Introdução: A doença por grãos argirofílicos (DGA) é uma tauopatia esporádica distinta, bastante frequente, com uma prevalência atingindo 31,3% em centenários, porém pouco reconhecida A manifestação clínica mais comum da DGA é de um comprometimento cognitivo de lenta evolução associado a uma alta frequência de sintomas psiquiátricos. O diagnóstico de DGA é possível somente através da análise do encéfalo post-mortem com os achados das três principais alterações patológicas: grãos argirofílicos, corpúsculos em embrião e pré-emaranhados neuronais. O presente estudo investigou as características demográficas, clínicas e neuropatológicas dos indivíduos com DGA e possíveis associações clínico-patológicas. Métodos: Foram estudados 983 casos (acima de 50 anos de idade) provenientes da amostra do Banco de Encéfalos do Grupo de Estudos em Envelhecimento Cerebral. A avaliação clínica e funcional foi realizada através de uma ampla entrevista semiestruturada respondida por um informante com contato próximo com o paciente. Os participantes foram estratificados conforme a presença de comprometimento cognitivo (de acordo com Escala de Avaliação Clinica da Demência) e, posteriormente, pela presença de DGA em quatro grupos: DGA com e sem comprometimento cognitivo e não-DGA com e sem comprometimento cognitivo. Análise descritiva foi realizada para dados socioeconômicos, genótipo de APOE e variáveis clínico-funcionais, neuropsiquiátricas e neuropatológicas na amostra DGA e em cada grupo. Foi utilizado um modelo de regressão logística multivariada para investigar as associações entre perfil cognitivo e sintomas neuropsiquiátricos com DGA. Resultados: DGA foi identificada em 150 indivíduos (15,1%). Idade avançada e baixo nível socioeconômico foram associados com DGA independente da presença de comprometimento cognitivo. A presença de DGA foi associada a uma redução de 60% na probabilidade de um escore >= 3.8 no Questionário do informante sobre o Declínio Cognitivo do Idoso (OR=0,40; IC de 95% 0,22-0,74; p=0,004). Adicionalmente, o subitem apetite do inventário neuropsiquiátrico foi associado à DGA em indivíduos cognitivamente normais (OR=1,85; IC de 95% 1,09-3,12; p=0,02). Conclusão: A DGA pode preservar a cognição em indivíduos com patologias neurodegenerativas associadas em particular nos casos com patologia tipo Alzheimer concomitante. A investigação dos mecanismos subjacentes a esse efeito pode auxiliar no desenvolvimento de novos tratamentos para a Doença de Alzheimer / Background: Argyrophilic grain disease (AGD) is an underrecognized, distinct, highly frequent sporadic tauopathy, with prevalence reaching 31.3% in centenarians. The most common presentation of AGD is a slowly progressive amnestic mild cognitive impairment, accompanied by high frequency of neuropsychiatric symptoms. AGD can only be diagnosed postmortem by the finding of its three main pathologic features: argyrophilic grains, oligodendrocytic coiled bodies and neuronal pretangles. The present study investigated demographic, clinical, and neuropathological profiles and analyzed clinicopathological associations. Methods: We studied 983 participants (over 50 years of age) from the Brain Bank of the Brazilian Aging Brain study group sample. Clinical and functional evaluation included demographics and a semi-structured interview covering various cognitive domains conducted with a knowledgeable informant. Participants were stratified by cognitive status (based on Clinical Dementia Rating scale), followed by the presence of AGD in four groups: AGD with and without cognitive impairmet, and non-AGD with and without cognitive impairment. Descriptive statistics were used for sociodemographic data, APOE genotypes, and the clinical, cognitive, neuropsychiatric, functional, and neuropathological variables in AGD samples and in each group. We used multivariate logistic regression models to investigate the association between the cognitive status and neuropsychiatric symptoms with AGD. Results: AGD was identified in 150 participants (15.1%). Older age and lower socioeconomic status were associated with AGD independent of cognitive status. Multivariate analyses revealed that AGD was associated with a 60% reduction in the odds of having an IQCODE >= 3.8 (OR = 0.40, 95% CI 0.22-0.74, p = 0.004) and that the NPI sub-item \"appetite and eating abnormalities\" was associated with AGD in controls (OR = 1.85, 95% CI 1.09-3.12, p = 0.02). Conclusion: AGD might preserve cognition in individuals with coexistent neurodegenerative pathologies, in particular those of the Alzheimer-type. Investigating whether the mechanisms underlying this effect could provide novel therapeutic approaches to the treatment of Alzheimer´s disease

INTRODUÇÃO: A proteína TDP-43 (Transactive DNA-binding protein 43) é o principal agregado proteico anormal verificado em casos de Degeneração Lobar Frontotemporal (DLFT) e Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA). Apesar dos avanços na área, o papel da TDP-43 no envelhecimento normal ainda é pouco compreendido. A falta de indivíduos controles em estudos de associação clinicopatológica com tecido cerebral humano é resultado do alto custo da prática de autópsia mundialmente. O que é um diferencial do Brasil, onde essa prática é obrigatória em casos de morte natural sem causa definida. O Banco de Encéfalos Humanos do Grupo de Estudos em Envelhecimento Cerebral (BEHGEEC) possui grande número de encéfalos de sujeitos sem déficit cognitivo com alta miscigenação étnica e variação de graus de escolaridade. O que possibilita estudos mais aprofundados sobre envelhecimento cerebral humano não-patológico. OBJETIVOS: (1) investigar de maneira sistemática a distribuição dos achados neuropatológicos da TDP-43 no envelhecimento humano normal; (2) caracterizar a distribuição dessa proteína em diferentes áreas encefálicas; (3) explorar associação de características, clínicas, sociodemográficas ou neuropatológicas com o aparecimento das inclusões de TDP-43. MÉTODOS: Foram incluídos participantes com idade acima de 50 anos e classificados clinicamente e anatomopatologicamente como normais. Reação imunoistoquímica contra a conformação anormal da TDP-43 foi realizada em três regiões cerebrais de interesse córtex temporal, amígdala e hipocampo. RESULTADOS: Os agregados de TDP-43 estavam presentes em 10,5% dos indivíduos estudados (n=323). A região mais frequentemente acometida foi a amígdala (85,3% dos casos). O acúmulo de TDP-43 foi associado à idade e raça (p=0,002). Análise de regressão logística demonstrou que indivíduos da raça asiática possuem maior chance de apresentar os agregados de TDP-43 do que caucasianos, independente dos fatores gênero, idade, estágio de Braak para emaranhados neurofibrilares e escolaridade (odds ratio=3,5: intervalo de confiança: 1,41-8,69, p=0,007). CONCLUSÕES: Os resultados sugerem que o acúmulo anormal de TDP-43 aumenta com o avanço da idade e que a amígdala é a região cerebral mais susceptível ao acúmulo desse tipo de inclusão. Como os idosos estudados são cognitivamente normais, sugerimos que indivíduos asiáticos estão protegidos contra os efeitos deletérios da proteína TDP-43 no cérebro. Futuros estudos de associação clinicopatológica e genética em populações de diferentes raças poderão contribuir para identificação de possíveis fatores de proteção contra a expressão clínica dos achados da proteína TDP-43 / BACKGROUND: Transactive DNA-binding protein 43 (TDP-43) is the major abnormal aggregate present in Frontotemporal Lobar Degeneration (FTLD) and Amyotrophic Lateral Slcerosis (ALS). Although all the efforts in research in this field, the role played by TDP-43 in normal aging is still unknown. The lack of normal controls in studies focusing on clinicopathological associations is a result of the high cost of autopsy practice worldwide. In Brazil, autopsy is mandatory by law in cases without a certificate. The Brain Bank of the Brazilian Aging Study Group (BBBASG) comprises a large number of cognitively normal elderly subjects highly ethnically admixtured and with broad education attainment. This allow us to further study the non-pathological process of the human aging brain. GOALS: (1) sistematically investigate the distrubution of neuropathological findings of TDP-43 in the normal human brain; (2) characterize the distribution of theses findings in different brain regions; (3) explore clinical, sociodemographics or neuropathological variables that could be associated with TDP-43 inclusion outcome. METHODS: We included participants over 50 years old previously classified cognitively and neuropathologically as normals. Imunnohistochemistry against abnormal form of TDP-43 was performed in three brain regions: temporal cortex, hippocampal formation and amygdala. RESULTS: TDP-43 aggregates were present in 10,5% of the study subjects (n=323). Amygdala was the most frequently affected brain region (85.3% of the cases). TDP-43 accumulation was associated with age at death and race (p=0.002). Logistic regression analysis showed that asians older adults have higher odds of presenting TDP-43 inclusions than caucasians, regardless of gender, age, Braak stage for neurofibrilarly tangles and education attainment (OD=3.5, CI: 1.41-8.69, p=0.007). CONCLUSIONS: Our results suggest that TDP-43 abnormal accumulation increases along aging process and the amygdala is the brain region most susceptible to these alterations. Because we studied cognitively normal elderlies, we suggest that Asians older adults are protected against deleterious effects of TDP-43 in the brain. Future clinicopathological and genetic studies in populations dwelling in different ethnical backgrounds may identify possible protecting factors against the clinical expression of TDP-43 neuropathological findings

A prevalência de Doença Mental Grave (do inglês Severe Mental Illness, SMI) atinge 5,4% em um ano segundo os estudos Baltimore Epidemiologic Catchment Area e National Comorbidity Survey. O conceito de SMI surgiu na década de 1970 para o planejamento dos serviços de saúde e apresentou importância crescente a partir do movimento de desinstitucionalização psiquiátrica. Uma das definições para SMI deriva do NIMH (National Institute of Mental Health) em 1987, e utiliza como critérios a presença de prejuízo funcional, decorrente de déficits em aspectos básicos do dia-a-dia, bem como a duração da doença. Casos agudos de SMI podem necessitar tratamento em Unidade de Internação Psiquiátrica em Hospital Geral (UIPHG). No entanto, há poucos estudos disponíveis no Brasil avaliando esta modalidade de tratamento e os desfechos destes pacientes. Evidências também apontam que os pacientes com transtornos psiquiátricos apresentam níveis reduzidos de Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF). O BDNF age no sistema nervoso central (SNC) promovendo crescimento e diferenciação de neurônios. Dentro deste contexto, a presente tese apresenta como objetivo principal a avaliação naturalística de desfechos clínicos e funcionais, associados à avaliação dos níveis séricos de BDNF, em pacientes com SMI. Os pacientes que foram encaminhados para tratamento na Unidade de Internação Psiquiátrica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre foram incluídos se apresentassem os critérios de SMI: Avaliação Global de Funcionamento (Global Assessment of Functioning, GAF) menor ou igual a 50 e tempo de tratamento maior ou igual a dois anos. As avaliações ocorreram em dois momentos (admissão e alta). Compreenderam avaliação sociodemográfica, clínica e coleta de sangue (com dosagem de BDNF sérico). Foram realizadas avaliação diagnóstica pelo Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI) e aplicação das escalas Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), Clinical Global Impression scale (CGI-S), GAF e World Health Organization Quality of Life Instrument—Short Version (WHOQOL-Bref). Ainda, foram aplicadas escalas específicas nos diagnósticos principais (i.e., depressão maior, depressão bipolar, episódio maníaco, esquizofrenia): Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D); Young Mania Rating Scale (YMRS). O primeiro artigo desta tese descreve os desfechos clínicos, funcionais e também de qualidade de vida durante a internação psiquiátrica. Observou-se melhora significativa nos parâmetros avaliados nos pacientes com SMI como um todo. Os pacientes com episódio maníaco apresentaram maior chance (em relação aos com episódio depressivo) de atingir remissão pela CGI (OR: 4.03; 95% CI: 1.14-14.30; p=0.03). A duração média da hospitalização (LOS) foi 28,95 (± 19,86) dias. No segundo artigo, observou-se redução dos níveis séricos de BDNF nos pacientes com SMI em relação aos controles saudáveis, independentemente do diagnóstico. Houve aumento significativo no BDNF entre a admissão e a alta. Os resultados apresentados replicam dados previamente publicados a partir de amostra única de pacientes com SMI, sua característica diferencial. Estes resultados reforçam que a internação em UIPHG, uma intervenção relativamente breve, demonstra desfechos positivos e é alternativa bem estabelecida no tratamento da SMI. Além disso, a redução inespecífica do BDNF sérico seguida de um pequeno aumento associado ao tratamento reforçam a possibilidade do BDNF como marcador transdiagnóstico de transtorno mental. / The estimated prevalence of Severe Mental Illness (SMI) according to Baltimore Epidemiologic Catchment Area and National Comorbidity Survey studies is 5.4% in one year. One suggested definition of Severe Mental Illness (SMI) derives from the 1987 National Institute of Mental Health (NIMH) definition and is based on two criteria: 1. duration, characterized as involving “prolonged illness”, and 2. disability, which includes dangerous or disturbing social behavior, and mild impairment in achieving basic needs. These acute psychiatric conditions may require psychiatric inpatient treatment located in acute wards in General Hospitals. However, little data is currently available evaluating the characteristics and the outcomes during an acute inpatient stay in Brazil. Evidence also suggests that Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels are significantly decreased in neuropsychiatric disorders. BDNF is found throughout the brain and is involved in neurogenesis and neuroplasticity. So, the main objectives of this work are to evaluate SMI patients’ outcomes during treatment in a psychiatric unit in a general hospital by symptomatology, functionality, quality of life and by the evaluation of BDNF serum levels. After the admission to a psychiatric unit in a general hospital in Brazil, patients were included and if they had two of the SMI criteria: Global Assessment of Functioning (GAF) ≤ 50 and duration of services contact ≥ 2 years. Patients were assessed in admission and upon discharge with Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI), Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), Clinical Global Impression Scale (CGI), GAF, World Health Organization’s QOL Instrument—Short Version (WHOQOL-Bref) and diagnostic specific scales (Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D; Young Mania Rating Scale, YMRS; and Hamilton Anxiety Rating Scale, HAM-A). Blood samples were also obtained. The first manuscript showed that SMI patients had marked and significant improvements in symptomatic and functional measures during psychiatric hospitalization. Patients with manic episode had higher chance of CGI remission (OR: 4.03; 95% CI: 1.14-14.30; p=0.03) when compared with patients with depressive episode. Mean LOS was 28.95 (± 19.86) days. The second manuscript showed that BDNF serum levels were equally reduced among different SMI diagnoses. Also, the observed improvements in SMI patients were associated with a significant, but small increase in mean serum BDNF levels. Therefore, the results replicate evidence from previous findings in single samples, suggesting that SMI patients can have marked acute improvements during a a relatively short intervention (approximately 1 month) represented by the psychiatric hospitalization in a general tertiary hospital. Also, the similar reduction observed in BDNF levels among SMI patients with different diagnoses and the significant increase but non-restoration indicate that BDNF serum levels could be considered a marker for the presence of an unspecific psychiatric disorder and possibly a transdiagnostic and unspecific marker of disease activity.

O envelhecimento da população mundial aumentou o interesse na busca pelos mecanismos fisiológicos e bioquímicos envolvidos no processo do envelhecimento saudável e por estratégias preventivas e terapêuticas de doenças relacionadas à idade. O envelhecimento cerebral alterou a atividade global de histona desacetilases (HDAC), enzima envolvida nos níveis de acetilação de histonas, marca epigenética relacionada com a expressão gênica. Nosso grupo de pesquisa demonstrou que o protocolo de exercício físico diário em esteira reduziu a atividade global da HDAC no córtex frontal imediatamente e 1 hora após a última sessão de treino. Assim, é de interesse elucidar as isoformas de HDAC envolvidas no processo de envelhecimento e no efeito do exercício físico. O exercício físico voluntário aumenta os níveis do Fator Neurotrófico Derivado do Encéfalo (BDNF) por mecanismos epigenéticos, no entanto, o impacto do exercício forçado parece ser contraditório. Nossos objetivos foram avaliar os efeitos do envelhecimento e do exercício de corrida sobre os níveis de HDAC2 e de BDNF em córtex pré-frontal de ratos Wistar. Para isso, utilizamos ratos Wistar machos com 3 e 20 meses de idade. Os animais do grupo exercitado foram submetidos ao protocolo diário de exercício físico moderado em esteira por 14 dias. No 13° dia, os animais foram submetidos à tarefa da esquiva inibitória (treino) e, no 14° dia, 30 minutos após a última sessão de exercício físico, foi realizado o teste do paradigma da esquiva inibitória. Após 30 minutos do teste na esquiva inibitória (uma hora após a última sessão de exercício), os córtices foram obtidos para os ensaios bioquímicos. Os níveis da HDAC2 foram maiores em córtices de animais envelhecidos. Ainda, foi observada uma correlação negativa entre o conteúdo da HDAC2 e o desempenho no teste de memória aversiva (esquiva inibitória). O exercício físico em esteira não alterou os níveis de HDAC2 em nenhuma das idades testadas. O envelhecimento e o exercício físico em esteira não alteraram os níveis de BDNF. Nossos dados sugerem que os altos níveis de HDAC2 estão envolvidos com o pior desempenho de animais envelhecidos na memória aversiva e que esta isoenzima não está relacionada aos efeitos epigenéticos do exercício físico em córtex pré-frontal. / Increasing attention has been paid to study the physiological and biochemical mechanisms of healthy aging process as well to seek therapeutic and protective strategies for age-related neurodegenerative diseases, since the aging population is growing. Epigenetic marks related to gene expression has been involved in aging brain process; increases in global histone desacetylase (HDAC) activity, enzyme involved with histone acetylation levels, has been found in aged brain areas. Our research group demonstrated that daily treadmill exercise protocol reduced global HDAC activity in frontal cortex immediately and 1hr after the last training session. The role of HDAC isoforms in aging process and exercise effects still needs to be elucidated. Taken that a specific HDAC isoform, HDAC2, has been involved with formation of hippocampus-dependent memory, the involvement of HDAC2 in aging process and exercise effects must be considered. Besides, it was described that voluntary exercise increases the levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) through epigenetic mechanisms; while the forced exercise effects on BDNF levels seem be contradictory. Our aim was to evaluate the aging and exercise effects on HDAC2 and BDNF levels in prefrontal cortices of Wistar rats. Young adult and age male Wistar rats were submitted to a daily moderate treadmill exercise protocol (20 min/day during 14 days). The rats were assigned to sedentary and exercise groups. Single-trial step-down inhibitory avoidance (IA) conditioning was employed as an aversive memory paradigm. In the training trial (IA), rats were placed on a platform and immediately after stepping down on the grid received a footshock prior to removal from the apparatus. The test trial took place 24 hours after the training trial. Prefrontal cortices were obtained thirty minutes after inhibitory avoidance test, what was 1 hour after the last training session of exercise. HDAC2 levels were increased in cortices of aged rats. Moreover, a negative correlation was observed between HDAC2 content and aversive memory performance evaluated by inhibitory avoidance. Treadmill exercise did not alter the HDAC2 levels in any evaluated age. Aging process and treadmill exercise were unable to alter BDNF levels. Our results suggest that the age-related memory impairment may be associated with the increased HDAC2 levels.

Introdução: O hálux valgo é uma importante causa de dor e desconforto e acomete 28% dos adultos e 37% dos idosos, com predominância na população feminina. Para atingir a cura desta deformidade, faz-se necessário o tratamento cirúrgico, cuja principal razão é o tratamento da incapacidade relacionada à dor (IRD). No entanto, um ano após a cirurgia de hálux valgo, dor crônica moderada a grave persiste em 21% em repouso e 43% durante a caminhada. Esta resposta anormal faz parte dos sintomas que constitui a síndrome de sensibilização central (SSC), a qual é decorrente de um processo de neuroplasticidade mal adaptativa. Pacientes sensibilizados, não só têm uma maior propensão a desenvolver dor persistente pós-operatória como também experenciam uma dor pós-operatória mais intensa em comparação com pacientes não sensibilizados, devido à amplificação da resposta a estímulos nociceptivos e disfunção dos sistemas inibitórios. Relacionadas ao processo de alterações neuroplásticas, encontramos proteínas tais como o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). Esta neurotrofina participa do processo de LTP, mecanismo de neuroplasticidade que sustenta o processo de memória dolorosa. O aumento de BDNF incrementa a LTP, enquanto que a redução de seus níveis atenua este fenômeno. Portanto, a relação de níveis de BDNF com a severidade da doença pode confirmar a influência sistêmica desse biomarcador em estados de dor sustentada. A fim de alterar a neuroplasticidade mal adaptativa induzida pela dor a longo prazo, a estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC), uma técnica não invasiva, que visa à modulação do sistema nervoso central para controle da dor, pode se tornar uma opção terapêutica. No entanto, ainda não foi explorado o efeito da ETCC aplicada no período pré-operatório com intuito de melhorar o controle da dor pós-operatória de pacientes sensibilizadas e melhorar a reabilitação pós-operatória dessas pacientes. Neste estudo optou-se pelo uso da ETCC pelo seu potencial de contra regular as alterações ETCC pré-operatória comparada ao ETCC-sham no controle da dor e reabilitação em pacientes com artralgia da 1ªAMF submetidas a tratamento cirúrgico de hálux valgo. Método: Ensaio clínico, randomizado, duplo-cego, em paralelo, controlado com sham que incluiu 40 pacientes do sexo feminino, entre 18 e 70 anos, candidatas a tratamento cirúrgico de hálux valgo sob técnica combinada de Chevron e Akin por artralgia da 1ªAMF. As pacientes foram randomizadas e divididas em dois grupos que receberam duas sessões de 20 minutos de ETCC-ativa(a) ou ETCC-sham(s) no período pré-operatório. A estimulação foi feita por corrente contínua de 2mA através do eletrodo anodal sobre o córtex motor primário (M1) e o catodal sobre a área supraorbital contralateral. Os desfechos avaliados foram: escores de dor na EAV(0-10), consumo analgésico, IRD avaliada pela B-PCP:S, função do sistema modulador descendente da dor, avaliada pelo teste CPM e os níveis séricos e liquóricos de BDNF. Resultados: O grupo ETCC-a apresentou escores mais baixos na escala Análogo Visual de Dor [EAV(0-10)] em repouso e durante a caminhada (P <0,001). Em repouso, a diferença entre os dois grupos foi de 2,13cm (95% IC = 1,59 a 2,68), enquanto durante a caminhada foi de 1,67cm (IC 95% = 1,05 a 2,28). O grupo ETCC-a, quando comparado ao grupo ETCC-s mostrou menor necessidade de doses analgésicas diárias com média de 1,37 (0,63) contra 1,81 (0,64) doses respectivamente (P <0,001). A ETCC ativa também obteve maior melhora da IRD que a ETCC sham, conforme demostrado pela maior redução na Brazilian Profile of Chronic Pain: Screen (B-PCP:S) (diferença média de 9,41 pontos, IC95% = 0,63 a 18,21) e ainda, aumentou a função do sistema modulador descendente da dor durante o teste da modulação condicionada de dor (CPM) com um tamanho de efeito médio. O aumento da função desse sistema representa a reversão das alterações neuroplásticas mal adaptativas promovidas pela dor crônica. Conclusão: Duas sessões de ETCC anódica aplicadas sobre M1 no pré-operatório melhorou a dor pós-operatória, como demonstrado pela redução dos escores de dor, consumo de analgésicos e IRD. Além disso, sugere-se que os efeitos da ETCC pré-operatória nestes desfechos envolvem a melhora da função dos sistemas moduladores descendentes da dor e mecanismos de neuroplasticidade conforme mensurados pelo BDNF. / Introduction: Hallux valgus, is an important cause of feet pain and discomfort and affects 28% of adults and 37% of elderly, predominantly in female population. To achieve the deformity heal, surgical treatment is needed, which main goal is to treat incapacity related to pain (IRP). However, one year after hallux valgus surgical treatment, moderate to severe chronic pain persists in 21% during rest and 43% during walking. This abnormal response is part of the symptoms that constitute central sensitization syndrome (CSS), which is due to a maladaptive neuroplasticity process. Sensitized patients, not only are more likely to develop postoperative persistent pain, but also experience more intense postoperative pain comparing to non-sensitized patients, due to the amplification of nociceptive inputs and inhibitory systems disfunction. Related to neuroplasticy process, proteins such as brain neurotrophic factor (BDNF) are found. This neurotrophin participates in the LTP process, a mechanism of neuroplasticity that sustains the process of pain memory. The increase of BDNF increases the LTP, while the reduction of its levels attenuates this phenomenon. Therefore, the relationship of BDNF levels with disease severity may confirm the systemic influence of this biomarker on sustained pain states. In order to alter long-term pain-induced maladaptive neuroplasticity, transcranial direct current stimulation (tDCS), a non-invasive technique, which aims for the central nervous system modulation for pain control, may become a therapeutic option for postoperative pain. However, the effect of tDCS applied in the preoperative period has not been explored yet with the intent of improving the postoperative pain control in sensitized patients, neither in postoperative rehabilitation. In this study, it was chosen to use tDCS due to its potential to counter-regulate the maladaptive neuroplastic alterations associated to chronic pain. Objective: to evaluate the effect of preoperative tDCS compared to tDCS-sham in the pain control and in the rehabilitation of patients with arthralgia of the first metatarsalfalangeal articulation submitted to hallux valgus surgical correction. Method: it is a randomized, double-blinded, placebo-sham controlled clinical trial, which includes 40 female patients, between 18 and 70 years old, candidates to hallux valgus surgical treatment by combined Chevron + Akin osteotomy due to arthralgia of the first metatarsalfalangeal articulation. The patients were randomized and divided into two groups that were treated with two tDCS or tDCS-sham sessions of 20 minutes each in preoperative period. The stimulation was done by 2mA continuous current through the anodal electrode on the primary motor cortex (M1) and the catodal on the contralateral supraorbital area. The outcomes were: VAS(0-10) scores, analgesic consumption, DRP assessed by the B-PCP: S, the function of the descending pain modulator system, assessed by the CPM test and the serum and CSF levels of BDNF. Results: a-tDCS group showed lower scores on Visual Analogue Scale [VAS(0-10)] at rest and during walking (P<0.001). At rest, the difference between both groups was 2.13cm (95%CI=1.59 to 2.68) while during walking was 1.67cm (95%CI=1.05 to 2.28). The a-tDCS group, when compared to s-tDCS, showed reduced need of daily analgesic intake from 1.37 (0.63) to 1.81 (0.64) mean doses, respectively (P<0.001). Active tDCS improved the DRP, as demonstrated by a greater reduction in the Brazilian Profile of Chronic Pain: Screen (B-PCP:S) (mean difference of 9.41 points, 95%CI=0.63 to 18.21) and also increased the function of descending pain modulatory system (DPMS) during conditioned pain modulation (CPM-task), with a medium size effect. The increased function of this system represents the reversal of maladaptive neuroplastic changes promoted by chronic pain. Conclusion: Two preoperative anodic tDCS sessions applied over M1 improved postoperative pain, as demonstrated by reduction in the pain scores, analgesic consumption and DRP. In addition, these results suggest that the effects of preoperative tDCS on these outcomes involved improving the function of pain modulation systems and neuroplasticity mechanisms as measured by BDNF.

As leucemias correspondem a 30% dos tumores pediátricos, e constituem as neoplasias mais frequentes em indivíduos com menos de 15 anos. Apesar da elevada taxa de cura, frequentemente a ela está associada resistência à quimioterapia e efeitos colaterais tardios. Por isso, novas estratégias de tratamento, diagnóstico e prognóstico são necessárias. O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e seus receptores de quinase relacionados à tropomiosina (tropomyosin related kinase, ou Trk) estão envolvidos com muitos processos na medula óssea (MO). Entretanto, o papel do BDNF em leucemias agudas (LA) pediátricas ainda não é bem conhecido. O objetivo desse estudo foi analisar os níveis de BDNF em amostras de MO ou sangue periférico (SP) de crianças com LA, e iniciar a caracterização dos efeitos de agonistas e antagonistas de neurotrofinas sobre culturas primárias de leucemias linfóides agudas em diferentes momentos terapêuticos Foram coletadas amostras de MO ou SP de crianças e adolescentes com leucemia linfóide aguda (LLA), crianças e adolescentes com leucemia mielóide aguda (LMA), e indivíduos saudáveis (IS) da mesma faixa etária. Para análise dos níveis séricos de BDNF utilizou-se kit de imuno-ensaio enzimático tipo sanduíche. Quando comparados aos IS os níveis de BDNF de pacientes com LA, ao diagnóstico, foram significativamente menores. Resultados similares foram observados nos pacientes durante indução, consolidação, diagnóstico e tratamento de recidiva. Da mesma forma, os níveis de BDNF foram inferiores em pacientes que receberam transfusão de plaquetas e, ao diagnóstico naqueles pacientes que foram a óbito. Para a caracterização dos efeitos de agonistas e antagonistas de neurotrofinas em cultura de células, amostras de pacientes ao momento do diagnóstico e no momento de indução do tratamento foram utilizadas. Os linfócitos foram extraídos e, após plaqueamento, as células foram tratadas com BDNF (Sigma, B3795), NGF (Sigma, SRP3015) e K252a (Sigma, 05288) por 72 horas. A viabilidade foi avaliada pelo método de exclusão por azul de Tripan. Devido às dificuldades no cultivo das células, esses dados ainda estão em análise. / Leukemias account for 30% of pediatric tumors and are the most frequent cancers in people under 15 years. Despite the high cure rate, often it is associated with resistance to chemotherapy and late side effects. Therefore, new strategies for treatment, diagnosis and prognosis are necessary. The brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and their kinase receptor related tropomyosin (tropomyosin related kinase, and Trk) are involved in many processes in bone marrow (BM), however, the role of BDNF in acute leukemias (AL) pediatric it is not well known. The aim of this study was to analyze the BDNF levels in BM samples or peripheral blood (PB) of children with AL, and start the characterization of the effects of agonists and antagonists on neurotrophin primary cultures of acute lymphoblastic leukemias in different therapeutic moments. BM or PB samples were collected from children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia (ALL), children and adolescents with acute myeloid leukemia (AML), and healthy individuals (HI) of the same age. For analysis of serum levels of BDNF was used sandwich enzyme immunoassay kit. When compared to HI, BDNF levels in patients with AL at diagnosis were significantly lower. Similar results were observed in patients during induction, consolidation, diagnosis and treatment of relapse. Similarly, BDNF levels were lower in patients receiving platelet transfusion and at diagnosis in patients that died. To characterize the effects of agonists and antagonists for neurotrophin in cell culture, samples of patients at diagnosis and at the time of induction treatment were used. Lymphocytes were extracted and, after plating, cells were treated with BDNF (Sigma B3795), NGF (Sigma, SRP3015) and K252a (Sigma, 05288) for 72 hours. Viability was assessed by exclusion of trypan blue method. Due to difficulties in cell culture, these data are still under analysis.

INTRODUÇÃO: A anemia carencial pode ser definida como um estado em que a concentração de hemoglobina no sangue está anormalmente baixa, possivelmente em consequência da carência de um ou mais nutrientes essenciais, sendo o ferro, dentre todos, a mais presente. A anemia precoce pode alterar a fisiologiado hipocampoem desenvolvimento,a região do cérebro responsável pelo aprendizado e memóriade reconhecimento e fatores de crescimento como o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF).O estudo objetivou identificar a prevalência de anemia ferropriva em crianças do município de Vicente Dutra-RS e investigar possíveis alterações nos níveis séricos do BDNF em crianças com ferropenia. METODOLOGIA: Desenvolveu-se um estudo transversal quali-quatitativo, com crianças de 6 a 76 meses de idade, sendo a seleção dos participantes por conveniência. O estudo consistiu na aplicação de um questionário estruturado, contendo informações socioeconômicas, gestacionais, história médica pregressa e atual e dados antropométricos seguido por coleta de sangue através de punção. Nas amostras de sangue, foram analisadas as variáveis hemograma completo (hemoglobina, hematócrito, volume corpuscular médio e red cell distribution width), ferro, ferritina, transferrina, capacidade ferropéxica, saturação da transferrina e dosagem de BDNF. RESULTADOS: O estudo desenvolveu-se no período de junho de 2014 a junho de 2015 com a participação de 255 crianças com idade entre 7 a 76 meses de ambos os sexos, sendo excluídas do estudo 11 crianças, totalizando 244 crianças com informações suficientes para a análise dos dados. Considerou-se 4 estágios de estoques de ferro no organismo sendo o primeiro considerado como normal apresentando 76,66 % (N=184), o segundo como depleção dos estoques sem a anemia estabelecida apresentando 7,91 % (N=19), considerados anêmicos 10 % (N=24) e anemia ferropriva 5,41% (N=13). A verificação dos dados do BDNF ocorreu com amostras de soro de 165 crianças consideradas válidas no estudo. Observou-se que nos 4 grupos não ocorreu diferenças significativas nas amostras, o que demonstra a não associação dos níveis de BDNF com os estágios de ferropenia no organismo. Também analisando a associação das variáveis hemoglobina, hematócrito, ferritina, transferrina e capacidade ferropéxica com o BDNF, não observou-se significância estatística, porém ferro (p=0,017), saturação da transferrina (p=0,048), VCM (p=0,014) e RDW (p=0,043) apresentaram-se significativas as associações. CONCLUSÃO: Esse estudo considerado pioneiro em humanos até o momento, detectou associações com parâmetros sanguíneos e BDNF. Os nossos resultados aqui apresentados refinam a nossa compreensão da função do ferro no desenvolvimento do cérebro. Sugere-se também que o estudo possa ser adaptado em futuras pesquisas para explorar os diferentes papéis do ferro no neurodesenvolvimento infantil. / INTRODUCTION: Anemia deficiency can be defined as a condition manifested by an abnormally low concentration of blood hemoglobin possibly that may be due to the lack of one or more essential nutrients, the most prevalent of which is iron. Early anemia can alter the developing hippocampal physiology, the brain region responsible for learning and recognition memory, and growth factors such as the brain-derived neurotrophic factor (BDNF). This study aimed to identify the prevalence of iron deficiency anemia in children from the municipality of Vicente Dutra-RS and to investigate possible changes in serum levels of BDNF in children with iron deficiency. METHODOLOGY: We conducted a cross-sectional qualitative and quantitative study with children between 6-76 months of age, in which participant selection was based on convenience. The study consisted on the administration of a structured questionnaire including socioeconomic and pregnancy information, medical history and current medical status, and anthropometric data followed by blood sample collection through puncture. The blood samples were analyzed for CBC (hemoglobin, hematocrit, mean corpuscular volume and red cell distribution width), iron, ferritin, transferrin, total iron-binding capacity, transferrin saturation and BDNF dosage. RESULTS: The study was conducted in the period from June 2014 to June 2015 with comprised 255 children aged 7-76 months of both sexes, 11 of which were excluded from the study, totaling 244 children with sufficient information for data analysis. We considered four stages of body iron storage: normal, present in 76,66% (N = 184), depleted stores without anemia, present in 7,91% (N = 19), anemic, present in 10% (N = 24) and iron deficiency anemia, present in 5,41% (N=13). The analysis of BDNF data was performed on serum samples from 165 children considered valid in the study. We observed that the 3 groups did not show significant differences in the samples, which demonstrates a lack of association between BDNF levels and the stage of body iron deficiency. In addition, the association between hemoglobin, hematocrit, ferritin, transferrin, and total iron-binding capacity and BDNF was not statistically significant, however, iron (p = 0.017), transferrin saturation (p = 0.048), MCV (p = 0.014) and RDW (p = 0.043) showed significant associations with BDNF. CONCLUSION: This study, currently regarded as a pioneer study in humans, has found weak associations between blood parameters and BDNF. The presented results refine our understanding of the role of iron in brain development. It also suggests that the study can be adapted to future research to explore the different roles of iron in children's neurodevelopment.

Ao nascerem os mamíferos não estão com o sistema nervoso plenamente desenvolvido e os primeiros dias de vida representam uma fase crítica para o desenvolvimento do sistema nervoso, de fato nesta fase o encéfalo esta passando por diversos processos fundamentais como organização funcional das redes neurais, proliferação neuronal, migração, diferenciação, além de gliogênese e mielinização. Em ratos, um procedimento simples, como “manipular” os filhotes por alguns minutos durante a primeira semana de vida, pode marcar decisivamente o desenvolvimento do indivíduo. Assim, a manipulação neonatal tem sido muito utilizada para se examinar os mecanismos pelos quais variações ambientais podem afetar o desenvolvimento do filhote. A manipulação neonatal promove uma série de alterações comportamentais e neuroendócrinas que se caracterizam basicamente por uma diminuição do medo no adulto. Além das mudanças neuroendócrinas já foram relatadas diversas alterações sobre a estrutura do sistema nervoso, como por exemplo, na densidade de células na área pré-óptica medial, na amígdala medial póstero-dorsal e no núcleo periventricular antero ventral, no córtex pré-frontal, núcleos amidalóides e no Locus coeruleus que apresenta papel decisivo durante o desenvolvimento. Sabe-se que o Locus coeruleus apresenta uma atuação muito importante no aprendizado olfatório, pois, apresenta uma via de conexão com o bulbo olfatório. O estímulo tátil realizado pela mãe (Lambida) atua sobre o locus coeruleus promovendo um aumento na liberação de noradrenalina no bulbo olfatório, que vai resultar na fosforilação do CREB (proteína de ligação ao elemento responsivo ao AMPc), que por sua vez promove a transcrição de vários genes como o de BDNF (Fator Neurotrófico Derivado do Encéfalo). Como foi demonstrado que a manipulação pode atuar na estrutura do Locus coeruleus e também pode alterar o comportamento maternal isso provoca profundas mudanças na via noradrenérgica e o bulbo como sendo uma de suas áreas de eferência também estaria sujeito a essa modificações. A manipulação neonatal poderia alterar o comportamento maternal, modificando o padrão de lambida da mãe nos filhotes, comprometendo o aporte de noradrenalina no bulbo e por sua vez alterando os níveis de pCREB (proteína de ligação ao elemento responsivo ao AMPc fosforilada) e BDNF no bulbo olfatório O BDNF atua em diversos processos durante o desenvolvimento do sistema nervoso, sendo que alterações na sinalização desse fator poderia ser a causa de modificações estruturais e comportamentais encontradas para a manipulação neonatal. Portanto, nesta dissertação avaliamos o efeito da manipulação neonatal sobre a fosforilação da CREB usando uma abordagem diferente daquela utilizada por Raineki et al (2009) e também analisar o efeito da manipulação do sinal de BDNF no bulbo olfatório de ratos no dia 7 pós-natal com o intuito de verificar se as alterações na fosforilação do CREB se traduzem em alterações nos níveis de proteínas (BDNF e seu pré-cursor o pro-BDNF). Os resultados dessa dissertação mostram que manipulação neonatal tanto única como repetida foi capaz de promover alterações bioquímicas no bulbo olfatório de filhotes no dia 7 pós-natal. Além disso, as modificações encontradas nos níveis de pCREB e BDNF em resposta a manipulação sugerem que este protocolo promova alterações duradouras nos níveis de BDNF. Essas mudanças poderiam ser responsáveis por alterações estruturais estáveis no bulbo olfatório desses animais, como já relatados para muitas outras áreas do encéfalo. Sendo que essas alterações na estrutura cerebral poderiam ser a causa de diversos distúrbios psiquiátricos encontrados na vida adulta.

Introdução: A prevalência ao longo da vida do transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) é estimada em 7-12%. O papel do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) nos processos de aprendizado, aquisição, consolidação e extinção da memória faz dele um candidato importante para a pesquisa dos fatores neurobiológicos subjacentes à patologia pós-traumática. Objetivo: Investigar os níveis do BDNF em pacientes com diagnóstico de transtorno de estresse agudo (TEA) e TEPT. Método: Um paciente com TEA e um com TEPT foram avaliados, antes e após tratamento efetivo, quanto à gravidade clínica e aos níveis de BDNF e comparados a controles normais. Em um segundo momento, 34 pacientes com TEA ou TEPT foram avaliados quanto a variáveis sócio-demográficas, gravidade clínica, tempo decorrido do trauma e níveis de BDNF e comparados a controles normais. Além disso, o grupo com trauma recente (menos de um ano da exposição) e o grupo com trauma remoto (mais de 4 anos da exposição) foram comparados entre si e com seus respectivos grupos controle. Resultados: Os dois pacientes avaliados antes e após tratamento tiveram níveis basais do BDNF superiores aos controles. Após o tratamento, esses níveis reduziram paralelamente à melhora clínica: 25% no caso de TEPT (tratado com psicoterapia breve e sertralina) e 65% no caso de TEA (tratado apenas com psicoterapia breve). Na segunda fase, os 34 pacientes com TEA e TEPT tiveram nível de BDNF mais alto que os controles. No entanto, o nível do BDNF foi maior logo após o evento traumático, reduzindo ao longo do tempo. Quando divididos em dois grupos de pacientes, os pacientes com trauma recente tiveram nível superior aos controles, o que não ocorreu com os pacientes com trauma remoto. Os dois grupos tiveram níveis de BDNF diferentes. Esses achados persistiram, mesmo controlando para severidade dos sintomas, uso de medicação e história de doença psiquiátrica. Conclusão: Esses achados sugerem que os níveis séricos de BDNF estão aumentados no TEA e nas fases iniciais do TEPT, de forma oposta ao que ocorre nos transtornos de humor. Considerando estudos que implicam o BDNF no aprendizado e na aquisição e consolidação da memória, esse aumento poderia estar relacionado ao comportamento disfuncional e às alterações de memória típicos do TEPT. Pode-se supor que, nas fases iniciais da patologia pós-traumática, o aumento do BDNF na via mesolíbica dopaminérgica pode ser mais importante do que a sua redução em áreas hipocampais, sendo central no desenvolvimento dos sintomas. É importante salientar que esse é um estudo preliminar, e pesquisas com amostras maiores são necessárias para confirmar os achados. / Background: The overall life-time prevalence of post-traumatic stress disorder (PTSD) is estimated at 7-12%. The role of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in the processes of learning, storage, retention and extinction of memory makes it a major candidate for investigating the neurobiological factors underlying the post-traumatic pathology. Objective: The aim of this study was to investigate the levels of BDNF in patients with acute stress disorder (ASD) and PTSD. Method: One ASD and one PTSD patient were assessed before and after effective treatment, regarding the clinical severity and the BDNF levels, and compared to age and gender matched controls. In a second phase, 34 patients with ASD or PTSD were assessed regarding socio-demographic variables, clinical severity, time elapsed since trauma, BDNF levels, and compared to matched controls. Besides, the recent trauma group (less than one year since trauma) and the remote trauma group (more than four years since trauma) were compared with each other and with their respective controls. Results: The two patients, evaluated before and after treatment, had basal levels of BDNF higher than that of controls. After treatment, these levels decreased in parallel with clinical improvement: 25% for PTSD (treated with brief psychotherapy, and sertraline) and 65% for ASD (treated with brief psychotherapy only). In the second phase, the 34 patients with ASD or PTSD had higher BDNF levels than controls. However, the level of BDNF was higher immediately after the traumatic event, reducing over time. When divided into two groups of patients, patients with recent trauma had higher levels than controls, which did not occur with trauma patients with remote trauma. The two groups had different levels of BDNF. These findings persisted, even controlling for severity of symptoms, medication use and history of psychiatric disorder. Conclusions: These findings suggest that serum BDNF levels are increased in TEA and in the early stages of PTSD, as opposed to what happens in mood disorders. Considering studies implicating BDNF in the formation and consolidation of memory, this increase could be related to dysfunctional learning and memory disruption typical of PTSD. One can assume that in the early stages of post-traumatic pathology, the increase in BDNF in the mesolimbic dopamine pathway may be more important than its reduction in hippocampal areas, being central in the development of symptoms and dysfunctional behavioral responses. It is important to note that this is a preliminary study, and researches with larger samples are necessary to confirm those findings.

Submitted by Fabíola Silva (fabiola.silva@famerp.br) on 2016-07-26T15:46:55Z No. of bitstreams: 1 valdeciheliofloriano_tese.pdf: 2311863 bytes, checksum: df3d410f938ec5be97b699aecd1a767e (MD5) / Made available in DSpace on 2016-07-26T15:46:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 valdeciheliofloriano_tese.pdf: 2311863 bytes, checksum: df3d410f938ec5be97b699aecd1a767e (MD5) Previous issue date: 2013-11-22 / INTRODUCTION: Brain perfusion studies by magnetic resonance imaging (MRI) may be performed as a complementary non-invasive examination to conventional MRI, thus providing data on hemodynamic parameters, including the degree of angiogenesis of lesions. OBJECTIVE: To employ perfusion-weighted MRI to differentiate between infectious and neoplastic brain lesions by investigating changes in the brain microcirculation. PATIENT AND METHOD: Perfusion-weighted MRIs of one hundred 18- to 84-year-old patients with non-cortical lesions were retrospectively assessed: primary and secondary neoplasms confirmed by pathological investigations (n = 54) and infectious lesions identified by an analysis of cerebrospinal fluid and therapeutic test (n = 46). The relative cerebral blood volume (rCBV) was measured in the solid areas of lesions and compared with rCBV values obtained in contralateral white matter of normal appearance. RESULTS: On using an rCBV ≤ 1.3 as the cutoff to define infectious lesions, the sensitivity of the test was 97.8% (lower 95%CI: 88.5%) and the specificity was 92.6% (95%CI: 82.1% - 97.9%) with a positive predictive value of 91.8% (95%CI: 80.4% - 97.7%), negative predictive value of 98.0% (lower 95%CI: 89.5%) and an accuracy of 95.0% (95%CI: 90.7% - 99.3%). CONCLUSION: Perfusion-weighted MRI had discriminatory value for diagnosis of infectious brain lesions when the value of the rCBV was ≤ 1.3. / INTRODUÇÃO: O estudo da perfusão encefálica por ressonância magnética (RM) pode ser realizado como método complementar às sequências convencionais, permitindo o acesso aos parâmetros hemodinâmicos de maneira não invasiva e demonstrando o grau de angiogênese das lesões. OBJETIVO: Aplicar a técnica de perfusão por RM para diferenciar lesões encefálicas infecciosas e neoplásicas com base nas alterações da microcirculação do encéfalo. CASUÍSTICA E MÉTODO: Foram avaliados retrospectivamente os exames de perfusão por RM de 100 pacientes com idade entre 18 e 84 anos com lesões encefálicas não corticais divididos em dois grupos: neoplasias primárias e secundárias confirmadas por estudo anatomopatológico (n = 54) e lesões infecciosas por análise do líquor cefalorraquidiano e prova terapêutica (n = 46). O volume sanguíneo cerebral relativo (rCBV) foi mensurado nas áreas sólidas das lesões, normalizando os valores do rCBV das regiões de interesse com os obtidos na substância branca contralateral de aparência normal. RESULTADOS: Utilizando-se como valor de referência o rCBV ≤ 1,3 para a detecção de lesões infecciosas, a sensibilidade foi 97,8% (limite inferior do IC95%: 88,5%) e a especificidade de 92,6% (IC95%: 82,1% a 97,9%) com valor preditivo positivo igual a 91,8% (IC95%: 80,4% a 97,7%), valor preditivo negativo de 98,0% (limite inferior do IC95%: 89,5%) e a acurácia de 95,0% (IC95%: 90,7% a 99,3%). CONCLUSÃO: A perfusão por RM apresentou valor discriminatório para o diagnóstico das lesões encefálicas infecciosas quando o valor do rCBV foi ≤ 1,3.