Die Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6 (Cdk4/6) wurden als essentielle Enzyme für die Regulation des Zellzyklus mit kritischem Beitrag zur gestörten Zellproliferation während der Kanzerogenese identifiziert. Als Konsequenz davon erwiesen sich die Cdk4/6 als attraktive Zielproteine für die Entwicklung neuer therapeutischer Konzepte zur pharmakologischen Tumorbehandlung. Verbindungen aus der Substanzklasse der Pyrido[2,3-d]pyrimidine zeigten vielversprechende inhibitorische Wirkungen auf die Aktivität der Cdk4/6 bei gleichzeitiger herausragender Selektivität gegenüber anderen Cdk. Anschließende Untersuchungen in vitro und in vivo verdeutlichten das Potential einiger Pyrido[2,3 d]pyrimidine zur Inhibierung des Tumorzellwachstums. Die Weiterentwicklung und Nutzung selektiver Cdk4/6-Inhibitoren zur funktionellen Charakterisierung der Cdk4/6 in Tumoren in vivo mit Hilfe der nicht-invasiven Bildgebungstechnik Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ist ein neuer vielversprechender Forschungsansatz und von großem Interesse für die Evaluierung neuer Strategien zur Diagnose und Therapie maligner Erkrankungen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist die biochemische und radiopharmakologische Charakterisierung neuer potentieller Cdk4/6-Inhibitoren aus der Verbindungsklasse der Pyrido[2,3-d]pyrimidine und deren Bewertung hinsichtlich ihrer therapeutischen Wirksamkeit zur gezielten Cdk4/6-Inhibierung in ausgewählten Tumorzelllinien sowie ihres Potentials zur funktionellen Bildgebung der Cdk4/6 in Tumoren mittels PET am Tiermodell. Die biochemische Charakterisierung der Pyrido[2,3 d]pyrimidine CKIA, CKIB, CKIC, CKID und CKIE hinsichtlich ihrer zellulären und molekularen Wirkung erfolgte in den kontinuierlich proliferierenden humanen Tumorzelllinien HT-29, FaDu und THP 1 und in differenzierten THP-1-Makrophagen. Die Zweckmäßigkeit der untersuchten Zelllinien zur Charakterisierung potentieller Cdk4/6-Inhibitoren wurde anhand von Studien zur mRNA-Expression und Proteinbiosynthese der Kinasen Cdk4/6 nachgewiesen. Des Weiteren wurde das Vorkommen der Cdk4/6 in den humanen Xenograft-Tumoren HT-29 und FaDu, sowie in ausgewählten Organen und Geweben von nu/nu-NMRI-Mäusen charakterisiert. In vitro wurden für alle untersuchten Pyrido[2,3-d]pyrimidine signifikante, konzentrations- und zeitabhängige inhibitorische Effekte auf die Tumorzellproliferation beobachtet. Durchflusszytometrische Zellzyklusanalysen 24 Stunden nach Inkubation mit den Pyrido[2,3 d]pyrimidinen zeigten eine konzentrationsabhängige Zunahme des Anteils der HT-29-, FaDu- und THP-1-Zellen in der G1-Phase bis auf 90%. Für die nicht-proliferierenden THP 1-Makrophagen wurden bei Inkubation mit den Pyrido[2,3 d]pyrimidinen geringe Veränderungen ihrer Zellzahl und Zellzyklusphasen-verteilung detektiert. Die zellulären Studien identifizierten deutliche qualitative und quantitative Unterschiede der untersuchten Pyrido[2,3 d]pyrimidin-Derivate. Nanomolare Konzentrationen von CKIA, CKIB bzw. CKIE erzielten bereits 24 Stunden nach Inkubation deutliche Effekte, während für CKIC und CKID die 10- bis 100-fache Konzentration eingesetzt werden musste, um eine ähnliche Wirkung zu erhalten. Die molekularen Ursachen der Wachstumshemmung und des Zellzyklusarrests wurden durch Untersuchungen zur Pyrido[2,3 d]pyrimidin-abhängigen Beeinflussung des Cdk4/6-Cyclin D-Retinoblastom-E2F-Signalwegs geklärt. In allen Zelllinien wurde eine deutliche Inhibierung der Cdk4/6-spezifischen Phosphorylierung der Aminosäure Serin-780 des Retinoblastom-Proteins (pRb) beobachtet. Als Konsequenz dieser Inhibierung wurde für CKIA, CKIB und CKIE die signifikante konzentrationsabhängige Unterbrechung der Genexpression von E2F-1 und PCNA nachgewiesen. Die Radiomarkierung der Cdk4/6-Inhibitoren CKIA und CKIB mit 124I bzw. von CKIE mit 18F ermöglichte erstmals die Charakterisierung von in vivo-Interaktionen und des Metabolismus im Blut zirkulierender Pyrido[2,3 d]pyrimidin-Derivate. Die radiopharmako-logischen Eigenschaften von [124I]CKIA, [124I]CKIB und [18F]CKIE wurden in Untersuchungen zur zellulären Radiotracer-Aufnahme, der metabolischen Stabilität und der Bioverteilung bei Ratten sowie abschließend in Kleintier-PET-Untersuchungen bei FaDu-Tumor-tragenden nu/nu-NMRI-Mäusen analysiert. In vitro-Experimente mit [124I]CKIA, [124I]CKIB und [18F]CKIE verdeutlichten eine hohe Stabilität und schnelle Aufnahme der Radiotracer in humane Tumorzellen bei 37°C. Allerdings deutet die Zelltyp-unabhängige Anreicherung auf eine geringe Abhängigkeit der Pyrido[2,3 d]pyrimidin-Akkumulation vom Cdk4/6-Status der Zellen hin. Die signifikant geringeren Aufnahmewerte aller untersuchten Pyrido[2,3-d]pyrimidine bei 4°C und die Blockierung der Aufnahme von [18F]CKIE mit nichtradioaktivem CKIE unterstützen die Vermutung spezifischer Transportmechanismen für die Aufnahme der Pyrido[2,3 d]pyrimidine. Untersuchungen von [124I]CKIA, [124I]CKIB und [18F]CKIE in vivo identifizierten eine schnelle, innerhalb weniger Minuten stattfindende Eliminierung aus dem Blut und die primäre Aufnahme in die Leber als grundlegende Stoffwechseleigenschaft aller drei Radiotracer. Aus den PET-Untersuchungen mit [124I]CKIA und [124I]CKIB bei FaDu-Tumor-tragenden Mäusen wurden nur marginale Anreicherungen der radioaktiven Substanzen im Bereich des Tumors festgestellt. Für [18F]CKIE wurde eine Akkumulation im proliferierenden Randbereich des Tumors beobachtet. Die schnelle Metabolisierung von [18F]CKIE im Blut sowie das konstante, geringe Verhältnis der Aktivität im Tumor zur Aktivität im Skelettmuskel wiesen allerdings auf eine unspezifische Anreicherung hin. Schlussfolgernd aus den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit wurde die Effektivität der Pyrido[2,3 d]pyrimidine CKIA, CKIB und CKIE hinsichtlich der Inhibierung der Cdk4/6-vermittelten Zellzyklusprogression gezeigt. Die antiproliferative Aktivität der Substanzen unterstützt eine weiterführende Evaluierung dieser Cdk4/6-Inhibitoren zur pharmakologischen Tumortherapie. Auf der Basis der erhaltenen radiopharmakologischen Ergebnisse werden die kurze biologische Halbwertszeit und unspezifische Tumoranreicherung von [124I]CKIA, [124I]CKIB und [18F]CKIE als limitierende Faktoren für die Eignung dieser Verbindungen als Radiotracer zur nicht-invasiven Bildgebung der Cdk4/6 im Zielgewebe mittels PET angesehen. Es bleibt zu klären, ob eine längere Verweildauer und höhere Stabilität radiomarkierter Pyrido[2,3-d]pyrimidine im Blut die Chance der Cdk4/6-spezifischen Gewebeanreicherung erhöhen oder Transport-mechanistische Effekte allein ausschlaggebend für die Anreicherung in Zellen und Geweben sind. Die Untersuchung optimierter Cdk4/6-selektiver Inhibitoren für die Charakterisierung und Therapie von Tumoren bleibt weiterhin ein interessanter Aspekt in der Tumorforschung.:1 EINLEITUNG UND LITERATURÜBERSICHT 1 1.1 Der Zellzyklus 1 1.2 Die Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6 (Cdk4/6) 4 1.2.1 Entdeckung und Struktur der Cdk4/6 4 1.2.2 Funktion und Regulation der Cdk4/6 im Zellzyklus 5 1.2.3 Cdk4/6 und Embryogenese 8 1.2.4 Cdk4/6 und Homöostase 9 1.2.5 Cdk4/6 und Kanzerogenese 10 1.3 Die Cdk4/6 als Zielproteine für die Tumortherapie 11 1.4 Die Tumordiagnostik mittels Positronen-Emissions-Tomographie 16 1.5 Zielstellung 19 2 MATERIAL UND METHODEN 20 2.1 Materialien 20 2.1.1 Geräte 20 2.1.2 Verbrauchsmaterialien 21 2.1.3 Chemikalien, Medien und Enzyme 21 2.1.4 Antikörper und Immunchemikalien 25 2.1.5 Primer 25 2.1.6 Puffer und Lösungen 26 2.1.7 Biologisches Material 28 2.2 Zellbiologische Methoden 29 2.2.1 Rekultivierung und Kryokonservierung von Zellen 29 2.2.2 Kultivierung der Zelllinien 29 2.2.3 Arretierung von Zellen in der Zellzyklusphase G1 30 2.2.4 Bestimmung der Zellzahl 30 2.2.5 Untersuchung der Zellvitalität 30 2.2.6 Untersuchung des Wachstumsverhaltens 31 2.2.7 Durchflusszytometrische Zellzyklusanalyse 31 2.2.8 Immunfluoreszenzfärbung von Zellen 32 2.3 Proteinbiochemische Methoden 32 2.3.1 Proteinextraktion 32 2.3.2 Trennung von Proteinen durch SDS-PAGE 33 2.3.3 Elektrotransfer der Proteine auf eine Membran 33 2.3.4 Immunchemischer Antigennachweis 34 2.4 Molekularbiologische Methoden 35 2.4.1 RNA Präparation 35 2.4.2 DNase-Behandlung der isolierten RNA 35 2.4.3 Reverse Transkription und Polymerasekettenreaktion (RT-PCR) 35 2.4.4 Quantitative Echtzeit-RT-PCR 36 2.5 Histologische Methoden 38 2.5.1 Fixierung und Paraffineinbettung von Geweben 38 2.5.2 Immunfärbung der Paraffinschnitte 38 2.5.3 Hämatoxylin-Eosin-Färbung der Paraffinschnitte 39 2.6 Radiopharmakologische Methoden 39 2.6.1 Radiomarkierung der Pyrido[2,3-d]pyrimidine 39 2.6.2 Stabilitätsuntersuchungen 42 2.6.3 Zelluläre Radiotracer-Aufnahme 43 2.6.4 Bioverteilung 44 2.6.5 Positronen-Emissions-Tomographie 44 2.6.6 Autoradiographie 45 2.7 Statistische Methoden 45 3 ERGEBNISSE 47 3.1 Untersuchungen zum Vorkommen der Cdk4/6 in Zellen und Geweben 47 3.1.1 Vorkommen der Cdk4/6 in Zellen 47 3.1.2 Vorkommen der Cdk4/6 in Tumoren 52 3.1.3 Vorkommen der Cdk4/6 in Organen der Maus 54 3.2 Zelluläre und molekulare Effekte der Pyrido[2,3-d]pyrimidin-Derivate 57 3.2.1 Vitalität und Zellproliferation 57 3.2.2 Zellzyklusphasenverteilung 62 3.2.3 pRb-Phosphorylierung 67 3.2.4 mRNA-Expression 70 3.3 Radiopharmakologische Charakterisierung ausgewählter 124I- bzw. 18F- markierter Pyrido[2,3 d]pyrimidin-Derivate 72 3.3.1 Radiomarkierung der Pyrido[2,3-d]pyrimidine 72 3.3.2 Stabilitätsuntersuchungen in vitro 72 3.3.3 Zelluläre Radiotracer-Aufnahme 72 3.3.4 Bioverteilung und in vivo-Stabilität in Ratten 78 3.3.5 PET-Untersuchungen und Autoradiographie 81 4 DISKUSSION 87 4.1 Nachweis und Lokalisierung der Cdk4/6 in Zellen und Geweben 87 4.2 Zelluläre und molekulare Wirksamkeit der Pyrido[2,3-d]pyrimidine 89 4.2.1 Hemmung der Zellproliferation 90 4.2.2 Hemmung der G1-Phasen-Progression 91 4.2.3 Hemmung des Cdk4/6-Cyclin D-pRb-E2F-Signalwegs 93 4.3 124I- und 18F-markierte Pyrido[2,3-d]pyrimidine als Radiotracer für die funktionelle Bildgebung der Cdk4/6 96 4.3.1 In vitro-Untersuchungen mit den radiomarkierten Pyrido[2,3-d]pyrimidinen 97 4.3.2 In vivo-Untersuchungen mit den radiomarkierten Pyrido[2,3-d]pyrimidinen 100 4.4 Schlussfolgerung und Ausblick 104 5 ZUSAMMENFASSUNG 106 6 LITERATURVERZEICHNIS 109 7 VERÖFFENTLICHUNGEN UND KONFERENZBEITRÄGE 118 8 DANKSAGUNG 120 9 VERSICHERUNG UND ERKLÄRUNG 121

A Neurodegenerative Disease (ND) is progressive damage to brain neurons, which the human body cannot repair or replace. The well-known examples of such conditions are Dementia and Alzheimer’s Disease (AD), which affect millions of lives each year. Although conducting numerous researches, there are no effective treatments for the mentioned diseases today. However, early diagnosis is crucial in disease management. Diagnosing NDs is challenging for neurologists and requires years of training and experience. So, there has been a trend to harness the power of deep learning, including state-of-the-art Convolutional Neural Network (CNN), to assist doctors in diagnosing such conditions using brain scans. The CNN models lead to promising results comparable to experienced neurologists in their diagnosis. But, the advent of transformers in the Natural Language Processing (NLP) domain and their outstanding performance persuaded Computer Vision (CV) researchers to adapt them to solve various CV tasks in multiple areas, including the medical field. This research aims to develop Vision Transformer (ViT) models using Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) dataset to classify NDs. More specifically, the models can classify three categories (Cognitively Normal (CN), Mild Cognitive Impairment (MCI), Alzheimer’s Disease (AD)) using brain Fluorodeoxyglucose (18F-FDG) Positron Emission Tomography (PET) scans. Also, we take advantage of Automated Anatomical Labeling (AAL) brain atlas and attention maps to develop explainable models. We propose three ViTs, the best of which obtains an accuracy of 82% on the test dataset with the help of transfer learning. Also, we encode the AAL brain atlas information into the best performing ViT, so the model outputs the predicted label, the most critical region in its prediction, and overlaid attention map on the input scan with the crucial areas highlighted. Furthermore, we develop two CNN models with 2D and 3D convolutional kernels as baselines to classify NDs, which achieve accuracy of 77% and 73%, respectively, on the test dataset. We also conduct a study to find out the importance of brain regions and their combinations in classifying NDs using ViTs and the AAL brain atlas. / <p>This thesis was awarded a prize of 50,000 SEK by Getinge Sterilization for projects within Health Innovation.</p>

The scope of the current research work was to evaluate the potential of the latest version of Microsoft Kinect sensor (Kinect v2) as an external tracking device for head motion during brain imaging with brain Positron Emission Tomography (PET). Head movements constitute a serious degradation factor in the acquired PET images. Although there are algorithms implementing motion correction using known motion data, the lack of effective and reliable motion tracking hardware has prevented their widespread adoption. Thus, the development of effective external tracking instrumentation is a necessity. Kinect was tested both for Siemens High-Resolution Research Tomograph (HRRT) and for Siemens ECAT HR PET system. The face Application Programming Interface (API) ’HD face’ released by Microsoft in June 2015 was modified and used in Matlab environment. Multiple experimental sessions took place examining the head tracking accuracy of kinect both in translational and rotational movements of the head. The results were analyzed statistically using one-sample Ttests with the significance level set to 5%. It was found that kinect v2 can track the head with a mean spatial accuracy of µ0 &lt; 1 mm (SD = 0,8 mm) in the y-direction of the tomograph’s camera, µ0 &lt; 3 mm (SD = 1,5 mm) in the z-direction of the tomograph’s camera and µ0 &lt; 1 ◦ (SD &lt; 1 ◦ ) for all the angles. However, further validation needs to take place. Modifications are needed in order for kinect to be used when acquiring PET data with the HRRT system. The small size of HRRT’s gantry (over 30 cm in diameter) makes kinect’s tracking unstable when the whole head is inside the gantry. On the other hand, Kinect could be used to track the motion of the head inside the gantry of the HR system.

Background: Glioblastoma (GBM) is the most common and malignant primary brain tumor. It is a rapidly progressing tumor that infiltrates the adjacent healthy brain tissue and is difficult to treat. Despite modern treatment including surgical resection followed by radiochemotherapy and adjuvant chemotherapy, the outcome remains poor. The median overall survival is 10-12 months. Neuroimaging is the most important diagnostic tool in the assessment of GBMs and the current imaging standard is contrast-enhanced magnetic resonance imaging (MRI). Positron emission tomography (PET) has been recommended as a complementary imaging modality. PET provides additional information to MRI, in biological behavior and aggressiveness of the tumor. This study aims to investigate if the combination of PET and MRI can improve the diagnostic assessment of these tumors. Patients and methods: In this study, 22 patients fulfilled the inclusion criteria, diagnosed with GBM, and participated in all four 18F-fluorothymidine (FLT)-PET/MR examinations. FLT-PET/MR examinations were performed preoperative (baseline), before the start of the oncological therapy, at two and six weeks into therapy. Optimization of an adaptive thresholding algorithm, a batch processing pipeline, and image feature extraction algorithms were developed and implemented in MATLAB and the analyzing tool imlook4d. Results: There was a significant difference in radiochemotherapy treatment response between long-term and short-term survivors’ tumor volume in MRI (p&lt;0.05), and marginally significant (p&lt;0.10) for maximum standard uptake value (SUVmax), PET tumor volume, and total lesion activity (TLA). Preoperative short-term survivors had on average larger tumor volume, higher SUV, and total lesion activity (TLA). The overall trend seen was that long-term survivors had a better treatment response in both MRI and PET than short-term survivors.  During radiochemotherapy, long-term survivors displayed shrinking MR tumor volume after two weeks, and almost no remaining tumor volume was left after six weeks; the short-term survivors display marginal tumor volume reduction during radiochemotherapy. In PET, long-term survivors mean tumor volumes start to decrease two weeks into radiochemotherapy. Short-term survivors do not show any PET volume reduction two and six weeks into radiochemotherapy. For patients with more or less than 200 days progression-free survival, PET volume and TLA were significantly different, and MR volume only marginally significant, suggesting that PET possibly could have added value. Conclusion: The combination of PET and MRI can be used to predict radiochemotherapy response between two and six weeks, predicting overall survival and progression-free survival using MR and PET volume, SUVmax, and TLA. This study is limited by small sample size and further research with greater number of participants is recommended.

L’essor récent de l’imagerie hybride combinant la Tomographie par Emission de Positons (TEP) à l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est une opportunité permettant d’exploiter des images d’un même territoire anatomo-pathologique obtenues simultanément et apportant des informations complémentaires. Cela représente aussi un véritable défi en raison de la différence de nature et de résolution spatiale des données acquises. Cette nouvelle technologie offre notamment des perspectives attrayantes en oncologie, et plus particulièrement en neuro-oncologie grâce au contraste qu’offre l’image IRM entre les tissus mous. Dans ce contexte et dans le cadre du projet PIM (Physique et Ingénierie pour la Médecine) de l’Université Paris-Saclay, l’objectif de cette thèse a été de développer un processus de segmentation multimodale adapté aux images TEP et IRM, comprenant une méthode de détection des volumes tumoraux en TEP et IRM, et une technique de segmentation précise du volume tumoral IRM. Ce processus doit être suffisamment générique pour s’appliquer à diverses pathologies cérébrales, différentes par leur nature même et par l’application clinique considérée. La première partie de la thèse aborde la détection de tumeurs par une approche hiérarchique. Plus précisément, la méthode de détection, réalisée sur les images IRM ou TEP, repose sur la création d’un nouveau critère de contexte spatial permettant de sélectionner les lésions potentielles par filtrage d’une représentation de l’image par max-tree. La deuxième partie de la thèse concerne la segmentation du volume tumoral sur les images IRM par une méthode variationnelle par ensembles de niveaux. La méthode de segmentation développée repose sur la minimisation d’une énergie globalement convexe associée à une partition d’une image RM en régions homogènes guidée par des informations de la TEP. Enfin, une dernière partie étend les méthodes proposées précédemment à l’imagerie multimodale IRM, notamment dans le cadre de suivi longitudinal. Les méthodes développées ont été testées sur plusieurs bases de données, chacune correspondant à une pathologie cérébrale et un radiotraceur TEP distincts. Les données TEP-IRM disponibles comprennent, d’une part, des examens de méningiomes et de gliomes acquis sur des machines séparées, et d’autre part, des examens réalisés sur le scanner hybride du Service Hospitalier Frédéric Joliot d’Orsay dans le cadre de recherches de tumeurs cérébrales. La méthode de détection développée a aussi été adaptée à l’imagerie multimodale IRM pour la recherche de lésions de sclérose en plaques ou le suivi longitudinal. Les résultats obtenus montrent que la méthode développée, reposant sur un socle générique, mais étant aussi modulable à travers le choix de paramètres, peut s’adapter à diverses applications cliniques. Par exemple, la qualité de la segmentation des images issues de la machine combinée a été mesurée par le coefficient de Dice, la distance de Hausdorff (DH) et la distance moyenne (DM), en prenant comme référence une segmentation manuelle de la tumeur validée par un expert médical. Les résultats expérimentaux sur ces données montrent que la méthode détecte les lésions visibles à la fois sur les images TEP et IRM, et que la segmentation contoure correctement la lésion (Dice, DH et DM valant respectivement 0, 85 ± 0, 09, 7, 28 ± 5, 42 mm et 0, 72 ± 0, 36mm). / The recent development of hybrid imaging combining Positron Emission Tomography (PET) and Magnetic Resonance Imaging (MRI) is an opportunity to exploit images of a same structure obtained simultaneously and providing complementary information. This also represents a real challenge due to the difference of nature and voxel size of the images. This new technology offers attractive prospects in oncology, and more precisely in neuro-oncology thanks to the contrast between the soft tissues provided by the MRI images. In this context, and as part of the PIM (Physics in Medicine) project of Paris-Saclay University, the goal of this thesis was to develop a multimodal segmentation pipeline adapted to PET and MRI images, including a tumor detection method in PET and MRI, and a segmentation method of the tumor in MRI. This process must be generic to be applied to multiple brain pathologies, of different nature, and for different clinical application. The first part of the thesis focuses on tumor detection using a hierarchical approach. More precisely, the detection method uses a new spatial context criterion applied on a max-tree representation of the MRI and PET images to select potential lesions. The second part presents a MRI tumor segmentation method using a variational approach. This method minimizes a globally convex energy function guided by PET information. Finally, the third part proposes an extension of the detection and segmentation methods developed previously to MRI multimodal segmentation, and also to longitudinal follow-up. The detection and segmentation methods were tested on images from several data bases, each of them standing for a specific brain pathology and PET radiotracer. The dataset used for PET-MRI detection and segmentation is composed of PET and MRI images of gliomas and meningiomas acquired from different systems, and images of brain lesions acquired on the hybrid PET-MRI system of Frédéric Joliot Hospital at Orsay. The detection method was also adapted to multimodal MRI imaging to detect multiple sclerosis lesions and follow-up studies. The results show that the proposed method, characterized by a generic approach using flexible parameters, can be adapted to multiple clinical applications. For example, the quality of the segmentation of images from the hybrid PET-MR system was assessed using the Dice coefficient, the Hausdorff distance (HD) and the average distance (AD) to a manual segmentation of the tumor validated by a medical expert. Experimental results on these datasets show that lesions visible on both PET and MR images are detected, and that the segmentation delineates precisely the tumor contours (Dice, HD and MD values of 0.85 ± 0.09, 7.28 ± 5.42 mm and 0.72 ± 0.36mm respectively).

<p>Herein, the development, optimization, and evaluation of quantitative techniques are presented for dynamic PET studies in cancer imaging applications. Dynamic PET image analysis techniques are first applied to 18F-fluoroethyltyrosine (FET) PET imaging of glioma and brain metastasis patients. In a second application, dynamic PET image analysis techniques are applied to 68Ga-PSMA-11 PET imaging for primary prostate cancer patients. Overall, the application of dynamic PET imaging techniques supports improved clinical outcomes and enhanced clinician confidence for treatment modifications. </p>

Glioblastoma multiforme (GBM) is the most devastating primary brain tumour characterised by infiltrative growth and resistance to therapies. According to recent research, the sigma-1 receptor (sig1R), an endoplasmic reticulum chaperone protein, is involved in signaling pathways assumed to control the proliferation of cancer cells and thus could serve as candidate for molecular characterisation of GBM. To test this hypothesis, we used the clinically applied sig1R-ligand (S)-(−)-[18F]fluspidine in imaging studies in an orthotopic mouse model of GBM (U87-MG) as well as in human GBM tissue. A tumour-specific overexpression of sig1R in the U87-MG model was revealed in vitro by autoradiography. The binding parameters demonstrated target-selective binding according to identical KD values in the tumour area and the contralateral side, but a higher density of sig1R in the tumour. Different kinetic profiles were observed in both areas, with a slower washout in the tumour tissue compared to the contralateral side. The translational relevance of sig1R imaging in oncology is reflected by the autoradiographic detection of tumour-specific expression of sig1R in samples obtained from patients with glioblastoma. Thus, the herein presented data support further research on sig1R in neuro-oncology.

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[ES] La tomografía por emisión de positrones (PET, del inglés Positron Emission Tomography) es una técnica de medicina nuclear en la que se genera una imagen a partir de la detección de rayos gamma en coincidencia. Estos rayos son producidos dentro de un paciente al que se le inyecta una radiotrazador emisor de positrones, los cuales se aniquilan con electrones del medio circundante. El proceso de adquisición de eventos de interacción, tiene como unidad central el detector del escáner PET, el cual se compone a su vez de un cristal de centelleo, encargado de transformar los rayos gamma incidentes en fotones ópticos dentro del cristal. La finalidad es entonces, determinar las coordenadas de impacto dentro del cristal de centelleo con la mayor precisión posible, para que, a partir de dichos puntos, se pueda reconstruir una imagen. A lo largo de la historia, los detectores basados en cristales pixelados han representado la elección por excelencia para la la fabricación de escáneres PET. En está tesis se evalúa el impacto en la resolución espacial del escáner PET MINDView, desarrollado dentro del séptimo programa Marco de la Unión Europea No 603002, el cual se basa en el uso de cristales monolíticos. El uso de cristales monolíticos, facilita la determinación de la profundidad de interacción (DOI - del inglés Depth Of Interaction) de los rayos gamma incidentes, aumenta la precisión en las coordenadas de impacto determinadas, y disminuye el error de paralaje que se induce en cristales pixelados, debido a la dificultad para determinar la DOI. En esta tesis, hemos logrado dos objetivos principales relacionados con la medición de la resolución espacial del escáner MINDView: la adaptación del un algoritmo de STIR de Retroproyección Filtrada en 3D (FBP3DRP - del inglés Filtered BackProjection 3D Reproyected) a un escáner basado en cristales monolíticos y la implementación de un algoritmo de Retroproyección y filtrado a posteriori (BPF - BackProjection then Filtered). Respecto a la adaptación del algoritmo FBP, las resoluciones espaciales obtenidas varían en los intervalos [2 mm, 3,4 mm], [2,3 mm, 3,3 mm] y [2,2 mm, 2,3 mm] para las direcciones radial, tangencial y axial, respectivamente, en el primer prototipo del escáner MINDView dedicado a cerebro. Por otra parte, en la implementación del algoritmo de tipo BPF, se realizó una adquisición de un maniquí de derenzo y se comparó la resolución obtenida con el algoritmo de FBP y una implementación del algoritmo de subconjuntos ordenados en modo lista (LMOS - del inglés List Mode Ordered Subset). Mediante el algoritmo de tipo BPF se obtuvieron valores pico-valle de 2.4 a lo largo de los cilindros del maniquí de 1.6 mm de diámetro, en contraste con las medidas obtenidas de 1.34 y 1.44 para los algoritmos de FBP3DRP y LMOS, respectivamente. Lo anterior se traduce en que, mediante el algoritmo de tipo BPF, se logra mejorar la resolución para obtenerse un valor promedio 1.6 mm. / [CAT] La tomografia per emissió de positrons és una tècnica de medicina nuclear en la qual es genera una imatge a partir de la detecció de raigs gamma en coincidència. Aquests raigs són produïts dins d'un pacient a què se li injecta una radiotraçador emissor de positrons, els quals s'aniquilen amb electrons de l'medi circumdant. El procés de adquición d'esdeveniments d'interacció, té com a unitat central el detector de l'escàner PET, el qual es compon al seu torn d'un vidre de centelleig, encarregat de transformar els raigs gamma incidents en fotons òptics dins el vidre. La finalitat és llavors, determinar les coordenades d'impacte dins el vidre de centelleig amb la major precisió possible, perquè, a partir d'aquests punts, es pugui reconstruir una imatge. Al llarg de la història, els detectors basats en cristalls pixelats han representat l'elecció per excellència per a la la fabricació d'escàners PET. En aquesta tesi s'avalua l'impacte en la resolució espacial de l'escàner PET MINDView, desenvolupat dins el setè programa Marc de la Unió Europea No 603.002, el qual es basa en l'ús de vidres monolítics. L'ús de vidres monolítics, facilita la determinació de la profunditat d'interacció dels raigs gamma incidents, augmenta la precisió en les coordenades d'impacte determinades, i disminueix l'error de parallaxi que s'indueix en cristalls pixelats, a causa de la dificultat per determinar la DOI. En aquesta tesi, hem aconseguit dos objectius principals relacionats amb el mesurament de la resolució espacial de l'escàner MINDView: l'adaptació de l'un algoritme de STIR de Retroprojecció Filtrada en 3D a un escàner basat en cristalls monolítics i la implementació d'un algoritme de Retroprojecció i filtrat a posteriori. Pel que fa a l'adaptació de l'algoritme FBP3DRP, les resolucions espacials obtingudes varien en els intervals [2 mm, 3,4 mm], [2,3 mm, 3,3 mm] i [2,2 mm, 2,3 mm] per les direccions radial, tangencial i axial, respectivament, en el primer prototip de l'escàner MINDView dedicat a cervell. D'altra banda, en la implementació de l'algoritme de tipus BPF, es va realitzar una adquisició d'un maniquí de derenzo i es va comparar la resolució obtinguda amb l'algorisme de FBP3DRP i una implementació de l'algoritme de subconjunts ordenats en mode llista (LMOS - de l'anglès List Mode Ordered Subset). Mitjançant l'algoritme de tipus BPF es van obtenir valors pic-vall de 2.4 al llarg dels cilindres de l'maniquí de 1.6 mm de diàmetre, en contrast amb les mesures obtingudes de 1.34 i 1.44 per als algoritmes de FBP3DRP i LMOS, respectivament. L'anterior es tradueix en que, mitjançant l'algoritme de tipus BPF, s'aconsegueix millorar la resolució per obtenir-se un valor mitjà 1.6 mm. / [EN] Positron Emission Tomography (PET) is a medical imaging technique, in which an image is generated from the detection of gamma rays in coincidence. These rays are produced within a patient, who is injected with a positron emmiter radiotracer, from which positrons are annihilated with electrons in the media. The event acquisition process is focused on the scanner detector. The detector is in turn composed of a scintillation crystal, which transform the incident ray gamma into optical photons within the crystal. The purpose is then to determine the impact coordinates within the scintillation crystal with the greatest possible precision, so that, from these points, an image can be reconstructed. Throughout history, detectors based on pixelated crystals have represented the quintessential choice for PET scanners manufacture. This thesis evaluates the impact on the spatial resolution of the MINDView PET scanner, developed in the seventh Framework program of the European Union No. 603002, which detectors are based on monolithic crystals. The use of monolithic crystals facilitates the determination of the depth of interaction (DOI - Depth Of Interaction) of the incident gamma rays, increases the precision in the determined impact coordinates, and reduces the parallax error induces in pixelated crystals, due to the difficulties in determining DOI. In this thesis, we have achieved two main goals related to the measurement of the spatial resolution of the MINDView PET scanner: the adaptation of an STIR algorithm for Filtered BackProjection 3D Reproyected (FBP3DRP) to a scanner based on monolithic crystals, and the implementation of a BackProjection then Filtered algorithm (BPF). Regarding the FBP algorithm adaptation, we achieved resolutions ranging in the intervals [2 mm, 3.4 mm], [2.3 mm, 3.3 mm] and [2.2 mm, 2.3 mm] for the radial, tangential and axial directions, respectively. On the an acquisition of a derenzo phantom was performed to measure the spacial resolution, which was obtained using three reconstruction algorithms: the BPF-type algorithm, the FBP3DRP algorithm and an implementation of the list-mode ordered subsets algorithm (LMOS). Regarding the BPF-type algorithm, a peak-to-valley value of 2.4 were obtain along rod of 1.6 mm, in contrast to the measurements of 1.34 and 1.44 obtained for the FBP3DRP and LMOS algorithms, respectively. This means that, by means of the BPF-type algorithm, it is possible to improve the resolution to obtain an average value of 1.6 mm. / Sánchez Góez, S. (2020). Algoritmo de reconstrucción analítico para el escáner basado en cristales monolíticos MINDView [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/159259