SERPA.pdf: 2963817 bytes, checksum: 1c479f7da2205167b4f0fdaeb01f58ee (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-06T14:15:34Z (GMT). No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO RUTH ELEUTÉRIO SERPA.pdf: 2963817 bytes, checksum: 1c479f7da2205167b4f0fdaeb01f58ee (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2012-11-27 / O Instituto Nacional do Seguro Social concede anualmente mais da metade dos seus benefícios por doenças e existe uma lacuna de conhecimento sobre a magnitude e distribuição geográfica desses benefícios por doenças infecciosas no Brasil. Este estudo visa caracterizar os benefícios concedidos por doenças infecciosas, o perfil sócio-demográfico dos beneficiários, as causas infecciosas mais frequentes e estimar o gasto institucional, nacional e regionalmente, de 2007 a 2011. Utilizando-se o Sistema Único de Informações de Benefícios (SUIBE), foram extraídos os dados: espécie, duração, renda mensal e doença infecciosa causadora do benefício, sexo, idade, categoria, grau de instrução e local de atendimento do beneficiário. Foram selecionadas as doenças do grupo A e B da Classificação Internacional de Doenças (CID-10) e demais doenças infecciosas ou parasitarias incluídas em outros grupos, conforme Organização Mundial de Saúde. O modelo de regressão linear entre as taxas de benefícios e a série temporal foi aplicado, com o calculo do coeficiente de correlação (R2). Realizou-se uma estimativa de gasto e calculadas as taxas pela população apta a requerer os benefícios. Mais de 350 mil benefícios foram concedidos por doenças infecciosas no período estudado, 3% do total de benefícios por doenças. Aproximadamente metade dos benefícios previdenciários foi concedida para a população do sudeste. Foi possível agrupar as regiões norte e nordeste como as de maiores taxas, de 12 a 15 benefícios/10.000 contribuintes, comparadas as demais regiões. As taxas de benefícios previdenciários por doenças infecciosas apresentaram tendência descendente entre os anos de 2007 a 2011 para as regiões, exceto para a região norte. Os benefícios assistenciais foram concedidos em maior número nas regiões nordeste e sudeste, sendo sul e centro-oeste as regiões com maiores taxas de benefícios por morador de domicílio de baixa renda. A maior frequência de doenças infecciosas nos benefícios previdenciários por região foi: tuberculose (21% no sudeste e nordeste), hanseníase (27% e 24% no norte e centro-oeste, respectivamente) e aids (23% no sul). Para o benefício assistencial, a aids foi a doença mais prevalente (40% no centro-oeste a 64% no sul). Os benefícios apresentaram duração de média de 74 dias, maior no norte (88 dias), sendo o mais concedido o auxílio doença previdenciário (80%). Os benefícios previdenciários foram majoritariamente concedidos à população masculina (70%), da área urbana (87%), com baixa escolaridade e empregada (50%). Para os assistenciais, a razão masculino/feminino foi de 1. A média de idade dos beneficiários (previdenciários e assistências) foi de aproximadamente 39 anos. Maiores gastos com benefícios previdenciários foram registrados no sudeste, enquanto sudeste e nordeste apresentaram maiores gastos com os assistenciais. O presente estudo evidencia que as doenças infecciosas são causas de benefícios em todas as regiões brasileiras, acometendo trabalhadores em idade produtiva e de baixa escolaridade, podendo determinar afastamento temporário ou definitivo do trabalho.

Submitted by Fernanda Rodrigues de Lima (fernanda.rlima@ufpe.br) on 2018-08-20T21:30:16Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Vinícius Barros Ribeiro da Silva.pdf: 4868710 bytes, checksum: 0d2032f875d5d3e74df721c179ce8f61 (MD5) / Approved for entry into archive by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2018-08-28T18:17:55Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Vinícius Barros Ribeiro da Silva.pdf: 4868710 bytes, checksum: 0d2032f875d5d3e74df721c179ce8f61 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-08-28T18:17:55Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Vinícius Barros Ribeiro da Silva.pdf: 4868710 bytes, checksum: 0d2032f875d5d3e74df721c179ce8f61 (MD5) Previous issue date: 2017-02-20 / CAPES / A situação epidemiologica das doenças infecciosas e parasitarias tem apresentado mudanças significativas em todo o mundo, como, por exemplo, o surgimento de uma cepa de Escherichia coli resistente a todos os antibioticos disponiveis na clinica em 2016; a epidemia do virus ebola, responsavel por mais de 11 mil mortes na Africa em 2015; o recente surgimento do virus zika e da febre chikungunya no Brasil; o aparecimento de casos de esquistossomose na região da Córsega, França, em 2014, sem a exposição dos pacientes às zonas endêmicas em paises tropicais. Esse cenario reflete as transformações sociais ocorridas nas ultimas décadas, caracterizadas pela urbanização acelerada, comunicação entre os continentes, entre outros fatores que contribuiram para o delineamento do atual perfil epidemiologico das doenças infecciosas e parasitarias em todo mundo. A esquistossomose mansoni é uma parasitose grave causada pelo trematódeo Schistosoma mansoni. A justificativa para novas alternativas terapêuticas está pautada no fato de que, atualmente, o praziquantel (PZQ) é o único medicamento capaz de tratar todas as diferentes formas da esquistossomose. Assim, torna-se relevante a busca por novas moléculas esquistossomicidas e, nesse contexto, pesquisas com compostos sintéticos consistem numa alternativa viável. As imidazolidinas são representadas por um grupo de substâncias heterocíclicas pentagonais possuidoras de diversas atividades biológicas, inclusive atividade esquistossomicida. O primeiro objetivo deste trabalho é a investigação a atividade esquistossomicida de novos derivados tioxo-imidazolidínicos. Diante disso, foram obtidos 24 novos compostos imidazolidinicos e apos a utilização da analise de componentes principais (PCA) para a escolha dos derivados mais (dis)similares 11 derivados foram avaliados em relação às suas atividades biologicas. Dentre os compostos sintetizados o derivado indolico-imidazolidinico, LPSF/PTS-14, apresentou os resultados mais promissores, induzindo 100 % dos vermes à morte, em 24 h numa concentração de 5 g/mL, e uma toxicidade abaixo de 5 g/mL. Tais resultados, superiores aos do PZQ, estimularam o desenvolvimento de um modelo de farmacoforo através do software FLAP, assim como a avaliação do modo de ação através da reação de Adição de Michael, e desenvolvimento de um modelo de previsão de citotoxicidadeJa em relação as infecçoes bacterianas, o aparecimento de superbactérias resistentes volta a chamar a atenção para a necessidade de um uso racional e o desenvolvimento de antibióticos de novas gerações e novas classes, tanto no tratamento de pessoas como na aplicação em animais. Os aminoglicosídeos constituem uma família de susbtâncias, de origem natural ou semisintética, eficazes contra bactérias Gram (+) e Gram (-), como a Pseudomonas aeruginosa. Sendo assim, outro objetivo deste trabalho foi realização da sintese de analogos da Neamina à partir da N-acetil-D-glicosamina e o uso de reações de metatese. Apesar de nenhum dos derivados propostos terem sido sintetizados no tempo habil, importantes avanços foram realizados nas rotas propostas, e intermediarios chaves foram obtidos. Também foi possivel o desenvolvimento de um estudo de avaliação entre a compatibilidade os grupamentos protetores utilizados nos derivados e a ocorrência das reações de metatese. Tais estudos permetiram a proposição de uma rota de sintese compativel com os grupamentos protetores, iniciada no fim deste trabalho, a ser concluida posteriormente. / The epidemiological situation of infectious and parasitic diseases has presented significant changes worldwide. This group of diseases continues to pose challenges to prevention programs, such as the ebola virus epidemic, which is responsible for more than 11,000 deaths in 2015, the emergence of the zika virus in Brazil, the cases of schistosomiasis in the region of Corsica, France, in 2014, not including the exposure of patients to endemic areas in tropical countries. This scenario reflects the social transformations that have occurred in the last decades, characterized by accelerated urbanization, communication between continents, among other factors that contributed to the delineation of the current epidemiological profile of infectious and parasitic diseases worldwide. Schistosomiasis mansoni is a severe parasitosis caused by the Schistosoma mansoni trematode. Currently, praziquantel (PZQ) is the only drug capable of treating all the different forms of schistosomiasis. The imidazolidines are represented by a group of pentagonal heterocyclic substances possessing diverse biological activities, among them the schistosomicidal activity. The first objective of this work is the investigation of the schistosomicidal activity of new thioxoimidazolidine derivatives. In this context, 24 new arylidene-3-(2-chloro, 6-fluoro)-benzyl-imidazolidin-2-thioxo-4-one derivatives of (PTS) were obtained. After principal component analysis (PCA), the most dissimilar derivatives were evaluated biologically. The indolyl-imidazolidinic derivative, LPSF / PTS-14, presented greater results than PZQ, 100% death of worms in 24 h at 5 μg / mL, and a toxicity below 5 μg / mL against BALB splenocytes / C mice. These results, combined with low cytotoxicity, stimulated the development of a pharmacophor model using FLAP software, as well as the evaluation of the mode of action by the Michael Addition reaction, and the development of a prediction model for cytotoxicity. The second objective of this work was the accomplishment of a bibliographic study about the PZQ, making it possible to propose a model relating chemical structure and biological activity. Then, in works still under development, a model of pharmacophores will be proposed, and prediction of activity through chemometric methods made. In relation to bacterial infections, the appearance of superbugs, such as the Escherichia coli strain resistant to all antibiotics available in the clinic in 2016, again calls attention to the development of new antibiotics. Aminoglycosides, such as Neamine, are a family of substances of natural or semi-synthetic origin that are effective against Gram (+) and Gram (-) bacteria. The third objective of this work was the synthesis of analogues of Neamine from N- Acetyl-D-glucosamine and the use of metathesis reactions. Although none of the proposed derivatives were synthesized in the allotted time, important advances were made in the proposed routes, and key intermediaries were obtained. It was also possible to develop an evaluation study between the compatibility of protective groups used in derivatives and the occurrence of metathesis reactions. These studies led to the proposition of a synthetic route compatible with the protective groups, initiated at the end of this work, and to be concluded in the future.

Orientador: Luis Augusto Magalhães / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-07-21T10:00:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Reis_SoelyMariaPissiniMachado_D.pdf: 5508809 bytes, checksum: 36cef95865950745c9d798e4df7672ee (MD5) Previous issue date: 1996 / Resumo: Este estudo teve a finalidade de avaliar a ação da inoculação de hemolinfa total ou sem células de moluscos infectados ou não por Schistosoma mansoni, no desenvolvimento de S. mansoni da linhagem BH em Biompha/aria q/abrata albina. Foram avaliados a susceptibilidade da B. g/abrata albina, as reações teciduais nos moluscos infectados, a atividade fagocitária das células da hemolinfa assim como a cinética dos amebócitos na hemolinfa circulante. Os resultados mostraram a existência de uma correlação direta entre a inoculação de hemolinfa sem células de moluscos livres de infecção com alta resistência ao S. mansoni, intensa reação celular ao redor das larvas de S. mansoni. e moderada atividade fagocitária. A inoculação de hemolinfa total de moluscos livres de infecção provocou um desenvolvimento tardio do parasito e reações amebocitárias discretas em torno dos esporocistos de S. mansoni. A inoculação de hemolinfa total ou sem células de moluscos infectados, produziu uma pequena resistência à infecção observando­se pouca ou nenhuma reação amebocitária ao redor dos esporocistos de S. mansoni e uma atividade fagocitária moderada. A inoculação de hemolinfa sem células de moluscos livres de infecção foi mais efetiva ao combate às larvas de S. mansoni / Abstract: The purpose of this studies is to evaluate the inoculation action of either total emolymph or without snail cells infected or not by S. mansoni, in the BH strain of S. mansoni in albina B. glabrata. The present investigation was under-taken to determine the susceptibility of albina B. glabrata, and the tissue reactions in the infected snail, the phagocytic activity of the hemolymph cells as well as the kinetics behavior of the amebocytes in the circulating hemolymph. The results have shown a direct relationship between the inoculation of hemolymph without snail cells free of infection highly resistant to S. mansoni, severe cellular reaction around the larvae of S. mansoni and moderate phagocytic activity. The inoculation of total hemolymph with infection free snail has caused a delay in the parasite development and slight amebocytic reaction around the S. mansoni sporocysts. The inoculation of total hemolymph or without cells of infected snail has produced a slight infection resistance with very little or no amebocytic reaction around the S. mansoni and a moderate phagocytic activity. The inoculation of hemolymph without infection free snail cells was more effective as to the combat of S. mansoni larvae / Doutorado / Parasitologia / Doutor em Ciências

Submitted by Natalia Vieira (natalia.vieira@famerp.br) on 2016-05-30T21:52:31Z No. of bitstreams: 1 lucianasouzajorge_dissert.pdf: 1193713 bytes, checksum: 87fe8f7c70497cf298249a806a3219b4 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-30T21:52:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 lucianasouzajorge_dissert.pdf: 1193713 bytes, checksum: 87fe8f7c70497cf298249a806a3219b4 (MD5) Previous issue date: 2005-07-04 / Since the 1970´s Group B Streptococcus (GBS) or Streptococcus agalactiae has been considered the leading cause of early-onset neonatal disease. Even after the adoption of strategies for intrapartum antimicrobial prophylaxis (IAP) in the 1990´s, it has been observed GBS to be responsible for approximately 70% of neonatal mortality. The objective of this study was to establish prevalence of GBS colonization among pregnant women and parturients treated at Hospital de Base de Sao Jose do Rio Preto and the perinatal factors of risk related to maternal colonization. A descriptive and retrospective study was carried out. One hundred and twenty-two patients (pregnant women and parturients) selected for risk factors were submitted to collection of vaginal and rectal swabs which were then inoculated to specific Todd-Hewitt broth used to GBS identification. Statistical analysis of data was performed using logistic regression and Pearson 2 test or Fisher´s test, as appropriated. Prevalence of GBS maternal colonization was 24.6%, revealing statistically significant evidence among women with school education between 8 and 11 years (p=0.029) and those referring having had previous infant born with neonatal disease (p=0.025). The prevalence of GBS colonization of patients admitted at the studied Hospital Obstetrics Department points out the necessity for the institution to have an IAP protocol in order to avoid indiscriminate use of antimicrobial therapy for newborns admitted at the Neonatal Intensive Therapy Unit (NITU) and reduce the rate of neonatal morbidity and mortality. / Desde a década de 70, o Streptococcus do Grupo B (SGB) ou Streptococcus agalactiae é considerado a principal causa de doença neonatal precoce. Mesmo com a padronização de estratégias de profilaxia antimicrobiana intraparto (PAI) nos anos 90, tem sido verificado que o SGB é responsável por aproximadamente 70% de mortalidade neonatal. O objetivo deste estudo foi conhecer a prevalência da colonização por SGB entre gestantes e parturientes atendidas no Hospital de Base de São José do Rio Preto e os fatores de risco perinatais envolvidos na colonização materna. Foi realizado um estudo descritivo e retrospectivo em 122 gestantes ou parturientes incluídas por fatores de risco, as quais foram submetidas à coleta de material vaginal e anal, inseridos posteriormente ao caldo de crescimento específico Todd-Hewitt, que é utilizado para identificação dos SGB. A análise estatística dos dados foi realizada por regressão logística e pelo teste de quiquadrado Pearson ou teste de Fisher, quando recomendado. A prevalência de colonização materna por SGB foi de 24,6%, mostrando evidência estatisticamente significante entre mulheres com grau de escolaridade entre 8 a 11 anos (p=0,029) e que referiram história de filho anterior com doença neonatal (p=0,025). A prevalência da colonização por SGB entre gestantes e parturientes atendidas no serviço de obstetrícia no hospital estudado mostra a necessidade da instituição de um protocolo de PAI, a fim de evitar a utilização indiscriminada de antimicrobianos para recém nascidos admitidos na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal (UTIN) e reduzir as taxas de morbidade e mortalidade neonatal.

Made available in DSpace on 2013-08-07T18:42:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000448547-Texto+Completo-0.pdf: 664963 bytes, checksum: 65aa603337ed5626e1f7e96bf42a9364 (MD5) Previous issue date: 2013 / Abdominal angiostrongyliasis is a zoonotic infection caused by Angiostrongylus costaricensis, a nematode with intravascular location in the mesentery. Humans become accidentally infected by ingesting food or water contaminated with third stage larvae present in mucus secreted by intermediate hosts, terrestrial mollusks. The confirmed diagnosis of human infection is made only through histopathology of biopsies or mesenteric tissues removed during surgical treatment. There are many cases in which the pathology is very suggestive however there is no evidence of parasite structures in the sections. Thus, the goal of this study was to standardize the extraction of DNA from formalin fixed paraffin embedded (FFPE) tissues from mice experimentally infected with Angiostrongylus costaricensis for DNA detection and future study of human angiostrongyliasis suspected cases. Materials and methods: 45 samples of each tissue of liver, lung, intestine and mesentery, totalizing 180 samples from 15 infected mice with A. costaricensis. Worms of Angiostrongylus cantonensis were separately embedded in paraffin as controls. From embedded tissues, histological sections of 3 μm were performed and stained with HE to confirm the presence of parasite structures under the microscope. Approximately 24 to 31 sections of 10 μm were used for DNA extraction. Worms were embedded in paraffin under different conditions such as fixative chemicals, time of fixation and types of paraffin. Specific DNA of Angiostrongylus was detected by Polymerase Chain Reaction (PCR) to amplify a sequence of 232bp, previously designed for detection in human serum assays. There was a positive amplification in 33 samples from liver, 12 from lung, 45 from mesentery and 36 from intestine wall. For different conditions of embedment, the amplification of the DNA with the buffered formalin fixative was more efficient compared to the unbuffered one; the time of fixation and the commercial brand of wax did not affect the detection of nucleic acids, however, the ratio of paraffin to tissue appears to influence the performance of the method since samples with residual paraffin no amplification was obtained. The 232bp segment also was not visualized in samples where there was no evidence of presence of parasite structures, suggesting that histopathology findings should guide the choice of the samples for DNA extraction, and those most likely to have parasite structures surrounding the lesion, even if degraded. The description of the performance of PCR in paraffin embedded tissues as a diagnostic tool in human abdominal angiostrongyliasis depends on the detailed evaluation criteria in histopathology and their association with a positive amplification of the specific probe. / Angiostrongilíase abdominal é uma infecção zoonótica causada por Angiostrongylus costaricensis, um nematódeo com localização intravascular no mesentério. O homem se infecta acidentalmente ao ingerir alimentos ou água contaminados com larvas de terceiro estágio presentes no muco secretado por moluscos terrestres, hospedeiros intermediários. O diagnóstico confirmado da infecção humana é feito pelo exame histopatológico de biópsias ou segmentos ressecados durante o tratamento cirúrgico de casos complicados. Há muitos casos em que a histopatologia é muito sugestiva, porém sem evidenciarem-se estruturas do parasito nos cortes. Desse modo, o objetivo foi padronizar a extração de DNA em tecidos embebidos em parafina em modelo murino visando à detecção de ácidos nucléicos e posterior utilização no estudo de casos suspeitos a partir do exame histopatológico em humanos. Materiais e Métodos: 45 amostras de cada tecido de fígado, pulmão, mesentério e intestino, totalizando 180 amostras de 15 camundongos infectados com Angiostrongylus costaricensis; e vermes de Angiostrongylus cantonensis foram embebidos separadamente em parafina e nesses blocos contendo os tecidos foram realizados cortes histológicos de 3 μm para coloração por Hematoxilina-Eosina, e confirmado a presença de estruturas parasitárias, foram coletados de 24 a 31 cortes de 10 μm em um microtubo para a extração de DNA. Para a padronização do método, vermes foram embebidos em parafina em diferentes condições tais como o tipo de fixador, tempo de fixação e marcas comerciais de parafina. A partir dos cortes foram realizadas as extrações de DNA com o Kit Quiagen DNEasy tissue. Para a detecção de DNA específico de Angiostrongylus foi utilizado a Reação em Cadeia da Polimerase (PCR), para amplificação de uma sequência de 232pb, previamente desenhada para ensaios de detecção em soro humano. Em 33 amostras de fígado, 12 de pulmão, 45 de mesentério e 36 da parede intestinal houve amplificação do segmento de 232pb. Para as diferentes condições de emblocamento, as amplificações do DNA das amostras a partir do fixador formalina tamponada foram mais frequentes quando comparado com a formalina não tamponada; o tempo de fixação e o tipo de parafina não interferiram na detecção de ácidos nucléicos, entretanto, a quantidade de parafina no tecido parece influenciar no desempenho do método, pois nas amostras onde havia excesso de parafina não houve amplificação. O segmento de 232pb também não foi visualizado nas amostras onde não foi evidenciada a presença de estruturas parasitárias, sugerindo que a informação provinda da histopatologia deve orientar a retirada da amostra para extração de DNA, como aquelas de maior probabilidade de possuir estruturas parasitárias nas proximidades da lesão, mesmo que degradadas. A descrição do desempenho da PCR como recurso diagnóstico da infecção humana, em material embebido em parafina, depende da avaliação detalhada dos critérios de suspeita na histopatologia correlacionada com a frequência e reprodutibilidade do resultado da extração de DNA e sua amplificação.

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:47:01Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2007 / Objetivo: Determinar a relação entre carga viral durante a gestação e transmissão materno fetal (TMF) do HIV. Método: Estudo de Coorte retrolactivo que incluiu todas as gestantes atendidas em dois centros do Brasil (Hospital Ipiranga e UNIFESP) de 1999 a dezembro de 2006. A gestação foi dividida em três períodos, antes de 14 semanas, de 14 a 276/7 e a partir de 28 semanas. O período periparto também foi computado. A maior carga viral em cada período foi considerada como carga viral de exposição para cada gestante. Resultados: Foram estudadas 613 gestantes, sendo que 63 foram excluídas da análise devido abandono do pré-natal (33), abortamento (11), óbito fetal (10) e falta de informação sobre carga viral ou tratamento anti-retroviral (9). Não houve TMF do HIV nestas 9 mulheres excluídas. A taxa de TMF do HIV foi de 0,54%(3/550 IC 95% 0,11- 1,58%). Os recém nascidos não foram amamentados. A mediana de carga viral a qual as gestantes ficaram expostas no período anterior a 14ª. semana foi 10.000 cópias/ml(P25-75 990 – 54.900 cópias/ml), de 14 a 276/7 foi 7.900 cópias/ml(P25-75 547,75 – 42625 cópias/ml) e a partir de 28 semanas menor que 400 cópias/ml(P25-75 < 400 – 4870 cópias/ml) A mediana de carga viral periparto foi menor que 400 cópias/ml P25- 75 <400 - <4000 cópias/ml) A TMF do HIV para gestantes expostas a mais de 1.000 cópias/ml durante as primeiras 14 semanas de gestação 0,49%(2/404; IC 95% 0,06 – 1,77), não foi diferente daquelas expostas a cargas virais menores ou iguais a 1.000 cópias/ml foi 0%(0/134;) [p=1].De forma semelhante de 14 a 276/7 semanas a taxa de transmissão foi similar nos grupos, com carga viral menor (0%; 0/151) e maior/igual (0,51% ; 2/392; IC 95% 0,06 – 1,84%) a 1.000 cópias/ml (p=1) A taxa de transmissão das mulheres expostas a cargas virais iguais ou maiores que 1.000 cópias/ml a partir de 28 semanas e no periparto foram 0,93% (2/214, p=0,51) e 2,44%(2/82, p=0,023) respectivamente. Conclusões: A transmissão intra-útero do HIV parece não ser influenciada pela carga viral durante as primeiras 28 semanas de gestação. / Objective: Determine the relation between VL during pregnancy and MTCT. Methods: Records of HIV-infected pregnant women in two centers in Brazil,(Hospital Ipiranga and UNIFESP) from 1999 to 2006 were analyzed. Three pregnancy periods were considered: earlier than 14 weeks; 14 to 276 /7 weeks; and 28 weeks of gestation or more. Peripartum HIV exposure was also computed. Exposure was the maximum viral load in each period. Results: 613 HIV-infected pregnant women were evaluated, but 63 were excluded. MTCT rate was 0,54% (3/550 - CI95 0.11-1.58%). Newborns were not breast-fed. Median viral load for the earlier-than-14-week period was 10,000 copies/mL (P25-75 990- 54,900 copies/mL), 7,900 copies/mL (P25-75 547,75-42,625 copies/mL) for the 14-to- 276 /7-week period, and lower than 400 copies/mL (P25-75 <400-4,870 copies/mL) after the 28-week period Peripartum median viral load was lower than 400 copies/mL (P25-75 <400-<400 copies/mL). MTCT in mothers with VL ≥1,000 copies/mL during the first 14 weeks (0.49%, 2/404) was not different from those with VL <1,000 copies/mL (0.0%, 0/134, p=1). Analogously, in the 14-to-276 /7-week period, MTCT was similar in groups with VL higher (0.51%, 2/392) or lower (0%, 0/151) than 1,000 copies/mL (p=1). Regarding VL >1,000 copies/mL at 28-weeks-or-later and at peripartum periods, MTCT rates were 0.93% (2/214, p = 0,15) and 2.4% (2/82, p = 0,023), respectively. Conclusions: Intrauterine transmission does not seem to be influenced by HIV viraemia during the first 28 weeks of pregnancy. / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2012-09-05T18:23:46Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 335.pdf: 1561167 bytes, checksum: 3c3770abb71de1bc033d59ef621aa71b (MD5) Previous issue date: 2008 / Este estudo apresenta uma análise sobre a necessidade de instalação de umlaboratório de contenção máxima (NB-4) no Brasil, a fim de atender as necessidades de pesquisa e diagnóstico de agentes patogênicos, de relevância epidemiológica e risco de disseminação ou causador de doença emergente que se torne epidemiologicamente importante ou cujo mecanismo de transmissão seja desconhecido.Discute, através de uma revisão bibliográfica, a emergência e reemergência de doenças infecciosas mostrando situações críticas enfrentadas no âmbito mundial.Destaca a susceptibilidade do Brasil, considerando a sua complexidade, representada especialmente, pela sua biodiversidade e pelos problemas sócio-econômicos, que afetam diretamente a saúde pública. Sublinha a questão dos investimentos no setor da saúde, voltados à vigilância, ao fortalecimento de bases epidemiológicas, laboratorial e clínica, centradas em medidas de prevenção e de controle nas áreas de vigilância, onde se inclui a perspectiva da Biossegurança. Aborda aspectos do monitoramento de risco, enfatizando as intercessões entre a Biossegurança e a Biosseguridade, como campos integrados e voltados para controlar aspossibilidades de risco relacionado com as questões de saúde pública , tais como o bioterrorismo, considerando a importância da construção de políticas institucionais voltadas para atender as demandas dos laboratórios e das situações de risco de saúde pública, em especial, através de eventos de grande impacto provocados pela circulaçãode agentes biológicos de alta letalidade.Em termos metodológicos, utiliza os dados do Centro de InformaçõesEstratégicas em Vigilância em Saúde, da Secretaria de Vigilância em Saúde, doMinistério da Saúde para construção do estudo de caso. / Conclui, a partir da análise da relevância epidemiológica dos eventos notificados e sua relação com o potencial de risco manifesto ou latente, a pertinência de investimentos em Biossegurança em termos da construção de uma infra-estrutura laboratorial e a conseqüente capacitação de profissionais, indicando a importância do debate sobre a localização desta unidade, a partir do contexto epidemiológico traduzido pelo sistema de notificação.