In this report, we evaluate the role of visual areas responsive to motion in the human brain in the perception of stimulus speed. We first identified and localized V1, V3A, and V5/MT+ in individual participants on the basis of blood oxygenation level-dependent responses obtained in retinotopic mapping experiments and responses to moving gratings. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) was then used to disrupt the normal functioning of the previously localized visual areas in each participant. During the rTMS application, participants were required to perform delayed discrimination of the speed of drifting or spatial frequency of static gratings. The application of rTMS to areas V5/MT and V3A induced a subjective slowing of visual stimuli and (often) caused increases in speed discrimination thresholds. Deficits in spatial frequency discrimination were not observed for applications of rTMS to V3A or V5/MT+. The induced deficits in speed perception were also specific to the cortical site of TMS delivery. The application of TMS to regions of the cortex adjacent to V5/MT and V3A, as well as to area V1, produced no deficits in speed perception. These results suggest that, in addition to area V5/MT+, V3A plays an important role in a cortical network that underpins the perception of stimulus speed in the human brain.

Introdução: Poucos estudos avaliaram o valor prognóstico em longo prazo da presença, extensão e gravidade da doença arterial coronária (DAC) detectada pela angiotomografia computadorizada de artérias coronárias (TCcor). Métodos: Todos os pacientes consecutivos sem DAC prévia que realizaram TCcor para avaliar DAC foram incluídos. Os resultados da TCcor foram classificados como normal, DAC não-obstrutiva (estenose < 50%), ou obstrutiva (>= 50%). Além disso, com base no número de segmentos com a doença, a DAC foi classificada como não-extensa (<= 4 segmentos) ou extensa (> 4 segmentos). Os pacientes foram acompanhados para o desfecho primário de eventos cardiovasculares (CV) incluindo morte ou infarto do miocárdio (IAM) e um desfecho secundário dos eventos cardiovasculares adversos maiores, constituído por morte CV, IAM ou revascularização coronária tardia (> 90 dias). Resultados: Entre 3242 pacientes acompanhados por uma média de 3,6 ± 1,8 anos, ocorreram 92 (2,8%) eventos primários e 195 (6,0%) apresentaram o desfecho secundário. Em uma análise multivariada, foram associados com aumento de eventos a presença de DAC extensa não-obstrutiva (hazard ratio (HR): 3.1, intervalo de confiança de 95% (IC): 1,5-6,5); não-extensa obstrutiva (HR: 3,0, IC 95%: 1,3 - 7,0) e DAC obstrutiva extensa (HR: 3,9, IC 95%: 2,1-7,2), enquanto os não-extensiva CAD não-obstrutiva não esteve associada a eventos (HR: 1,3, IC 95%: 0,6-2,4). A adição da extensão da placa a um modelo que incluía probabilidade clínica de DAC, assim como a presença e gravidade de DAC resultou na melhoria da predição de eventos CV. Conclusão: Entre os pacientes com DAC não obstrutiva, aqueles com mais de 4 segmentos com doença apresentaram uma maior taxa de CV morte ou MI, comparáveis aos que têm doença obstrutiva com <= 4 segmentos. Mesmo entre os pacientes com DAC obstrutiva, maior extensão de placa esteve associado com maior taxa de eventos. Estes resultados sugerem que, independentemente da presença de estenose, a extensão da placa não-obstrutiva reforça a avaliação de risco além dos dados clínicos e outros achados TCcor / Introduction: There is limited prior data on the long-term prognostic value of the presence, extent and severity of both non-obstructive and obstructive CAD detected by coronary computed tomography angiography (CCTA). Methods: All consecutive patients without prior CAD referred for CCTA to evaluate for CAD were included. CCTA findings were classified as normal, non-obstructive (< 50% stenosis) or obstructive (>= 50%) disease. Additionally, based on the number of segments with disease, extent of CAD was classified as non-extensive (<=4 segments) or extensive (> 4 segments). Patients were followed for a primary endpoint of cardiovascular (CV) death or myocardial infarction (MI) and a secondary endpoint of major adverse cardiovascular events (MACE) consisting of CV death, MI or late coronary revascularization (> 90 days). Results: Among 3242 patients followed for a mean of 3.6±1.8 years, 92 (2.8%) patients who experienced the primary endpoints and 195 (6.0%) experienced the secondary endpoint. In a multivariable analysis, the presence of extensive non-obstructive CAD (hazard ratio (HR): 3.1, 95% confidence interval (CI): 1.5 - 6.5); non-extensive obstructive (HR: 3.0, 95%CI: 1.3 - 7.0) and extensive obstructive CAD (HR: 3.9, 95%CI: 2.1 - 7.2) were associated with increase in the rate of the primary endpoint, while non-extensive non-obstructive CAD was not (HR: 1.3, 95%CI: 0.6 - 2.4). The addition of the extent of plaque to a model, which included clinical probability of CAD as well as the presence and severity of CAD, resulted in improved prediction of all endpoints. Conclusion: Among patients with non-obstructive CAD, those with more than 4 segments with disease experienced a higher rate CV death or MI, comparable to those who have obstructive disease with <= 4 diseased segments. Even among patients with obstructive CAD, greater extent of non-obstructive plaque was associated with higher event rate. These findings suggest that regardless of whether stenosis is present or absent, the extent of non-obstructive plaque enhances risk assessment beyond clinical data and other CCTA findings

INTRODUÇÃO: A hiperplasia adrenal macronodular independente de ACTH (AIMAH) é uma doença rara, caracterizada pela presença de macronódulos funcionantes nas adrenais e por uma produção aumentada, autônoma e sustentada de cortisol. Constitui uma causa incomum de síndrome de Cushing (SC). A forma esporádica da doença parece ser a mais frequente, no entanto, se desconhece a real prevalência de sua forma familial. Apesar de ser uma entidade clínica conhecida há quase 50 anos, o processo fisiopatológico que culminaria com a AIMAH, as alterações genéticas predisponentes e aspectos clínicos, laboratoriais e radiológicos relevantes da doença ainda não foram elucidados de forma clara. O diagnóstico recente de uma grande família portadora da doença viabilizou a realização do presente trabalho. OBJETIVOS: 1) Caracterizar a evolução da AIMAH em sua forma familial, correlacionando as manifestações clínicas, os dados laboratoriais e os achados radiológicos; 2) investigar a possível associação entre a AIMAH e a ocorrência de meningiomas intracranianos; 3) avaliar a atividade metabólica das adrenais hiperplasiadas na AIMAH; 4) definir o padrão de herança genética da doença na família estudada; e 5) mapear regiões cromossômicas e loci potencialmente relacionados à etiologia genética da AIMAH familial. MÉTODOS: 96 membros da família estudada foram inicialmente submetidos a uma avaliação clínica e laboratorial pormenorizada. Em seguida, foram realizados exames de tomografia computadorizada para a caracterização radiológica das adrenais. Exames de ressonância magnética e de tomografia por emissão de pósitrons com fluordesoxiglicose marcada, acoplada à tomografia computadorizada (18F-FDGPET/CT) foram realizados em pacientes com as formas familial e esporádica da doença para, respectivamente, investigar a presença de meningiomas intracranianos e caracterizar a atividade metabólica das adrenais hiperplasiadas. Foram também realizados testes in vivo para a pesquisa de receptores hormonais aberrantes nos pacientes com a forma familial da doença. Em uma outra etapa do estudo, diferentes técnicas de biologia molecular foram empregadas para a investigação da etiologia genética da AIMAH familial. Desta forma, realizou-se: o sequenciamento do gene do receptor do ACTH (MC2R), um estudo de ligação genética utilizando microssatélites específicos, um estudo de ligação genética em escala genômica utilizando polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) e o sequenciamento de genes suspeitos. RESULTADOS: A avaliação dos indivíduos pertencentes à genealogia permitiu o diagnóstico de 15 casos da doença (7 mulheres e 8 homens) em três gerações consecutivas. A AIMAH era transmitida para as gerações subsequentes tanto pelo sexo masculino como feminino e acometia cerca de metade dos irmãos em alguns segmentos da família. A idade média ao diagnóstico da doença foi de 52,8 +-11,3 anos (32 a 74 anos) e cerca de 86% (12/14) desses pacientes apresentavam SC subclínica. As dosagens do cortisol salivar à meia-noite e do cortisol em urina de 24 horas demonstraram baixa sensibilidade (21% e 14%, respectivamente) para o diagnóstico da doença em sua forma familial. O valor do ACTH plasmático encontrava-se baixo ( < 10 pg/mL) em 46% (5/11) dos pacientes doentes. Em cerca de 62% (8/13) dos casos, foi demonstrada uma redução do valor sérico do sulfato de desidroepiandrosterona (SDHEA). Por regressão logística simples, foi observado que a probabilidade (odds ratio) de um indivíduo apresentar a doença na família era maior diante da presença de pletora, após o diagnóstico de diabetes ou pré-diabetes ou diante do relato de ganho ponderal progressivo. O espessamento de ambas as adrenais associado à presença de nódulos bilaterais foi o achado radiológico mais frequente na forma familial da doença. No entanto, em um terço dos pacientes (5/15) foram encontradas alterações radiológicas em somente uma das adrenais. Durante os testes in vivo para pesquisa de receptores hormonais aberrantes, foram observadas, com frequência, respostas distintas entre os indivíduos doentes pertencentes à família. Nos pacientes submetidos ao exame de ressonância magnética, foram demonstradas imagens típicas de meningiomas intracranianos em um terço (5/15) dos casos. No exame 18F-FDG-PET/CT, foi observado um aumento da atividade metabólica das adrenais hiperplasiadas, tanto nos pacientes com SC manifesta como naqueles com a forma subclínica da doença. O estudo molecular permitiu delimitar nos cromossomos 16 e 11 algumas regiões genômicas potencialmente relacionadas à etiologia genética da AIMAH familial. O sequenciamento de alguns genes suspeitos (GPR56, GPR97 e GPR114), localizados nessas regiões, não demonstrou a presença de mutações. CONCLUSÕES: Na genealogia estudada, o padrão de transmissão da AIMAH foi autossômico dominante, e a SC subclínica foi a forma mais frequente de manifestação da doença. O teste de supressão com 1 mg de dexametasona via oral à meia-noite demonstrou ser o exame laboratorial de escolha para a avaliação inicial dos pacientes suspeitos de apresentarem AIMAH familial, em função, sobretudo, da baixa sensibilidade do cortisol salivar à meia-noite e do cortisol urinário para o diagnóstico da doença. Valores normais do ACTH plasmático foram um achado laboratorial frequente na AIMAH familial e valores baixos do SDHEA sérico demonstraram ser um indício relativamente precoce da SC subclínica associada à doença. Diferentes padrões radiológicos foram demonstrados nas tomografias das adrenais dos pacientes com AIMAH familial, não sendo infrequente a presença de assimetria entre as duas glândulas. Os resultados dos testes in vivo para a pesquisa de receptores hormonais aberrantes foram mais condizentes com a hipótese de que a expressão desses receptores seria um epifenômeno do processo fisiopatológico, resultante da proliferação e desdiferenciação celular. Uma alta prevalência de meningiomas intracranianos foi observada nos pacientes com AIMAH, tanto na forma familial da doença como na forma esporádica. Demonstrou-se também, pela primeira vez, que as adrenais na AIMAH podem exibir uma captação aumentada de 18F-FDG no exame de PET/CT, de forma semelhante às metástases e aos carcinomas da glândula. Por fim, foram delimitadas no cromossomo 16 (16p12.1, 16p11.2, 16q12.1, 16q13 e 16q21) e no cromossomo 11 (11q23.1) as principais regiões do genoma suspeitas de estarem ligadas à etiologia genética da AIMAH familial (genoma de referência: NCBI36/hg18) / INTRODUCTION: ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia (AIMAH) is a rare disease characterized by functioning adrenal macronodules and increased, autonomous and sustained cortisol production. This condition is an uncommon cause of Cushing\'s syndrome (CS). While the sporadic form of the disease appears to be the most frequent, the true prevalence of its familial form is unknown. Despite being a known clinical entity for almost 50 years, the pathophysiological process that leads to AIMAH, the predisposing genetic alterations and important clinical, laboratory and radiological aspects of the disease have not been fully clarified. The recent identification of a large group of relatives with familial AIMAH allowed the accomplishment of the present study. OBJECTIVES: The following were the aims of this study: 1) characterize the development of familial AIMAH through correlations between clinical manifestations, laboratory data and radiological findings; 2) investigate the possible association between AIMAH and the occurrence of intracranial meningioma; 3) characterize the metabolic activity of the adrenal glands in this disease; 4) define the inheritance pattern of the disease in the family studied; and 5) map chromosomal regions and loci potentially related to the genetic etiology of familial AIMAH. METHODS: 96 members of the family studied were initially subjected to a detailed clinical and laboratory evaluation. Computed tomography (CT) scans were performed for the radiological characterization of the adrenal glands. Magnetic resonance imaging scans and 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography (18F-FDG-PET/CT) scans were performed on patients with both forms of the disease (familial and sporadic) to investigate the presence of intracranial meningioma and characterize the metabolic activity of the adrenal glands, respectively. In vivo studies for aberrant hormone receptors were also conducted on those patients with familial AIMAH. In another phase of the study, different molecular biology techniques were employed to investigate the genetic etiology of familial AIMAH. For such, sequencing of the ACTH receptor gene (MC2R), a linkage study using specific microsatellite markers, a single nucleotide polymorphism (SNP)-based genome-wide linkage study and the sequencing of suspect genes were performed. RESULTS: The evaluation of the family revealed the diagnosis of 15 cases of the disease (7 women and 8 men) in three consecutive generations. AIMAH was transmitted to subsequent generations by both genders and half of the siblings were affected in some segments of the family. Mean age at diagnosis was 52.8 +-11.3 years (range: 32 to 74 years) and about 86% (12/14) of the patients exhibited subclinical CS. Both midnight salivary cortisol and 24-hour urinary cortisol demonstrated low sensitivity (21% and 14%, respectively) for the diagnosis of familial AIMAH. Plasma ACTH levels were low ( < 10 pg/ml) in 46% (5/11) of patients with the disease. In about 62% (8/13) of cases, serum dehydroepiandrosterone sulphate (DHEAS) levels were below the normal range. Simple logistic regression models revealed that the probability (odds ratio) of an individual having the disease in the family was greater in the presence of plethora, progressive weight gain or after the diagnosis of diabetes or prediabetes. Adrenal thickening associated with the presence of bilateral nodules was the most common radiological finding in familial AIMAH. However, radiological abnormalities were found in only one of the adrenal glands in one third of the patients (5/15). Throughout the in vivo studies for aberrant hormone receptors, distinct responses were frequently observed among the individuals with familial AIMAH. One third (5/15) of the patients who underwent magnetic resonance imaging scans had typical images of intracranial meningiomas. The 18F-FDG-PET/CT scan revealed increased metabolic activity of the hyperplastic adrenals in patients with both overt and subclinical CS. The molecular studies delimited genomic regions on chromosomes 16 and 11 potentially related to the genetic cause of familial AIMAH. Some suspected genes (GPR56, GPR97 and GPR114), located in these genomic regions, were sequenced, but no mutations were found. CONCLUSIONS: In the extended family studied, AIMAH followed an autosomal dominant pattern of inheritance and subclinical CS was the most common presentation of the disease. The 1 mg overnight dexamethasone suppression test proved to be the screening test of choice for the initial evaluation of patients suspected to have familial AIMAH, due mainly to the low sensitivity of midnight salivary cortisol and 24-hour urinary cortisol as screening tests. A normal level of plasma ACTH was a common laboratory finding in familial AIMAH. Low serum levels of DHEAS proved to be a relatively early finding associated with the subclinical CS determined by the disease. Adrenal CT scans revealed different radiological patterns among patients with familial AIMAH, with a fairly frequent rate of asymmetry between glands. The distinct responses observed throughout the in vivo studies for aberrant hormone receptors, among family members, favor the hypothesis that these receptors may be an epiphenomenon resulting from cell proliferation and dedifferentiation. An increased prevalence of intracranial meningioma was demonstrated in both the familial and sporadic forms of AIMAH. For the first time, it was shown that AIMAH may exhibit increased 18FFDG uptake on the PET/CT scan, similarly to adrenal carcinoma and metastasis. The main genomic regions potentially associated with familial AIMAH were delimited on chromosome 16 (16p12.1, 16p11.2, 16q12.1, 16q13 and 16q21) and chromosome 11 (11q23.1) (reference genome: NCBI36/hg18)

O gene PKHD1, mutado na doença renal policística autossômica recessiva, apresenta um padrão de splicing complexo associado a múltiplos transcritos alternativos. Neste trabalho estudamos o perfil de expressão de seu produto, poliductina. Análises por western blot revelaram produtos putativos de membrana de > 440 kDa e ~230 kDa, e de ~140 kDa em frações solúveis de rim, fígado e pâncreas. Estudos imunoistoquímicos mostraram marcação em ductos coletores renais e porção ascendente espessa da alça de Henle, em epitélios ductais biliar e pancreático e, no período embrionário, em broto ureteral, ductos biliar e pancreático e glândula salivar. Análises por imunofluorescência e microscopia imunoeletrônica sugerem que poliductina se localize em cílio apical primário, membrana apical e citoplasma de células do ducto coletor. Nossos resultados indicam que PKHD1 codifica isoformas de membrana e solúveis / PKHD1, the gene mutated in autosomal recessive polycystic kidney disease, presents a complex splicing pattern, associated with multiple alternative transcripts. In this work we have studied the expression profile of its product, polyductin. Western blot analysis revealed putative membrane products of > 440 kDa and 230 kDa, and of ~140 kDa in soluble fractions in kidney, liver and pancreas. Immunohistochemistry studies showed staining in renal collecting duct and thick ascending limb of Henle, in biliary and pancreatic ductal epithelia and, in the embryonic period, in ureteric bud, biliary and pancreatic ducts and salivary gland. Immunofluorescence and immunoelectron microscopy studies suggest that polyductin localizes to primary apical cilium, apical membrane and cytoplasm of collecting duct cells. Our data indicate that PKHD1 codifies membrane and soluble isoforms

Objetivo: A taxa de falha terapêutica para dor crônica em ombros de hemiplégicos (DOH) pós acidente vascular encefálico (AVE) é significante. Diversas abordagens terapêuticas têm sido propostas, porém os resultados dos estudos que as têm investigado demostram resultados controversos. Objetivo: Elaborar um protocolo para avaliar a eficácia da injeção de dexametasona via transforaminal (TF) na DOH. Métodos: Ensaio clínico randomizado, controlado por placebo, com cegamento de pacientes e avaliadores de desfecho. Ambiente clínico: Departamento de Ortopedia e Neurocirurgia de um hospital terciário. Participantes: Pacientes (N = 38) com DOH refratária ao tratamento conservador e escore de dor em repouso superior a quatro centímetros na escala visual analógica de dor (EVA) de 0 a 10 centímetros. Intervenção: TF no nível C5-C6. Comparador: Intervenção sham. Medida de desfecho principal: Variação na EVA três meses após a intervenção. Seguimento: As avaliações foram realizadas imediatamente antes, uma semana após e três meses depois das intervenções. Resultados: TF com dexametasona reduziu significantemente a intensidade da dor quando comparado com o grupo sham (p < 0,001). Adicionalmente, a Medida de Independência Funcional, a algometria do músculo trapézio, a algometria dos dermátomos de C4 e C5 e a algometria dos ligamentos interespinhosos de C6-7 e C7-T1 melhoraram ao término do tratamento no grupo TF (p < 0,05). Não foram relatados efeitos colaterais significantes. Conclusões: TF com dexametasona demonstrou ser eficaz no alívio da dor no ombro em pacientes pós-AVE quando comparado com placebo. Ensaios clínicos maiores são necessários para confirmar esses achados / Objective: Because of the lack of effective treatment today for hemiplegic shoulder pain (HSP) we designed a protocol to evaluate the efficacy of transforaminal epidural dexamethasone injection (TFESI) in relieving it. Design: A randomized, blind, sham-controlled trial with assessments before and after TFESI. Setting: Orthopedics and Neurosurgery department of a tertiary hospital. Participants: Patients (N=38) with HSP refractory to standard treatments and pain score at rest greater than 4cm on a pain visual analog scale (VAS) of 0 to 10cm. Intervention: TFESI at the C5-6 level. Main Outcome Measure: Variation in VAS score 3 months after interventions. Methods: We performed a randomized, sham-controlled, double blind clinical trial in which 38 patients were randomized to receive TFESI (\"TFESI\" group) or sham (\"sham\" group). Assessments were performed immediately before, 1 week after and 3 months after by a blinded rater. Results: At baseline, groups did not differ regarding any of the outcome variables. After 3 months pain intensity was significantly better in the TFESI group as compared to Sham (p < 0.05). For the secondary outcome measures, the functional independency, the algometry of the trapezius muscle and at the C4 and at the C5 levels and the algometry of the ligment at the C6-7 and at the C7-T1 levels also improved after the TFESI treatment (p < 0.05). No side effects were found. Conclusions: TFESI is effective for pain relief and functional independency in patients with HSP. The results of this study suggest that TF has a superior effect compared with Sham intervention. Larger randomized controlled trials should be made to confirm efficacy of TFESI in patients with refractory HSP

Sport and dance injuries have increased despite improvements in coaching techniques and medical care. Other factors, including psychological ones, were therefore thought to play a role in injury vulnerability. Most of the attempts to explain how psychological variables can affect an athlete's predisposition to injury have been based on anxiety or stress concepts. In this survey type study an interactive approach to stress has been adopted with the goal of finding a relationship between stress and injury in a group of professional ballet dancers. No simple direct relationship was found. Multiple regression analysis was performed and a more complicated relationship between stress indicators and injury was found. When an attempt was made to investigate the significant interaction, no significant correlations were found. However, the correlations were found to be large and negative. This could indicate that if the sample size had been larger significant correlations may have been found. / Psychology / M.A. (Psychology)

INTRODUÇÃO: A hiperplasia adrenal macronodular independente de ACTH (AIMAH) é uma doença rara, caracterizada pela presença de macronódulos funcionantes nas adrenais e por uma produção aumentada, autônoma e sustentada de cortisol. Constitui uma causa incomum de síndrome de Cushing (SC). A forma esporádica da doença parece ser a mais frequente, no entanto, se desconhece a real prevalência de sua forma familial. Apesar de ser uma entidade clínica conhecida há quase 50 anos, o processo fisiopatológico que culminaria com a AIMAH, as alterações genéticas predisponentes e aspectos clínicos, laboratoriais e radiológicos relevantes da doença ainda não foram elucidados de forma clara. O diagnóstico recente de uma grande família portadora da doença viabilizou a realização do presente trabalho. OBJETIVOS: 1) Caracterizar a evolução da AIMAH em sua forma familial, correlacionando as manifestações clínicas, os dados laboratoriais e os achados radiológicos; 2) investigar a possível associação entre a AIMAH e a ocorrência de meningiomas intracranianos; 3) avaliar a atividade metabólica das adrenais hiperplasiadas na AIMAH; 4) definir o padrão de herança genética da doença na família estudada; e 5) mapear regiões cromossômicas e loci potencialmente relacionados à etiologia genética da AIMAH familial. MÉTODOS: 96 membros da família estudada foram inicialmente submetidos a uma avaliação clínica e laboratorial pormenorizada. Em seguida, foram realizados exames de tomografia computadorizada para a caracterização radiológica das adrenais. Exames de ressonância magnética e de tomografia por emissão de pósitrons com fluordesoxiglicose marcada, acoplada à tomografia computadorizada (18F-FDGPET/CT) foram realizados em pacientes com as formas familial e esporádica da doença para, respectivamente, investigar a presença de meningiomas intracranianos e caracterizar a atividade metabólica das adrenais hiperplasiadas. Foram também realizados testes in vivo para a pesquisa de receptores hormonais aberrantes nos pacientes com a forma familial da doença. Em uma outra etapa do estudo, diferentes técnicas de biologia molecular foram empregadas para a investigação da etiologia genética da AIMAH familial. Desta forma, realizou-se: o sequenciamento do gene do receptor do ACTH (MC2R), um estudo de ligação genética utilizando microssatélites específicos, um estudo de ligação genética em escala genômica utilizando polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) e o sequenciamento de genes suspeitos. RESULTADOS: A avaliação dos indivíduos pertencentes à genealogia permitiu o diagnóstico de 15 casos da doença (7 mulheres e 8 homens) em três gerações consecutivas. A AIMAH era transmitida para as gerações subsequentes tanto pelo sexo masculino como feminino e acometia cerca de metade dos irmãos em alguns segmentos da família. A idade média ao diagnóstico da doença foi de 52,8 +-11,3 anos (32 a 74 anos) e cerca de 86% (12/14) desses pacientes apresentavam SC subclínica. As dosagens do cortisol salivar à meia-noite e do cortisol em urina de 24 horas demonstraram baixa sensibilidade (21% e 14%, respectivamente) para o diagnóstico da doença em sua forma familial. O valor do ACTH plasmático encontrava-se baixo ( < 10 pg/mL) em 46% (5/11) dos pacientes doentes. Em cerca de 62% (8/13) dos casos, foi demonstrada uma redução do valor sérico do sulfato de desidroepiandrosterona (SDHEA). Por regressão logística simples, foi observado que a probabilidade (odds ratio) de um indivíduo apresentar a doença na família era maior diante da presença de pletora, após o diagnóstico de diabetes ou pré-diabetes ou diante do relato de ganho ponderal progressivo. O espessamento de ambas as adrenais associado à presença de nódulos bilaterais foi o achado radiológico mais frequente na forma familial da doença. No entanto, em um terço dos pacientes (5/15) foram encontradas alterações radiológicas em somente uma das adrenais. Durante os testes in vivo para pesquisa de receptores hormonais aberrantes, foram observadas, com frequência, respostas distintas entre os indivíduos doentes pertencentes à família. Nos pacientes submetidos ao exame de ressonância magnética, foram demonstradas imagens típicas de meningiomas intracranianos em um terço (5/15) dos casos. No exame 18F-FDG-PET/CT, foi observado um aumento da atividade metabólica das adrenais hiperplasiadas, tanto nos pacientes com SC manifesta como naqueles com a forma subclínica da doença. O estudo molecular permitiu delimitar nos cromossomos 16 e 11 algumas regiões genômicas potencialmente relacionadas à etiologia genética da AIMAH familial. O sequenciamento de alguns genes suspeitos (GPR56, GPR97 e GPR114), localizados nessas regiões, não demonstrou a presença de mutações. CONCLUSÕES: Na genealogia estudada, o padrão de transmissão da AIMAH foi autossômico dominante, e a SC subclínica foi a forma mais frequente de manifestação da doença. O teste de supressão com 1 mg de dexametasona via oral à meia-noite demonstrou ser o exame laboratorial de escolha para a avaliação inicial dos pacientes suspeitos de apresentarem AIMAH familial, em função, sobretudo, da baixa sensibilidade do cortisol salivar à meia-noite e do cortisol urinário para o diagnóstico da doença. Valores normais do ACTH plasmático foram um achado laboratorial frequente na AIMAH familial e valores baixos do SDHEA sérico demonstraram ser um indício relativamente precoce da SC subclínica associada à doença. Diferentes padrões radiológicos foram demonstrados nas tomografias das adrenais dos pacientes com AIMAH familial, não sendo infrequente a presença de assimetria entre as duas glândulas. Os resultados dos testes in vivo para a pesquisa de receptores hormonais aberrantes foram mais condizentes com a hipótese de que a expressão desses receptores seria um epifenômeno do processo fisiopatológico, resultante da proliferação e desdiferenciação celular. Uma alta prevalência de meningiomas intracranianos foi observada nos pacientes com AIMAH, tanto na forma familial da doença como na forma esporádica. Demonstrou-se também, pela primeira vez, que as adrenais na AIMAH podem exibir uma captação aumentada de 18F-FDG no exame de PET/CT, de forma semelhante às metástases e aos carcinomas da glândula. Por fim, foram delimitadas no cromossomo 16 (16p12.1, 16p11.2, 16q12.1, 16q13 e 16q21) e no cromossomo 11 (11q23.1) as principais regiões do genoma suspeitas de estarem ligadas à etiologia genética da AIMAH familial (genoma de referência: NCBI36/hg18) / INTRODUCTION: ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia (AIMAH) is a rare disease characterized by functioning adrenal macronodules and increased, autonomous and sustained cortisol production. This condition is an uncommon cause of Cushing\'s syndrome (CS). While the sporadic form of the disease appears to be the most frequent, the true prevalence of its familial form is unknown. Despite being a known clinical entity for almost 50 years, the pathophysiological process that leads to AIMAH, the predisposing genetic alterations and important clinical, laboratory and radiological aspects of the disease have not been fully clarified. The recent identification of a large group of relatives with familial AIMAH allowed the accomplishment of the present study. OBJECTIVES: The following were the aims of this study: 1) characterize the development of familial AIMAH through correlations between clinical manifestations, laboratory data and radiological findings; 2) investigate the possible association between AIMAH and the occurrence of intracranial meningioma; 3) characterize the metabolic activity of the adrenal glands in this disease; 4) define the inheritance pattern of the disease in the family studied; and 5) map chromosomal regions and loci potentially related to the genetic etiology of familial AIMAH. METHODS: 96 members of the family studied were initially subjected to a detailed clinical and laboratory evaluation. Computed tomography (CT) scans were performed for the radiological characterization of the adrenal glands. Magnetic resonance imaging scans and 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography (18F-FDG-PET/CT) scans were performed on patients with both forms of the disease (familial and sporadic) to investigate the presence of intracranial meningioma and characterize the metabolic activity of the adrenal glands, respectively. In vivo studies for aberrant hormone receptors were also conducted on those patients with familial AIMAH. In another phase of the study, different molecular biology techniques were employed to investigate the genetic etiology of familial AIMAH. For such, sequencing of the ACTH receptor gene (MC2R), a linkage study using specific microsatellite markers, a single nucleotide polymorphism (SNP)-based genome-wide linkage study and the sequencing of suspect genes were performed. RESULTS: The evaluation of the family revealed the diagnosis of 15 cases of the disease (7 women and 8 men) in three consecutive generations. AIMAH was transmitted to subsequent generations by both genders and half of the siblings were affected in some segments of the family. Mean age at diagnosis was 52.8 +-11.3 years (range: 32 to 74 years) and about 86% (12/14) of the patients exhibited subclinical CS. Both midnight salivary cortisol and 24-hour urinary cortisol demonstrated low sensitivity (21% and 14%, respectively) for the diagnosis of familial AIMAH. Plasma ACTH levels were low ( < 10 pg/ml) in 46% (5/11) of patients with the disease. In about 62% (8/13) of cases, serum dehydroepiandrosterone sulphate (DHEAS) levels were below the normal range. Simple logistic regression models revealed that the probability (odds ratio) of an individual having the disease in the family was greater in the presence of plethora, progressive weight gain or after the diagnosis of diabetes or prediabetes. Adrenal thickening associated with the presence of bilateral nodules was the most common radiological finding in familial AIMAH. However, radiological abnormalities were found in only one of the adrenal glands in one third of the patients (5/15). Throughout the in vivo studies for aberrant hormone receptors, distinct responses were frequently observed among the individuals with familial AIMAH. One third (5/15) of the patients who underwent magnetic resonance imaging scans had typical images of intracranial meningiomas. The 18F-FDG-PET/CT scan revealed increased metabolic activity of the hyperplastic adrenals in patients with both overt and subclinical CS. The molecular studies delimited genomic regions on chromosomes 16 and 11 potentially related to the genetic cause of familial AIMAH. Some suspected genes (GPR56, GPR97 and GPR114), located in these genomic regions, were sequenced, but no mutations were found. CONCLUSIONS: In the extended family studied, AIMAH followed an autosomal dominant pattern of inheritance and subclinical CS was the most common presentation of the disease. The 1 mg overnight dexamethasone suppression test proved to be the screening test of choice for the initial evaluation of patients suspected to have familial AIMAH, due mainly to the low sensitivity of midnight salivary cortisol and 24-hour urinary cortisol as screening tests. A normal level of plasma ACTH was a common laboratory finding in familial AIMAH. Low serum levels of DHEAS proved to be a relatively early finding associated with the subclinical CS determined by the disease. Adrenal CT scans revealed different radiological patterns among patients with familial AIMAH, with a fairly frequent rate of asymmetry between glands. The distinct responses observed throughout the in vivo studies for aberrant hormone receptors, among family members, favor the hypothesis that these receptors may be an epiphenomenon resulting from cell proliferation and dedifferentiation. An increased prevalence of intracranial meningioma was demonstrated in both the familial and sporadic forms of AIMAH. For the first time, it was shown that AIMAH may exhibit increased 18FFDG uptake on the PET/CT scan, similarly to adrenal carcinoma and metastasis. The main genomic regions potentially associated with familial AIMAH were delimited on chromosome 16 (16p12.1, 16p11.2, 16q12.1, 16q13 and 16q21) and chromosome 11 (11q23.1) (reference genome: NCBI36/hg18)

O gene PKHD1, mutado na doença renal policística autossômica recessiva, apresenta um padrão de splicing complexo associado a múltiplos transcritos alternativos. Neste trabalho estudamos o perfil de expressão de seu produto, poliductina. Análises por western blot revelaram produtos putativos de membrana de > 440 kDa e ~230 kDa, e de ~140 kDa em frações solúveis de rim, fígado e pâncreas. Estudos imunoistoquímicos mostraram marcação em ductos coletores renais e porção ascendente espessa da alça de Henle, em epitélios ductais biliar e pancreático e, no período embrionário, em broto ureteral, ductos biliar e pancreático e glândula salivar. Análises por imunofluorescência e microscopia imunoeletrônica sugerem que poliductina se localize em cílio apical primário, membrana apical e citoplasma de células do ducto coletor. Nossos resultados indicam que PKHD1 codifica isoformas de membrana e solúveis / PKHD1, the gene mutated in autosomal recessive polycystic kidney disease, presents a complex splicing pattern, associated with multiple alternative transcripts. In this work we have studied the expression profile of its product, polyductin. Western blot analysis revealed putative membrane products of > 440 kDa and 230 kDa, and of ~140 kDa in soluble fractions in kidney, liver and pancreas. Immunohistochemistry studies showed staining in renal collecting duct and thick ascending limb of Henle, in biliary and pancreatic ductal epithelia and, in the embryonic period, in ureteric bud, biliary and pancreatic ducts and salivary gland. Immunofluorescence and immunoelectron microscopy studies suggest that polyductin localizes to primary apical cilium, apical membrane and cytoplasm of collecting duct cells. Our data indicate that PKHD1 codifies membrane and soluble isoforms

Objetivo: A taxa de falha terapêutica para dor crônica em ombros de hemiplégicos (DOH) pós acidente vascular encefálico (AVE) é significante. Diversas abordagens terapêuticas têm sido propostas, porém os resultados dos estudos que as têm investigado demostram resultados controversos. Objetivo: Elaborar um protocolo para avaliar a eficácia da injeção de dexametasona via transforaminal (TF) na DOH. Métodos: Ensaio clínico randomizado, controlado por placebo, com cegamento de pacientes e avaliadores de desfecho. Ambiente clínico: Departamento de Ortopedia e Neurocirurgia de um hospital terciário. Participantes: Pacientes (N = 38) com DOH refratária ao tratamento conservador e escore de dor em repouso superior a quatro centímetros na escala visual analógica de dor (EVA) de 0 a 10 centímetros. Intervenção: TF no nível C5-C6. Comparador: Intervenção sham. Medida de desfecho principal: Variação na EVA três meses após a intervenção. Seguimento: As avaliações foram realizadas imediatamente antes, uma semana após e três meses depois das intervenções. Resultados: TF com dexametasona reduziu significantemente a intensidade da dor quando comparado com o grupo sham (p < 0,001). Adicionalmente, a Medida de Independência Funcional, a algometria do músculo trapézio, a algometria dos dermátomos de C4 e C5 e a algometria dos ligamentos interespinhosos de C6-7 e C7-T1 melhoraram ao término do tratamento no grupo TF (p < 0,05). Não foram relatados efeitos colaterais significantes. Conclusões: TF com dexametasona demonstrou ser eficaz no alívio da dor no ombro em pacientes pós-AVE quando comparado com placebo. Ensaios clínicos maiores são necessários para confirmar esses achados / Objective: Because of the lack of effective treatment today for hemiplegic shoulder pain (HSP) we designed a protocol to evaluate the efficacy of transforaminal epidural dexamethasone injection (TFESI) in relieving it. Design: A randomized, blind, sham-controlled trial with assessments before and after TFESI. Setting: Orthopedics and Neurosurgery department of a tertiary hospital. Participants: Patients (N=38) with HSP refractory to standard treatments and pain score at rest greater than 4cm on a pain visual analog scale (VAS) of 0 to 10cm. Intervention: TFESI at the C5-6 level. Main Outcome Measure: Variation in VAS score 3 months after interventions. Methods: We performed a randomized, sham-controlled, double blind clinical trial in which 38 patients were randomized to receive TFESI (\"TFESI\" group) or sham (\"sham\" group). Assessments were performed immediately before, 1 week after and 3 months after by a blinded rater. Results: At baseline, groups did not differ regarding any of the outcome variables. After 3 months pain intensity was significantly better in the TFESI group as compared to Sham (p < 0.05). For the secondary outcome measures, the functional independency, the algometry of the trapezius muscle and at the C4 and at the C5 levels and the algometry of the ligment at the C6-7 and at the C7-T1 levels also improved after the TFESI treatment (p < 0.05). No side effects were found. Conclusions: TFESI is effective for pain relief and functional independency in patients with HSP. The results of this study suggest that TF has a superior effect compared with Sham intervention. Larger randomized controlled trials should be made to confirm efficacy of TFESI in patients with refractory HSP

Introdução: Poucos estudos avaliaram o valor prognóstico em longo prazo da presença, extensão e gravidade da doença arterial coronária (DAC) detectada pela angiotomografia computadorizada de artérias coronárias (TCcor). Métodos: Todos os pacientes consecutivos sem DAC prévia que realizaram TCcor para avaliar DAC foram incluídos. Os resultados da TCcor foram classificados como normal, DAC não-obstrutiva (estenose < 50%), ou obstrutiva (>= 50%). Além disso, com base no número de segmentos com a doença, a DAC foi classificada como não-extensa (<= 4 segmentos) ou extensa (> 4 segmentos). Os pacientes foram acompanhados para o desfecho primário de eventos cardiovasculares (CV) incluindo morte ou infarto do miocárdio (IAM) e um desfecho secundário dos eventos cardiovasculares adversos maiores, constituído por morte CV, IAM ou revascularização coronária tardia (> 90 dias). Resultados: Entre 3242 pacientes acompanhados por uma média de 3,6 ± 1,8 anos, ocorreram 92 (2,8%) eventos primários e 195 (6,0%) apresentaram o desfecho secundário. Em uma análise multivariada, foram associados com aumento de eventos a presença de DAC extensa não-obstrutiva (hazard ratio (HR): 3.1, intervalo de confiança de 95% (IC): 1,5-6,5); não-extensa obstrutiva (HR: 3,0, IC 95%: 1,3 - 7,0) e DAC obstrutiva extensa (HR: 3,9, IC 95%: 2,1-7,2), enquanto os não-extensiva CAD não-obstrutiva não esteve associada a eventos (HR: 1,3, IC 95%: 0,6-2,4). A adição da extensão da placa a um modelo que incluía probabilidade clínica de DAC, assim como a presença e gravidade de DAC resultou na melhoria da predição de eventos CV. Conclusão: Entre os pacientes com DAC não obstrutiva, aqueles com mais de 4 segmentos com doença apresentaram uma maior taxa de CV morte ou MI, comparáveis aos que têm doença obstrutiva com <= 4 segmentos. Mesmo entre os pacientes com DAC obstrutiva, maior extensão de placa esteve associado com maior taxa de eventos. Estes resultados sugerem que, independentemente da presença de estenose, a extensão da placa não-obstrutiva reforça a avaliação de risco além dos dados clínicos e outros achados TCcor / Introduction: There is limited prior data on the long-term prognostic value of the presence, extent and severity of both non-obstructive and obstructive CAD detected by coronary computed tomography angiography (CCTA). Methods: All consecutive patients without prior CAD referred for CCTA to evaluate for CAD were included. CCTA findings were classified as normal, non-obstructive (< 50% stenosis) or obstructive (>= 50%) disease. Additionally, based on the number of segments with disease, extent of CAD was classified as non-extensive (<=4 segments) or extensive (> 4 segments). Patients were followed for a primary endpoint of cardiovascular (CV) death or myocardial infarction (MI) and a secondary endpoint of major adverse cardiovascular events (MACE) consisting of CV death, MI or late coronary revascularization (> 90 days). Results: Among 3242 patients followed for a mean of 3.6±1.8 years, 92 (2.8%) patients who experienced the primary endpoints and 195 (6.0%) experienced the secondary endpoint. In a multivariable analysis, the presence of extensive non-obstructive CAD (hazard ratio (HR): 3.1, 95% confidence interval (CI): 1.5 - 6.5); non-extensive obstructive (HR: 3.0, 95%CI: 1.3 - 7.0) and extensive obstructive CAD (HR: 3.9, 95%CI: 2.1 - 7.2) were associated with increase in the rate of the primary endpoint, while non-extensive non-obstructive CAD was not (HR: 1.3, 95%CI: 0.6 - 2.4). The addition of the extent of plaque to a model, which included clinical probability of CAD as well as the presence and severity of CAD, resulted in improved prediction of all endpoints. Conclusion: Among patients with non-obstructive CAD, those with more than 4 segments with disease experienced a higher rate CV death or MI, comparable to those who have obstructive disease with <= 4 diseased segments. Even among patients with obstructive CAD, greater extent of non-obstructive plaque was associated with higher event rate. These findings suggest that regardless of whether stenosis is present or absent, the extent of non-obstructive plaque enhances risk assessment beyond clinical data and other CCTA findings