Introdução: Distrofia muscular progressiva nas formas de Duchenne (DMD) e Becker (DMB) são doenças caracterizadas por progressiva degeneração musculoesquelética e substituição por tecido fibrogorduroso. O envolvimento cardíaco está presente em 80% dos pacientes, apresenta curso clínico silencioso e é diagnosticado tardiamente pelos métodos tradicionais. Objetivos: 1. Investigar a progressão da fibrose miocárdica pela ressonância magnética cardíaca (RMC), em ensaio clínico randomizado para tratamento ou não com IECA, de pacientes com DMD e DMB e fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) preservada, por um período de 02 anos. 2. Investigar se há mutações genéticas específicas que sejam preditoras do acometimento miocárdico diagnosticado pela RMC. 3. Comparar os achados do ECG, radiografia de tórax e ecocardiograma com os da RMC. Métodos: Entre 1/6/2009 e 1/6/2012 foram incluídos 76 pacientes com diagnóstico de DMD e DMB. Todos os pacientes realizaram duas RMCs com intervalo médio de 2,05±0,11 anos, com técnicas de cine ressonância para avaliação da função ventricular e realce tardio miocárdico para avaliação da fibrose miocárdica. A fibrose miocárdica foi quantificada por software específico para obtenção do percentual da massa de fibrose do VE com análise semi automática, utilizando os desvios padrões da média dos valores de intensidade do sinal do miocárdio normal. Os valores acima de 5 desvios padrões da média do miocárdio normal foram considerados como fibrose miocárdica. Os 42 pacientes com fibrose miocárdica e FEVE normal foram randomizado em 2 grupos, com 21 deles recebendo tratamento com IECA e 21 sem qualquer tratamento para cardiomiopatia. Após 2 anos, novas RMCs foram realizadas para avaliar a evolução da fibrose e a FEVE. Resultados: Notou-se fibrose miocárdica em 72,3% dos pacientes, sendo que 55,6 % não apresentavam disfunção sistólica. Verificou-se uma correlação positiva significativa entre idade e percentual de fibrose na RMC basal (r=0,338, p=0,014) e seguimento (r=0,315, p=0,006). Os pacientes randomizados e tratados com IECA apresentaram menor evolução do percentual de fibrose do que os randomizados não tratados (3,1±7,4% versus 10,0±6,2% respectivamente, p=0,001). Na análise linear multivariada, verificamos que pertencer ao grupo tratado diminui a progressão do percentual de fibrose (y=-4,51x+29,63 ajustado por idade, CK e percentual de fibrose basal, p=0,039) e indica uma tendência de menor probabilidade de apresentar fração de ejeção do VE < 50% na RMC seguimento (OR= 3,18, p= 0,102, por regressão logística). Os pacientes com mutação nos exons menores que 45 do gene da distrofina apresentaram maior percentual de fibrose que os com mutação dos exons maiores ou iguais ao 45 na RMC basal (27,9±18,4% versus 12,1±13,4%, respectivamente, p=0,006) e seguimento (33,1±21,1% versus 18,8±16,9%, respectivamente, p=0,024). A avaliação conjunta por métodos tradicionais (radiografia de tórax, ECG e ecocardiografia) apresentou baixa sensibilidade de 47,3% e valor preditivo negativo de 34,1% para o diagnóstico do envolvimento cardíaco na DMD e DMB, em pacientes com FEVE normal e fibrose miocárdica na RMC. Conclusões: O ensaio clínico randomizado, por um período de 2 anos, em pacientes com DMD e DMB, com fibrose miocárdica diagnosticada pela RMC e FEVE preservada, demonstrou significativa maior progressão da fibrose miocárdica nos pacientes que não fizerem uso de IECA. Existe uma correlação significativa entre o local de mutação no gene da distrofina e o acometimento cardíaco. O ECG, o eco e radiografia de tórax apresentaram baixa sensibilidade e baixo valor preditivo negativo para detecção do envolvimento cardíaco precoce nos pacientes com DMD e DMB / Introduction: Duchenne and Becker muscular dystrophies (DMD and BMD) are diseases characterized by progressive skeletal muscle degeneration and replacement by fibro fatty tissue. Cardiac involvement is frequent, as high as 70 - 80% of patients, and often develops clinically silent, without any evident early clinical signs. Traditional diagnostic methods (ECG, chest x-ray and echocardiography) are only able to diagnose cardiac involvement at a later stage. Objectives: 1. To investigate the progression of myocardial fibrosis by cardiac magnetic resonance (CMR), in a randomized clinical trial for treatment with ACE inhibitors, in patients with DMD or BMD and preserved left ventricular ejection fraction (LVEF), for a period of 02 years. 2. To investigate whether there are specific genetic mutations that are predictive of myocardial involvement detected by CMR. 3. To compare the findings of ECG, chest radiography and echocardiography with those found by CMR. Methods: Between 01/06/2009 and 01/06/2012 76 patients with DMD and BMD were included. All patients underwent two CMRs with a mean interval of 2.05±0.11 years, using cine resonance for function evaluation and myocardial delayed enhancement technique for myocardial fibrosis detection. Myocardial fibrosis was quantified by specific software for obtaining fibrosis mass, as percentage of LV mass, using semi-automatic fibrosis analysis and standard deviations of the mean values of signal intensity of the normal myocardium. A value of five standard deviations above the mean of a normal myocardium were considered myocardial fibrosis. The 42 patients with myocardial fibrosis and normal LVEF were randomized into 2 groups, with 21 of them receiving ACE inhibitor treatment and 21 no treatment for cardiomyopathy. After 2 years, new CMRs were performed to evaluate fibrosis extent and LVEF. Results: Myocardial fibrosis was noted in 72.3% of the patients, 55.6% showed no systolic dysfunction. There was a significant positive correlation between age and myocardial fibrosis at the CMR baseline (r=0.338, p=0.014) and follow-up (r=0.315, p=0.006). Patients randomized and treated with ACE inhibitors had lower evolution of myocardial fibrosis than those who were randomized and untreated (3.1±7.4% vs.10.0±6.2%, respectively, p=0.001). Using multivariate regression analysis, we found that belonging to the treated group decreases the progression of myocardial fibrosis (y=-4.51x+29.63 adjusted for age, CK and baseline myocardial fibrosis, p=0.039) and indicated a trend for lower probability of presenting LVEF<50% at follow-up CMR (OR= 3.18, p= 0.102, by logistic regression). Patients with mutations in exons less than 45 had greater extent of myocardial fibrosis than patients with mutations in exons greater than or equal to 45 in CMR at baseline (27.9±18.4% vs. 12.1±13.4%, respectively, p=0.006) and at follow-up (33.1±21.1% vs. 18.8±16.9%, respectively, p=0.024). Conclusions: In this 2-year follow-up randomized clinical trial in patients with DMD and BMD with preserved LVEF, myocardial fibrosis diagnosed by CMR, showed significantly greater progression in patients not receiving ACE inhibitors therapy. There was a significant correlation between the site of mutation in the dystrophin gene and cardiac involvement. ECG, echocardiography and chest radiography showed low sensitivity and low negative predictive value for early detection of cardiac involvement (myocardial fibrosis by CMR) in patients with DMD and BMD

INTRODUÇÃO: O termo memória operacional (MO) refere-se a um constructo cognitivo capaz de armazenar e manter a informação acessível para uso determinado por um tempo limitado, possibilitando a manipulação de diversas informações simultâneas e sequenciais como operações matemáticas longas ou complexas, compreensão de palavras pouco frequentes, extensas ou frases complexas. A linguagem está entre as funções cognitivas que dependem do funcionamento da memória operacional e pode estar comprometida em várias condições patológicas, dentre elas o traumatismo cranioencefálico (TCE). Dados da literatura referentes a essa população ainda são restritos ou pouco consistentes. OBJETIVOS: investigar se o teste n-back é uma medida válida para identificar o déficit de memória em pacientes com TCE, estabelecer nota de corte e curva ROC do teste n-back, comparar o desempenho entre os indivíduos saudáveis e aqueles que sofreram TCE, comparar o teste n-back com os testes de linguagem e aspectos da lesão neurológica, tais como gravidade e tempo, tempo de coma e localização hemisférica da lesão nos resultados para verificar o desempenho e a relevância na separação dos casos em pacientes e controles.MÉTODOS: 53 indivíduos brasileiros (26 adultos com TCE e 30 adultos saudáveis) foram avaliados por bateria de estímulos verbais auditivos para verificar diferenças inter-grupos na capacidade de processamento da memória operacional, quanto ao numero de respostas corretas (acurácia), capacidade máxima de processamento na memória operacional (span) e também verificar a relação da memória operacional com habilidades linguísticas, através da comparação de testes. RESULTADOS: na comparação entre os pacientes e os indivíduos do grupo controle observou-se diferença estatisticamente significante entre os grupos tanto para os testes de base quanto para os resultados do n-back. Os grupos foram estatisticamente pareados em relação às variáveis sócio-demográficas (idade, escolaridade e gênero). O modelo estatístico com as variáveis do teste n-back demonstrou ótima separação dos casos em pacientes/ controle com a área sob a curva ROC de 89%. O modelo também mostrou convergência com os testes de linguagem para compreensão auditiva de sentenças, fluência verbal e aspectos discursivos-pragmáticos e com o nível cognitivo. O lado da lesão foi estatisticamente significante para o n-back, fluência verbal e discurso conversacional. CONCLUSÃO: Os resultados mostram que o n-back na maneira como foi desenhado é capaz de diferenciar os indivíduos alterados e os normais na habilidade de memória operacional. No estudo foi possível discriminar o comportamento de indivíduos com lesão encefálica adquirida e indivíduos saudáveis quanto à medida de acurácia e capacidade máxima de manipulação da informação na memória operacional. Esse comportamento reflete o funcionamento linguístico e cognitivo que se correlaciona com o mecanismo de memória operacional / INTRODUCTION: The term working memory (WM) refers to a construct cognitive capability of storing and keeping information on line to a determined use for a limited time, enabling the manipulation of diverse simultaneous and sequential information such as long or complex mathematical operations, comprehension of less frequent words, extensive or complex sentences. The language is among the cognitive functions which depends on the operational memory behavior and may be engaged in many pathological conditions, among them the TBI (traumatic brain injury). Literature dada relative to such population are still restrict or weak. AIM: investigate whether the n -back task is a valid measure for identifying memory deficits in patients with TBI; establish cutoff and ROC curve of n-back task; to compare performance between normals individuals and those who have suffered TBI; to compare n-back task with tests of language and aspects of neurological injury, such as severity, coma and hemispheric laterality of the lesion to verify the performance and relevance in the separation of cases. METHODOS: 53 individuals Brazilians (26 adults with TBI and 30 healthy adults) were assessed by a battery of auditory verbal stimuli for detecting differences between groups in the processing capacity of working memory, as the accuracy and span also check the relationship of working memory to language skills, through the comparison tests. RESULTS: in the comparison between patients and control subjects was observed statistically significant differences between groups thus to the tests as the basis tests as to results of the n -back. The groups were statistically matched in relation to socio-demographic variables (age, education and gender). The statistical model with variables of the n -back test showed good separation of cases where patients / control with the area under the ROC curve of 89 % . The model also showed convergence with language tests for auditory comprehension of sentences, verbal fluency and pragmatic - discursive aspects and the cognitive level. The side of the lesion was statistically significant for the n -back, verbal fluency and conversational discourse. CONCLUSION: the results demonstrated that the n-back on the way it was designed is able to distinguish the changed individuals and the normal on the working memory ability. On the study it was possible to discriminate the behaviors of individuals with acquired brain injury and healthy individuals regarding the accuracy and maximum capacity of manipulating information on the working memory. Such behavior reflects the linguistic and cognitive function which correlates with the working memory mechanism

Introdução: A hipercromia cutânea idiopática (HCIRO) não tem sua etiopatogenia bem esclarecida. Parecem estar envolvidos fatores genéticos (herança familiar autossômica dominante), aumento de melanina na derme, vasculatura proeminente e frouxidão da pele palpebral. Encontraram-se, na revisão da literatura, alguns artigos que contribuíram para o esclarecimento da etiopatogenia. Objetivos: Avaliar clínica e histologicamente indivíduos portadores de HCIRO, antes e após o tratamento com luz pulsada de alta energia (LPAE), considerando-se a quantidade de melanina na epiderme e na derme antes e após o tratamento e, assim, avaliar a eficácia da LPAE no clareamento da HCIRO. Avaliar possível diferença na quantidade de melanina da pálpebra inferior (afetada) em relação à pele pré-auricular (controle). Avaliar a qualidade das células dérmicas na pálpebra inferior, contendo melanina antes do tratamento (observação através de imuno-histoquímica para determinação do tipo de célula dérmica, se macrófagos ou melanócitos). Avaliar a presença ou não de hemossiderina na derme. Avaliar e seguir os indivíduos, clinicamente, após um ano do término do tratamento, para verificar a manutenção da melhora ou a recidiva da HCIRO. Casuística e Método: Selecionaram-se 12 indivíduos portadores de HCIRO, os quais foram submetidos à avaliação clínica através de fotografias e à avaliação histológica antes e após a aplicação de LPAE para o tratamento de HCIRO. Realizaram-se biopsias na pálpebra inferior, antes e após o tratamento com LPAE, e biopsia na pele pré-auricular esquerda para comparar a quantidade de melanina existente nela e na pálpebra inferior, antes do tratamento. Os indivíduos foram submetidos a uma série de uma a quatro sessões de aplicação de LPAE nas pálpebras inferiores, com intervalos de aproximadamente trinta dias entre as sessões. Sete observadores independentes, dermatologistas, analisaram fotografias da região palpebral inferior dos participantes antes e após o tratamento e classificaram os resultados como melhor, pior, ou inalterado. A reprodutibilidade dessa avaliação foi testada através do coeficiente Kappa. A quantificação de melanina, por área, antes e após o tratamento, foi realizada através de morfometria com análise de imagens por computador (método digital). A verificação de presença ou não de hemossiderina dérmica foi realizada pela coloração de Perls e a identificação da célula dérmica que contém melanina foi feita pela imunohistoquímica, com anticorpos monoclonais antimacrófagos humanos tipo CD68 e anticorpos monoclonais antimelanócitos humanos tipo Melan A. Resultados: Segundo os sete observadores, houve melhora clínica (clareamento da pele palpebral inferior) estastisticamente significativa (p=0,024) e o coeficiente Kappa mostrou boa concordância entre os observadores. Todos os indivíduos (100%) apresentaram hipercromia pós-inflamatória transitória, com tempo médio de desaparecimento de seis meses, enquanto 58,33% apresentaram hipocromia transitória, no local das biopsias palpebrais, com duração média de sete meses. A análise histológica mostrou ausência de hemossiderina dérmica na pele palpebral, antes e após o tratamento. A quantificação de melanina, por morfometria, mostrou diminuição da mesma após o tratamento tanto na epiderme como na derme, com significância estatística. A morfometria também mostrou, maior quantidade de melanina na epiderme e na derme da pele palpebral inferior, antes do tratamento, em relação à pele pré-auricular, com diferença estatisticamente significativa. A imunohistoquímica com anticorpos monoclonais antimacrófagos humanos tipo CD68 e anticorpos monoclonais antimelanócitos humanos tipo Melan A caracterizaram o macrófago como sendo a célula dérmica que contém melanina na HCIRO, não havendo melanócitos dérmicos. Conclusões: A quantidade de melanina, tanto da epiderme quanto da derme, diminuiu após o tratamento com LPAE na pálpebra inferior. Há maior quantidade de melanina, tanto na epiderme quanto na derme da pálpebra inferior em comparação com a pele pré-auricular, com diferença estatisticamente significativa. As células que contêm melanina na derme palpebral inferior dos indivíduos portadores de HCIRO são macrófagos (e não melanócitos). Nos espécimes examinados neste estudo, não houve presença de hemossiderina na derme da pálpebra inferior. Houve clareamento da pele palpebral inferior após o tratamento com LPAE, e o seguimento clínico após um ano do tratamento mostrou que esse clareamento se manteve, não havendo recidiva da HCIRO. No entanto, um seguimento mais longo é necessário para a avaliação de possível recidiva tardia da pigmentação palpebral. / Introduction: The cutaneous idiopathic hyperchromia (HCIRO) does not have a clear etiopathogeny. Genetic factors seem to be involved (familiar autossomic dominant heredity), increase of melanin in the dermis, proeminent vascularity and eyelid skin slackness. In the literature revision, a few articles were encountered, which contributed in clarifying the etiopathogeny. Objectives: Evaluate clinically and histologically individuals bearer of HCIRO, before and after the treatment with intense pulsed light (LPAE), considering the melanin quantity in the epidermis and dermis, before and after the treatment, in order to evaluate the efficacy of LPAE in the clearing up of HCIRO. Evaluate possible difference in the melanin quantity of the lower eyelid in relation to the pre-auricular skin. Evaluate the quality of the dermic cells in the lower eyelid, containing melanin before the treatment (observation through immunohistochemistry to determine the dermic cell type, whether macrophages or melanocytes). Evaluate the presence or not of hemossiderine in dermis. Evaluate and follow up clinically of the individuals after a year treatment to check the improvement maintenance or HCIRO recurrence. Casuistry and Method: There were selected 12 individuals, bearer of HCIRO, and these were submitted to a clinical evaluation through photographies and to histological evaluation before and after LPAE application for HCIRO treatment. Biopsies were made in the lower eyelid, before and after treatment with LPAE, and in the left pre-auricular skin to compare the melanin quantity with the lower eyelid, before the treatment. The individuals were submitted to one to four sessions of LPAE application in the lower eyelid with approximately thirty day intervals between sessions. Seven independent observers (dermatologists) analysed photos of the participants lower eyelids, before and after the treatment and classified the results as better, inaltered or worse. The reproducibility of this affraisal was tested through the Kappa coefficient. The quantification of melanin, per area, before and after the treatment, was made through morphometry, with image analysis by computer (digital method). The verification of the presence or not of dermic hemossiderin was made through the Perls colouring and the cell identification, which contains melanin, was made through immunohistochemistry with monoclonal antibodies anti human macrophages type CD68 and monoclonal antibodies anti human melanocytes type Melan-A. Results: According to seven observers, there was a clinical improvement (clearing up of the eyelid skin) statistically significant (p= 0.24) and the Kappa coefficient showed a good concordance between the observers. All of the of the individuals (100%) showed a temporary post-inflammatory hyperchromia with an average duration of six months, while 58.33% presents a transitory hypochromia, in the place of palpebral biopsies, of an average duration of seven months. The histological analysis showed absence of dermic hemossiderin in the palpebral skin, before and after the treatment. The melanin quantification, per morphometry, showed decrease of same after the treatment both in the epidermis and dermis, of statistical significance. Melanin quantity was higher in the lower eyelid (before treatment), comparing with pre-auricular skin, with significant difference statistically. Immunohistochemistry with monoclonal antibodies anti human macrophages type CD68 and monoclonal antibodies anti human melanocytes type Melan-A, characterized the macrophages as being the dermic cell which contains melanin in HCIRO, showing no dermic melanocytes. Conclusions: The melanin quantity, both in the epidermis and dermis, decreased after the treatment with LPAE in the lower eyelid. There was more melanin in the epidermis and dermis of the eyelid skin, comparing with the pre-auricular skin, with a statistically significant difference. The cells that contain melanin in the lower eyelid dermis of the individuals bearer of HCIRO, are macrophages (and not melanocytes). In the specimens examined in this study, there was absence of hemossiderin in the dermis of the lower eyelid. There was a clearing up of the lower eyelid skin after the treatment with LPAE, and the clinical follow-up after one year of treatment showed that this clearing up was maintained and no HCIRO reincidence occurred. In the meantime, a longer follow-up is necessary to evaluate a later possible reincidence of the palpebral pigmentation.

Introdução: Os mecanismos envolvidos na patogênese molecular dos tumores hipofisários corticotróficos são complexos, heterogêneos e permanecem na maioria dos casos desconhecidos. Alterações da expressão de componentes da via Ikaros (Ik), tais como do receptor 4 dos fatores de crescimento de fibroblastos (FGFR4) têm sido detectadas em tumores hipofisários, inclusive nos corticotropinomas. O desbalanço entre as isoformas longas e curtas do Ikaros resulta em um início de transcrição alternativa do FGFR4, codificando uma isoforma truncada do gene (pdt- FGFR4) que foi associada a tumores hipofisários maiores e mais invasivos. A isoforma curta Ik6 promove a expressão do fator anti-apoptótico Bcl-XL in vitro, um efeito independente da interação com as isoformas longas. Além disso, um polimorfismo do FGFR4, com substituição da glicina por arginina no códon 388 (G388R), tem sido associado à evolução desfavorável em vários tipos tumorais humanos. Objetivos: Analisar a expressão do Bcl-XL, das isoformas do Ikaros (Ik1+Ik2/Ik total) e do FGFR4 em corticotropinomas humanos. Avaliar a freqüência dos genótipos do códon 388 do FGFR4 nos pacientes com doença de Cushing e sua associação com a evolução pósoperatória após a primeira cirurgia transesfenoidal. Métodos: Noventa e sete pacientes com diagnóstico de doença de Cushing foram estudados. Os dados clínicos, hormonais e histopatológicos foram avaliados retrospectivamente. O estudo da expressão do Bcl-XL, do Ikaros, e do FGFR4 foi realizado por PCR em tempo real em 20 amostras de corticotropinomas, sendo dois tumores correspondentes à síndrome de Nelson. A determinação dos genótipos no códon 388 do FGFR4 foi realizada nos 97 pacientes e em 103 indivíduos controles, por PCR de fragmento do exon 9 do gene FGFR4 seguida de digestão com a enzima de restrição BstNI. A evolução pós-operatória (remissão/recidiva) da doença de Cushing foi avaliada em 76 pacientes. Foram considerados em remissão aqueles pacientes com níveis normais de cortisol urinário durante todo o primeiro ano após a cirurgia, na ausência de reposição hormonal, bem como os que necessitaram de reposição com glicocorticóide no mesmo período. Resultados: Dos 76 pacientes submetidos à primeira cirurgia transesfenoidal, a remissão pós-operatória ocorreu em 68,4% dos pacientes. Treze pacientes (25%) evoluíram com recidiva da doença de Cushing após remissão inicial. A expressão do Bcl-XL foi semelhante à hipófise normal na maioria das amostras tumorais [mediana (mín-máx): 1,36 (0,6 - 2,70)]. Aumento da expressão das isoformas longas do Ikaros foi detectado em 40% dos tumores, enquanto as isoformas curtas corresponderam a mais de 50% da expressão do Ikaros em apenas 3 casos, não havendo associação da expressão do Ikaros com qualquer das variáveis analisadas. O aumento da expressão do FGFR4 foi detectado em 8/18 (44,4%) dos corticotropinomas com doença de Cushing, havendo associação entre a hiperexpressão do FGFR4 e a menor freqüência de remissão pós-operatória da doença de Cushing (p = 0,009). A distribuição genotípica do polimorfismo G388R foi semelhante entre pacientes e controles. O genótipo glicina em homozigose (Gly/Gly) não foi associado à menor frequência de remissão pós-operatória da doença, no entanto, uma freqüência maior de recidiva pós-operatória foi encontrada no grupo de pacientes Gly/Gly (p = 0,019). O genótipo Gly/Gly foi ainda associado à redução da sobrevida livre de doença (hazard ratio [HR], 6,91; Intervalo de Confiança (IC) de 95%, 1,14 a 11,26; p = 0,028). Outras variáveis que se associaram significativamente com maior freqüência de recidiva foram: tamanho e grau de invasão tumoral de acordo com a classificação de Hardy modificada (p = 0,017), o sexo masculino (p = 0,033), a não confirmação Imuno-histológica do tumor produtor de ACTH (p = 0,026) e os valores de cortisol > 2 ?g/dL no pós-operatório precoce (p = 0,01). Conclusões: A expressão normal detectada do Bcl-XL e das isoformas curtas do Ikaros, na maioria das amostras tumorais, sugere a não participação destes fatores na patogênese dos tumores corticotróficos. O aumento da expressão do FGFR4 e o genótipo glicina em homozigose foram associados, respectivamente, à menor freqüência de remissão e maior recidiva pós-operatória da doença de Cushing. Estes resultados sugerem que o FGFR4 pode ter um papel na progressão dos tumores corticotróficos favorecendo a persistência e/ou recidiva da doença de Cushing. / Introduction: The mechanisms involved in the molecular pathogenesis of corticotroph pituitary tumors are complex, heterogeneous and in most cases remain unknown. Changes in the expression of components of Ikaros (Ik) pathway, such as receptor 4 of fibroblast growth factor (FGFR4), have been detected in pituitary tumors including corticotropinomas. Imbalance between long and short Ik isoforms results in alternative transcription initiation of FGFR4 and encodes a truncated isoform of the gene (pdt-FGFR4) which was associated with larger and more invasive pituitary tumors. The Ik6 short isoform promotes Bcl-XL expression in vitro, an effect independent of the interaction with the long isoforms. In addition, a polymorphism of FGFR4 gene, the substitution of glycine by arginine at codon 388 (G388R), has been associated with adverse outcome in several human tumor types. Objectives: To analyze the expression of Bcl-XL, Ikaros isoforms (Ik1 + Ik2/Ikaros total), and FGFR4 in human corticotropinomas. To determine the frequency of each genotype at codon 388 of FGFR4 in patients with Cushing\'s disease and its association with the postoperative outcome after the first transsphenoidal surgery. Methods: Ninety-seven patients with Cushing\'s disease were evaluated. Clinical, hormonal and histopathological findings were assessed retrospectively. The expression of Bcl-XL, Ikaros and FGFR4 were evaluated by real-time PCR in 20 samples of corticotropinomas, including two samples of Nelson\'s syndrome. The FGFR4 genotype was determined in the 97 patients and 103 control subjects by PCR fragment of exon 9 of the FGFR4 gene, followed by digestion with the BstNI restriction enzyme. The postoperative outcome (remission/relapse) of Cushing\'s disease was assessed in 76 patients. The patients with normal urinary cortisol levels during the first year after surgery, in the absence of hormone replacement therapy, and those who required glucocorticoid replacement within the same period were considered in remission. Results: Of the 76 patients who underwent the first transsphenoidal surgery, remission was achieved in 68.4% of patients. Thirteen patients (25%) developed recurrence of Cushing\'s disease after initial remission. The expression of Bcl-XL in the majority of tumor samples was similar to normal pituitary [median (min-max): 1.36 (0.6 - 2.70)]. Overexpression of long isoforms of Ik was detected in 40% of tumors, while the short isoforms represented more than 50% of the expression in only 3 samples. Ik expression was not associated with any of the variables analysed. FGFR4 transcripts were overexpressed in 8/18 (44.4%) of corticotropinomas with Cushing\'s disease. There was an association between the overexpression of FGFR4 and lower postoperative remission rate (p = 0.009). The FGFR4 genotype distribution at codon 388 was similar between control individuals and patients. The glycine homozygous genotype (Gly/Gly) was not associated with lower remission rate. However, a higher frequency of postoperative recurrence was found in the Gly/Gly group (p = 0.019). The Gly/Gly genotype was also associated with reduced disease-free survival (hazard ratio [HR] 6.91, confidence interval (CI) 95%, 1.14 to 11.26; p = 0.028). Other variables that were significantly associated with higher frequency of recurrence were: size and tumor invasion according to modified Hardy classification (p = 0.017), male gender (p = 0.033), non-immuno-histological confirmation of ACTH secreting tumor (p = 0.026) and cortisol levels > 2 ?g/dL in the early postoperative period (p = 0.01). Conclusions: The normal expression of Bcl-XL and short isoforms of Ik in most samples suggest that these factors are not involved in the pathogenesis of corticotroph tumors. Overexpression of FGFR4 and the glycine homozygous genotype were associated with lower frequency of remission and higher postoperative recurrence of Cushing\'s disease, respectively. These results suggest that FGFR4 may play a role in progression of corticotroph tumors favoring the persistence and/or recurrence of Cushing\'s disease.

INTRODUÇÃO: A endomiocardiofibrose (EMF) é uma miocardiopatia de padrão restritivo de etiologia desconhecida, prevalente em regiões tropicais. Caracteriza-se por espessamento fibroso do endocárdio e miocárdio subjacente, comprometendo ponta e via de entrada de um ou de ambos os ventrículos. Sua etiopatogenia é pouco conhecida e muitos autores a associam à doença infecciosa cardíaca ou sistêmica, à eosinofilia prévia e/ou à carência nutricional. O prognóstico em geral é grave e a ressecção cirúrgica da lesão é indicada aos pacientes com insuficiência cardíaca refratária a tratamento clínico, em classe funcional III ou IV (NYHA). Os estudos anatomopatológicos até o momento foram realizados em material de autópsia ou de biópsia endomiocárdica. OBJETIVOS: Este estudo retrospectivo se propõe a (1) descrever os três aspectos morfológicos da lesão endocárdica (fibrose, infiltrado inflamatório e vasos) utilizando microscopia óptica comum e técnicas imunoistoquímicas, assim como correlacioná-los aos dados clínicos, laboratoriais e de imagem dos pacientes (2) comparar os aspectos morfológicos de espécimes de ressecção cirúrgica com os de autópsia a fim de verificar se os primeiros podem ser empregados para diagnóstico histológico da doença; e (3) discutir a patogenia da EMF e realizar pesquisa de agentes infecciosos cardiotrópicos em amostra endomiocárdica incluída em parafina por técnica de biologia molecular. MÉTODOS: Foram utilizadas amostras de ressecção cirúrgica endocárdica incluídas em parafina provenientes de 31 pacientes com diagnóstico clínico e cineangiocardiográfico de EMF, operados no InCor entre 1991 e 2005. As amostras foram coradas por técnicas convencionais (HE, tricômico de Masson, Verhoeff e reticulina) e submetidas a reações imunoistoquímicas para fibras colágenas tipo I, III e IV, para células inflamatórias (CD3, CD20, CD68) e para endotélio de linfáticos (D2-40). Amostras de nove corações de autópsia de pacientes com o mesmo diagnóstico serviram de controle positivo da doença. A pesquisa de agentes infecciosos foi feita por reação de cadeia de polimerase e reação de transcrição reversa de cadeia de polimerase (PCR e RT-PCR) em amostras endomiocárdicas incluídas em parafina, para T. gondii e para vírus cardiotrópicos (enterovirus, adenovirus, influenza A e B, citomegalovirus, parvovirus B19 e herpes simples). Para identificar alterações vasculares intramiocárdicas, procedeu-se à revisão de prontuários clínicos dos pacientes e de 16 cineangiocoronariografias. RESULTADOS: Foi observado intenso espessamento endocárdico ventricular à custa de fibrose hialina superficial escassamente celular, com fibras colágenas tipos I e III, predominando o tipo I sobre o III. O colágeno tipo IV foi identificado na membrana basal de vasos. Na porção profunda da lesão endocárdica observou-se escasso infiltrado inflamatório crônico com macrófagos, linfócitos T e B em menor número. O infiltrado estava distribuído ao redor de vasos proliferados com intensas alterações estruturais na parede e com participação de linfáticos. No miocárdio superficial identificou-se miocardite \"borderline\" (critério de \"Dallas\"). Foram obtidos ácidos nucléicos em quantidade suficiente para a reação de PCR/RT-PCR em 12/36 (33%) amostras. Genomas de agentes infecciosos foram identificados em 6/12 (50%) pacientes. Dois casos foram positivos para enterovirus (EV), dois para citomegalovirus (CMV), um para ambos (CMV e EV) e um para T. gondii. Não foram observadas diferenças histopatológicas entre as amostras cirúrgicas e as de autópsia. Foram detectadas alterações vasculares à cineangiocoronariografia em 9/16 (56%) pacientes. Não houve correlação anatomoclínica definida entre os múltiplos dados comparados. CONCLUSÕES: Os resultados indicam que na EMF ocorre processo inflamatório crônico mantido por rede vascular anômala rica em linfáticos localizada na profundidade da lesão endocárdica. A rede vascular provavelmente contribui para a manutenção da placa fibrótica e deve ser considerada como fator importante na patogenia da doença. O diagnóstico anatomopatológico pode ser feito com segurança em material de ressecção cirúrgica. A análise molecular do endomiocárdio possibilitou a detecção de alta incidência de genomas de agentes infecciosos cardiotrópicos. Seu significado, contudo, permanece controverso. / BACKGROUND: Endomyocardial fibrosis (EMF) is a restrictive cardiomyopathy of unknown etiology prevalent in tropical regions. The disease involves the inflow tract and apex of either one or both ventricles and is characterized by a fibrous thickening of the endocardium and the underlying myocardium. Although its etiology remains unknown, most authors believe it could be related to systemic or heart infection/parasitism, previous blood eosinophilia or malnutrition. Surgical resection of the thickened endocardium is recommended to patients with advanced heart failure of functional class III or IV, New York Heart Association (NYHA). The gross and histological features of the heart have been comprehensively studied in autopsies and endomyocardial biopsies. Studies in surgical samples, however, are still lacking. AIMS: This study was conducted to evaluated: (1) the histomorphological changes of EMF as seen in surgical specimens by means of routine histological and immunohistochemical methods in an attempt to correlate them with clinical symptoms and coronary angiographic features; (2) to compare histological data between surgical and autopsy samples, and (3) to discuss probable pathogenetic mechanisms of the disease, as well as to investigate cardiotropic infective agents by means of molecular analysis of endomyocardial surgical samples. METHODS: We collected all available clinical records and endomyocardial surgical samples from 31 patients with EMF who had been submitted to surgery between 1991 and 2005 at InCor. The diagnosis was based on clinical, hemodynamic and angiocardiographic findings. The surgical samples were fixed in 10% formalin, submitted to standard processing, and stained with H&E, Masson\'s trichrome, reticulin and elastic stains. Immunohistochemical methods were employed to detect collagen fibers type I, III, and IV, inflammatory cells (CD3, CD20, CD68) and lymphatic vessels\' endothelium (D2-40). Nine samples from autopsied hearts of EMF patients were used as a positive control group. Polymerase chain reaction (PCR) and reverse transcription-PCR were used retrospectively to search for genomes of T. gondii and cardiotropic viruses (enterovirus, adenovirus, influenza A e B, cytomegalovirus, parvovirus B19 and herpes simplex) in the surgical material. All clinical and surgical reports were reviewed, including follow-ups and 16 coronary cineangiocardiographies. RESULTS: Ventricular endocardium was thickened by superficial acellular hyaline collagen fibers type I and III. Type-IV collagen fibers were seen only around vessels. Focal chronic inflammatory infiltrate with T-lymphocytes, macrophages and a few B-lymphocytes was seen around blood vessels with a peculiar pattern of vascular changes and numerous lymphatics within the endocardium. The superficial myocardium showed borderline myocarditis (Dallas criteria). RNA and DNA were successfully extracted from 12/36 samples. Infective agents were detected in 6/12 (50%) patients; two of them were positive for cytomegalovirus (CMV), two for enterovirus (EV), one for both (CMV and EV) and one for T. gondii. No histopathological differences between surgical samples and autopsy fragments were observed. Vascular blush or neovascularity was detected in 9 of the 16 coronary cineangiocardiographies reviewed. Clinicopathologic characteristics are associated neither with infective genomes in the endocardium nor with vascular blush. CONCLUSIONS: Results indicate that there is an non especific chronic inflammatory process maintained by an anomalous vascular net rich in lymphatics situated deep within the endocardium. This angiolymphatic web probably contributes to the maintenance of the fibrotic plaque and might be considered an important pathological finding concerning in the pathogenesis of EMF. Histopathological changes as seen in surgical material are diagnostic of EMF. Molecular analysis of the endomyocardium revealed high incidence of cardiotropic infective agents, but their role in the pathogenesis of the disease is still controversial.

A ablação cirúrgica por radiofreqüência (RF) é uma nova técnica para tratar a fibrilação atrial (FA) permanente. O objetivo deste estudo é avaliar a eficácia da ablação cirúrgica por RF da FA permanente em pacientes com valvopatia mitral reumática (VMR). Entre Fevereiro de 2002 e Abril de 2003, 70 pacientes com FA permanente e VMR foram submetidos à operação da valva mitral associada à ablação por RF da FA (Grupo A); ou à operação da valva mitral isolada (Grupo B). No seguimento pós-operatório foram avaliados: a reversão para o ritmo sinusal (RS) e a contratilidade atrial. Após 12 meses de seguimento, os índices de reversão para o RS e de restabelecimento da contratilidade atrial foram significativamente superiores no Grupo A. A ablação cirúrgica por RF é eficaz para o tratamento da FA permanente em pacientes com VMR / Radiofrequency ablation is a new surgical technique to treat permanent atrial fibrillation. The aim of this study was to evaluate the effectiveness of the (RF) ablation for the treatment of permanent AF in patients with rheumatic mitral valve (MV) disease. Between February 2002 and April 2003, 70 patients with permanent AF and rheumatic MV disease were assigned to undergo a MV surgery associated with RF ablation (Group A), or MV surgery alone (Group B). After 12 months of follow-up, the cumulative rates of sinus rhythm conversion and atrial transport function restoration were higher in Group A.The RF ablation is effective for treating permanent AF associated with rheumatic MV disease

Certain sport environments may contribute to the development of disordered eating and those that heavily emphasize weight and/or body shape can be particularly damaging to an athlete's body image, self-concept, and eating behaviors. In particular, female athletes in collegiate sports are at a greater risk for engaging in unhealthy behaviors because they face both societal pressures from Western culture to be thin, in addition to sport pressures that focus on performance and appearance. According to the American Medical Association almost half of American women are trying to lose weight, illustrating that societal pressures alone to be thin and attractive can influence the development of disordered eating. Athletes are exposed to the same sociocultural pressures as their nonathlete counterparts, and would be expected to have similar feelings about their bodies as women in general. Add subsequent pressures like team "weigh-ins," coaches' body comp preferences, judges' critiques, revealing attire, and endurance/strength demands, and the stage is set for the development of disordered eating. In the current study, participants were 414 Division-I female gymnasts, swimmers/divers, and they completed self-report measures assessing sport pressures, body satisfaction and disordered eating behavior to test Petrie & Greenleaf's etiological model. Results indicate that sport pressures do lead directly to dietary restraint, a precursor to disordered eating, and are not always mediated through internalization and body dissatisfaction. These findings suggest that decreasing and intervening with perceived sport pressures may lessen the risk of female athletes developing an eating disorder.

Noventa e seis pacientes com diabetes melito do tipo 2 foram randomizados para receberem ou não abciximab durante o implante eletivo de stent coronário, com o objetivo de determinar se esse inibidor da glicoproteína IIb/IIIa reduz a hiperplasia intimal intra-stent, avaliada pelo ultra-som intracoronário, aos seis meses de evolução. A análise volumétrica mostrou que o abciximab não reduz o volume de obstrução intra-stent nestes pacientes [41,3% (DP21,0%) versus 40,5% (DP18,3%), p=0,853]. / Ninety-six type 2 diabetics were randomly assigned to receive abciximab or no abciximab at the time of elective stent implantation to determine whether this IIb/IIIa glycoprotein inhibitor would reduce in-stent intimal hyperplasia, measured by intravascular ultrasound, at 6-month follow-up. Volumetric analysis showed that abciximab was not associated with a reduction of in-stent volume obstruction in diabetic patients [41.3% (DP21.0%) versus 40.5% (DP18.3%), p=0.853).

Para avaliar as características clínicas e evolutivas em pacientes com formas cardíacas iniciais assintomáticas da doença de Chagas, realizou-se estudo prospectivo em 108 pacientes com idade entre 18 e 50 anos, atendidos entre abril e novembro de 2002 no ambulatório de doença de Chagas da Universidade Estadual de Londrina. Os pacientes foram submetidos a 1)avaliação clínica, 2)eletrocardiograma (ECG), 3)radiografia de tórax e cálculo do índice cardio-torácico (ICT), 4)eletrocardiografia dinâmica de 24 horas, 5)ecocardiografia bidimensional com Doppler tecidual e 6)dosagem plasmática do peptídeo natriurético tipo B (BNP). Os pacientes foram divididos em 3 grupos: 50 no GI - ECG e ICT normais, 31 no GIIA - ECG com alterações características de doença de Chagas e 25 no GIIB - ECG com alterações não características de doença de Chagas / To evaluate clinical and evolutive features in patients with initial asymptomatic cardiac Chagas' disease, a prospective study was carried out with 108 patients, age 18 and 50, at the Londrina State University Chagas' disease outpatient clinic, from April to November 2002. Patients were submitted to: 1) clinical evaluation, 2) electrocardiography (EKG), 3) chest radiography and cardiothoracic index (CTI), 4)24-hour dynamic electrocardiography, 5) bi-dimensional echocardiography with tissued Doppler imaging and 6) type-B natriuretic peptide (BNP) plasmatic dosage. Patients were divided into 3 groups: GI - normal EKG and CTI (50 patients), GIIA - EKG with typical Chagas' disease alterations (31 patients) and GIIB - EKG with alterations not characteristic of Chagas´ disease (25 patients)

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / Juvenile Myelomonocytic Leukemia (JMML) is rare, fatal myeloproliferative disease (MPD) affecting young children, and is characterized by expansion of monocyte lineage cells and hypersensitivity to Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor (GM-CSF) stimulation. JMML is frequently associated with gain-of-function mutations in the PTPN11 gene, which encodes the protein tyrosine phosphatase, Shp2. Activating Shp2 mutations are known to promote hyperactivation of the Ras-Erk signaling pathway, but Akt is also observed to have enhanced phosphorylation, suggesting a potential role for Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)-Akt signaling in mutant Shp2-induced GM-CSF hypersensitivity and leukemogenesis. Having demonstrated that Class IA PI3K is hyperactivated in the presence of mutant Shp2 and contributes to GM-CSF hypersensitivity, I hypothesized the hematopoietic-specific Class IA PI3K catalytic subunit p110δ is a crucial mediator of mutant Shp2-induced PI3K hyperactivation and GM-CSF hypersensitivity in vitro and MPD development in vivo. I crossed gain-of-function mutant Shp2 D61Y inducible knockin mice, which develop fatal MPD, with mice expressing kinase-dead mutant p110δ D910A to evaluate p110δ’s role in mutant Shp2-induced GM-CSF hypersensitivity in vitro and MPD development in vivo. As a comparison, I also crossed Shp2 D61Y inducible knockin mice with mice bearing inducible knockout of the ubiquitously expressed Class IA PI3K catalytic subunit, p110α. I found that genetic interruption of p110δ, but not p110α, significantly reduced GM-CSF-stimulated hyperactivation of both the Ras-Erk and PI3K-Akt signaling pathways, and as a consequence, resulted in reduced GM-CSF-stimulated hyper-proliferation in vitro. Furthermore, I found that mice bearing genetic disruption of p110δ, but not p110α, in the presence of gain-of-function mutant Shp2 D61Y, had on average, smaller spleen sizes, suggesting that loss of p110δ activity reduced MPD severity in vivo. I also investigated the effects of three PI3K inhibitors with high specificity for p110δ, IC87114, GDC-0941, and GS-9820 (formerly known as CAL-120), on mutant Shp2-induced GM-CSF hypersensitivity. These inhibitors with high specificity for p110δ significantly reduced GM-CSF-stimulated hyperactivation of PI3K-Akt and Ras-Erk signaling and reduced GM-CSF-stimulated hyperproliferation in cells expressing gain-of-function Shp2 mutants. Collectively, these findings show that p110δ-dependent PI3K hyperactivation contributes to mutant Shp2-induced GM-CSF hypersensitivity and MPD development, and that p110δ represents a potential novel therapeutic target for JMML.