INTRODUÇÃO: A excisão total do mesorreto é o procedimento cirúrgico padrão para o tratamento do adenocarcinoma do reto. Resultados satisfatórios, em termos de prognóstico, alcançados com a associação da linfonodectomia retroperitoneal e pélvica lateral questionam se somente a excisão total do mesorreto seria suficiente para um estadiamento adequado, podendo afetar decisões relacionadas ao tratamento adjuvante. Este estudo avaliou o impacto das metástases em linfonodos retroperitoneais e/ou pélvicos laterais na mudança do estadiamento de pacientes com adenocarcinoma do reto e a acurácia da identificação de metástases em linfonodos das cadeias retroperitoneais e/ou pélvicas laterais com o uso de tecnécio-99m-fitato e/ou azul patente. MÉTODOS: Foi realizado estudo prospectivo de janeiro de 2004 a agosto de 2008, composto por 97 pacientes com adenocarcinoma do reto extraperitoneal submetidos a tratamento cirúrgico curativo com excisão total do mesorreto e linfonodectomia retroperitoneal e pélvica lateral, com pesquisa de linfonodos das cadeias retroperitoneais e pélvicas laterais identificados com tecnécio-99m-fitato e/ou corados em azul patente. Os linfonodos radioativos e/ou azuis, quando negativos ao exame histopatológico com hematoxilina-eosina, foram submetidos à multisecções histológicas com uso de técnicas imunohistoquímicas com anticorpos anticitoqueratinas (AE1/AE3). RESULTADOS: A média de linfonodos nas peças de excisão total do mesorreto foi de 11,5 (1119/97) e nas cadeias retroperitoneais e pélvicas laterais foi de 11,7 (1136/97). A linfonodectomia retroperitoneal e pélvica lateral identificou metástases em 17,5% dos pacientes do estudo e promoveu aumento do estádio TNM II para III em 8,2% dos pacientes. As variáveis relacionadas à presença de linfonodos retroperitoneais e/ou pélvicos laterais metastáticos foram o estádio III estabelecido na peça cirúrgica da excisão total do mesorreto (P < 0,04); a classificação pT3/pT4 do tumor primário (P = 0,047); níveis elevados de antígeno carcinoembrionário, com média de 30,6 ng/ml e mediana de 9,9 ng/ml (P = 0,014); e grandes tumores, com tamanho médio de 5,5 ± 3,2 cm (P = 0,03). A migração do tecnécio e/ou azul patente para linfonodos retroperitoneais e/ou pélvicos laterais ocorreu em 37,1% (36/97), modificando o estadiamento em 11,1% dos pacientes estudados. A acurácia do uso do tecnécio e/ou azul patente na detecção de metástases nos linfonodos retroperitoneais e pélvicos laterais foi de 100%, com sensibilidade de 100%, valor preditivo negativo de 100% e zero de falso-negativos. CONCLUSÕES: Deve-se aprimorar o uso de marcadores na identificação de metástases para indicação seletiva da linfonodectomia retroperitoneal e pélvica lateral em adenocarcinoma retal. / BACKGROUND: Total mesorectal excision is the standard surgical procedure for rectal adenocarcinoma treatment. Good prognostic results achieved with retroperitoneal and lateral pelvic lymphadenectomy have questioned that total mesorectal excision might not be satisfactory for adequate patient staging, affecting adjuvant therapeutic definitions. The aims of this study were to define the upstaging impact of metastasis to retroperitoneal and/or lateral pelvic nodes in patients with rectal adenocarcinoma and the accuracy of dye and/or probe search in the detection of metastatic retroperitoneal and/or lateral pelvic nodes. METHODS: A prospective study was carried on from January of 2004 to August of 2008, composed of 97 extraperitoneal rectal adenocarcinoma patients submitted to curative intent surgeries with total mesorectal excision and retroperitoneal and lateral pelvic lymphadenectomy, with retroperitoneal and lateral pelvic nodes mapping using technetium-99m-phytate and/or patent blue. The radioactive and/or blue nodes, when negative to histopathological hematoxylin-eosin staining, were submitted to step-sectioning and immunohistochemical examination with antibody against cytokeratin (AE1/AE3). RESULTS: Mean node count of the mesorectal excision specimen was 11.5 (1119/97) and of the retroperitoneal and lateral pelvic lymphadenectomy was 11.7 (1136/97). Retroperitoneal and lateral pelvic lymphadenectomy identified metastasis in 17.5% of the studied patients and modified TNM stage II to III in 8.2% of the patients. Factors related to metastatic retroperitoneal and lateral pelvic nodes were stage III defined by examination of the surgical specimen of the total mesorectal excision (P < 0,004); tumor pT3/pT4 classification (P = 0,047); high levels of carcinoembryonic antigen, with average of 30.6 ng/ml and median of 9.9 ng/ml (P = 0,014); and large tumors, with mean size of 5.5 cm ± 3,2 cm (P = 0,03). Technetium and/or patent blue migration to retroperitoneal and/or lateral pelvic nodes occurred in 37.1% (36/97), upstaging 11.1% of the studied patients. Technetium and/or patent blue accuracy in the detection of metastasis to retroperitoneal and/or lateral pelvic nodes was of 100%, with sensibility of 100%, negative predictive value of 100% and zero false negatives. CONCLUSIONS: The use of markers should be improved in the identification of metastasis for selective indication of retroperitoneal and lateral pelvic lymphadenectomy.

mTOR (mammalian target of rapamycin) é uma proteína com papel central no crescimento, na proliferação e na manutenção das células, que participa da formação de dois complexos, mTORC1 e mTORC2. Diversos estudos associam menor atividade de mTOR, em especial o complexo 1, com efeitos protetores contra o envelhecimento e mesmo aumento da expectativa de vida máxima. Alterações no DNA têm sido propostas desde cedo na história dos estudos bioquímicos sobre o envelhecimento como um fator causar da perda de função dos organismos com a idade. Muitos estudos já foram realizados tentando analisar diversos aspectos do acúmulo de alterações no DNA e da capacidade de reparo com a idade. No entanto, a possível relação entre mTOR e reparo de DNA foi muito pouco explorada, em especial em relação ao DNA mitocondrial. Este estudo teve como objetivo avaliar o papel de mTOR na regulação dos níveis de reparo de DNA, em especial da via de reparo por excisão de bases (BER). Os resultados demonstraram que, aparentemente, mTOR surte algum efeito na regulação de duas enzimas da via BER (APE1 e Pol&#947;), além de TFAM, diminuído os níveis das três, tanto no núcleo quanto nas mitocôndrias. No entanto, a atividade de incisão de oligonucleotídeos de APE1 não demonstrou alteração, e indução de apoptose por indução de estresse oxidativo revelou que células com menor expressão de mTOR se encontravam mais resistentes. Adicionalmente, a inibição de mTOR pareceu não alterar o número decópias de DNA mitocondrial e a massa mitocondrial, sugerindo que as células com knockdown de mTOR possuem uma maior reserva respiratória. Em conjunto, os resultados sugerem um possível envolvimento de mTOR na regulação de BER, mesmo que indiretamente, embora não estaja claro por qual via, ou por qual complexo de mTOR / mTOR (mammalian target of rapamycin) is a central protein in the regulation of cell growth, proliferation and maintenance, that participates in the formation of two complexes, mTORC1 and mTORC2. Several studies associate a lower activity of mTOR, especially complex 1, with beneficial effects against aging, and even increased maximum lifespan. DNA alterations have been proposed since the beginnings of the history of the biochemical studies on aging to be a cause of the loss of function that in observed in organisms with age. Several studies have been carried out to analyze several aspects of DNA alterations and DNA repair with age. However, the possible relationship between mTOR and DNA repair has not been explored satisfactorily, especially in relation to mitochondrial DNA. This study had the objective of evaluating the role of mTOR in the regulation of the levels of DNA repair, especially the base excision repair (BER) pathway. The results showed that, apparently, mTOR has some effect in the regulation of two enzymes of the BER pathway (APE1 and Pol&#947;), as well as TFAM, decreasing their levels, both in the nucleus and in the mitochondria. However, APE1 oligonucleotide incision activity was not diminished, and apoptosis induction by methylene blue treatment revealed that cells with mTOR knockdown were more resistant. Addicionally, mTOR inhibition didnt seem to alter mitochondrial DNA copy number and mitochondrial mass, suggesting that mTOR knockdown cells have more respiratory reserve. Takentogether, these results suggest a possible role for mTOR in the regulation of BER, even if indirectly, although it is not clear through which pathway, or which mTOR complex

INTRODUÇÃO: Tradicionalmente, a omentectomia total (OT) é realizada juntamente com a ressecção gástrica associada à linfadenectomia na cirurgia do câncer gástrico (CG). No entanto, evidências sólidas em relação ao seu benefício oncológico são escassas. Este estudo foi elaborado para avaliar a incidência de metástases em linfonodos (LN) do grande omento em pacientes submetidos à gastrectomia potencialmente curativa por CG, assim como, avaliar os fatores de risco para a ocorrência de linfonodos metastáticos no grande omento e a evolução dos pacientes. PACIENTES E MÉTODOS: Foram avaliados 284 pacientes operados pelo Serviço de Cirurgia de Estômago, Duodeno e Intestino Delgado do HCFMUSP, no período de março de 2009 a abril de 2016, com diagnóstico de adenocarcinoma. Critérios de inclusão: pacientes submetidos a cirurgias potencialmente curativas com ressecção R0, com linfadenectomia a D2 ou D2 modificada conforme preconizado pela Escola Japonesa. Foram excluídos os pacientes que apresentaram doença disseminada ou metástases a distância, mesmo sendo submetidos a ressecções paliativas, assim como, pacientes com invasão macroscópica do grande omento, pacientes com neoplasias sincrônicas ou metacrônicas, neoplasia de coto gástrico, cirurgia com menos de 15 LN ressecados e ausência de tumor na análise anatomopatológica. O tempo de seguimento de todos os pacientes variou entre 1 e 89,5 meses, com mediana de 27,6 meses. O tempo de seguimento mediano dos pacientes livres de doença foi de 34,3 meses (mínimo de 1 e máximo de 89,5). A associação entre o acometimento de LN no omento com variáveis categóricas foram investigadas por testes exatos de Fisher ou teste qui-quadrado e com variáveis numéricas por testes de Wilcoxon-Mann-Whitney. Adotou-se nível de significância de 5%. RESULTADOS: A média de idade foi 61,8 anos (±11,9; entre 25 e 86). Dos 284 pacientes, cinco (1,8%) tinham LN metastáticos no grande omento (um: pT3N3bM0; dois: pT4aN3bM0; um: pT4aN2M0 e um pT4bN3bM0). Quatro deles faleceram e um estava sob tratamento paliativo com quimioterapia devido à recidiva da doença. Os LN metastáticos no grande omento tiveram correlação significativa com o tamanho do tumor, no qual se encontrou o ponto de corte de 5,25cm (área sob a curva ROC: 0,8072; IC95%: 0,6645 - 0,9498), estádio N (p < 0,001), estádio clínico (p=0,022), invasão venosa (p=0,003), recorrência (p=0,006), local de recorrência (peritôneo: p=0,008; fígado: p=0,023; ovário: p=0,035) e óbito (p=0,008). CONCLUSÃO: A incidência de LN metastático no grande omento de pacientes submetidos à gastrectomia radical por CG é baixa. A OT pode ser evitada em tumores menores que 5,25 cm e estádios T1/T2. Entretanto, a presença de metástases linfonodais no grande omento está associada a recidiva no peritônio, fígado, ovário e óbito / BACKGROUND: Traditionally, total omentectomy is performed along with gastric resection and extended lymphadenectomy in gastric cancer (GC) surgery. However, solid evidences regarding its oncologic benefit still lacks. The aim of this study was to evaluate the incidence of metastatic omental lymph nodes (LN) in patients undergoing potentially curative gastrectomy for GC, as well as its risk factors and patients\' outcomes. PATIENTS AND METHODS: In order to perform this analysis, 284 patients with adenocarcinoma operated at the Department of Surgery of Stomach, Duodenum and Small Intestine at HCFMUSP from March 2009 to April 2016 were reviewed. Inclusion criteria was: patients who underwent potentially curative R0 surgery with D2 lymphadenectomy as recommended by the Japanese School. Patients with disseminated disease or distant metastases, even if undergoing palliative resections were excluded from the study. As well as patients with macroscopic omental invasion, synchronic or metachronous neoplasms, gastric stump neoplasia, surgery with less than 15 harvested LN and absence of tumor in pathological analysis. The follow-up period of all patients ranged from 1 to 89.5 months, with a median of 27.6 months. The median follow-up period of disease-free patients was 34.3 months (minimum of 1 and maximum of 89.5 months). The association between omental LN involvement with categorical variables was investigated by Fisher\'s exact tests or chi-square test and numerical variables by Wilcoxon-Mann-Whitney tests. A significance level of 5% was adopted. RESULTS: The mean age was 61.8 years (± 11.9, range 25 - 86). Of 284 patients included, five (1.8%) patients had metastatic omental LN (one: pT3N3bM0; two: pT4aN3bM0; one: pT4aN2M0 and one pT4bN3bM0). Four of them deceased and one was under palliative chemotherapy due relapse. LN metastases in the greater omentum significantly correlated with tumor\'s size in which the cut-off found was 5.25cm (area under the ROC curve: 0.8072; IC95%: 0.6645 - 0.9498), N stage (p < 0.001), clinical stage (p=0.022), venous growth (p=0.003), recurrence (p=0.006), site of recurrence (peritoneum: p=0.008; liver: p=0.023; ovary: p=0.035) and death (p=0.008). CONCLUSION: The incidence of metastatic omental LN of patients undergoing radical gastrectomy due to GC is extremely low and may be avoided in tumors smaller than 5.25cm and T1/T2 tumors. Though, when present is associated with recurrence in peritoneum, liver, ovary and death

INTRODUÇÃO: A excisão total do mesorreto é o procedimento cirúrgico padrão para o tratamento do adenocarcinoma do reto. Resultados satisfatórios, em termos de prognóstico, alcançados com a associação da linfonodectomia retroperitoneal e pélvica lateral questionam se somente a excisão total do mesorreto seria suficiente para um estadiamento adequado, podendo afetar decisões relacionadas ao tratamento adjuvante. Este estudo avaliou o impacto das metástases em linfonodos retroperitoneais e/ou pélvicos laterais na mudança do estadiamento de pacientes com adenocarcinoma do reto e a acurácia da identificação de metástases em linfonodos das cadeias retroperitoneais e/ou pélvicas laterais com o uso de tecnécio-99m-fitato e/ou azul patente. MÉTODOS: Foi realizado estudo prospectivo de janeiro de 2004 a agosto de 2008, composto por 97 pacientes com adenocarcinoma do reto extraperitoneal submetidos a tratamento cirúrgico curativo com excisão total do mesorreto e linfonodectomia retroperitoneal e pélvica lateral, com pesquisa de linfonodos das cadeias retroperitoneais e pélvicas laterais identificados com tecnécio-99m-fitato e/ou corados em azul patente. Os linfonodos radioativos e/ou azuis, quando negativos ao exame histopatológico com hematoxilina-eosina, foram submetidos à multisecções histológicas com uso de técnicas imunohistoquímicas com anticorpos anticitoqueratinas (AE1/AE3). RESULTADOS: A média de linfonodos nas peças de excisão total do mesorreto foi de 11,5 (1119/97) e nas cadeias retroperitoneais e pélvicas laterais foi de 11,7 (1136/97). A linfonodectomia retroperitoneal e pélvica lateral identificou metástases em 17,5% dos pacientes do estudo e promoveu aumento do estádio TNM II para III em 8,2% dos pacientes. As variáveis relacionadas à presença de linfonodos retroperitoneais e/ou pélvicos laterais metastáticos foram o estádio III estabelecido na peça cirúrgica da excisão total do mesorreto (P < 0,04); a classificação pT3/pT4 do tumor primário (P = 0,047); níveis elevados de antígeno carcinoembrionário, com média de 30,6 ng/ml e mediana de 9,9 ng/ml (P = 0,014); e grandes tumores, com tamanho médio de 5,5 ± 3,2 cm (P = 0,03). A migração do tecnécio e/ou azul patente para linfonodos retroperitoneais e/ou pélvicos laterais ocorreu em 37,1% (36/97), modificando o estadiamento em 11,1% dos pacientes estudados. A acurácia do uso do tecnécio e/ou azul patente na detecção de metástases nos linfonodos retroperitoneais e pélvicos laterais foi de 100%, com sensibilidade de 100%, valor preditivo negativo de 100% e zero de falso-negativos. CONCLUSÕES: Deve-se aprimorar o uso de marcadores na identificação de metástases para indicação seletiva da linfonodectomia retroperitoneal e pélvica lateral em adenocarcinoma retal. / BACKGROUND: Total mesorectal excision is the standard surgical procedure for rectal adenocarcinoma treatment. Good prognostic results achieved with retroperitoneal and lateral pelvic lymphadenectomy have questioned that total mesorectal excision might not be satisfactory for adequate patient staging, affecting adjuvant therapeutic definitions. The aims of this study were to define the upstaging impact of metastasis to retroperitoneal and/or lateral pelvic nodes in patients with rectal adenocarcinoma and the accuracy of dye and/or probe search in the detection of metastatic retroperitoneal and/or lateral pelvic nodes. METHODS: A prospective study was carried on from January of 2004 to August of 2008, composed of 97 extraperitoneal rectal adenocarcinoma patients submitted to curative intent surgeries with total mesorectal excision and retroperitoneal and lateral pelvic lymphadenectomy, with retroperitoneal and lateral pelvic nodes mapping using technetium-99m-phytate and/or patent blue. The radioactive and/or blue nodes, when negative to histopathological hematoxylin-eosin staining, were submitted to step-sectioning and immunohistochemical examination with antibody against cytokeratin (AE1/AE3). RESULTS: Mean node count of the mesorectal excision specimen was 11.5 (1119/97) and of the retroperitoneal and lateral pelvic lymphadenectomy was 11.7 (1136/97). Retroperitoneal and lateral pelvic lymphadenectomy identified metastasis in 17.5% of the studied patients and modified TNM stage II to III in 8.2% of the patients. Factors related to metastatic retroperitoneal and lateral pelvic nodes were stage III defined by examination of the surgical specimen of the total mesorectal excision (P < 0,004); tumor pT3/pT4 classification (P = 0,047); high levels of carcinoembryonic antigen, with average of 30.6 ng/ml and median of 9.9 ng/ml (P = 0,014); and large tumors, with mean size of 5.5 cm ± 3,2 cm (P = 0,03). Technetium and/or patent blue migration to retroperitoneal and/or lateral pelvic nodes occurred in 37.1% (36/97), upstaging 11.1% of the studied patients. Technetium and/or patent blue accuracy in the detection of metastasis to retroperitoneal and/or lateral pelvic nodes was of 100%, with sensibility of 100%, negative predictive value of 100% and zero false negatives. CONCLUSIONS: The use of markers should be improved in the identification of metastasis for selective indication of retroperitoneal and lateral pelvic lymphadenectomy.

mTOR (mammalian target of rapamycin) é uma proteína com papel central no crescimento, na proliferação e na manutenção das células, que participa da formação de dois complexos, mTORC1 e mTORC2. Diversos estudos associam menor atividade de mTOR, em especial o complexo 1, com efeitos protetores contra o envelhecimento e mesmo aumento da expectativa de vida máxima. Alterações no DNA têm sido propostas desde cedo na história dos estudos bioquímicos sobre o envelhecimento como um fator causar da perda de função dos organismos com a idade. Muitos estudos já foram realizados tentando analisar diversos aspectos do acúmulo de alterações no DNA e da capacidade de reparo com a idade. No entanto, a possível relação entre mTOR e reparo de DNA foi muito pouco explorada, em especial em relação ao DNA mitocondrial. Este estudo teve como objetivo avaliar o papel de mTOR na regulação dos níveis de reparo de DNA, em especial da via de reparo por excisão de bases (BER). Os resultados demonstraram que, aparentemente, mTOR surte algum efeito na regulação de duas enzimas da via BER (APE1 e Pol&#947;), além de TFAM, diminuído os níveis das três, tanto no núcleo quanto nas mitocôndrias. No entanto, a atividade de incisão de oligonucleotídeos de APE1 não demonstrou alteração, e indução de apoptose por indução de estresse oxidativo revelou que células com menor expressão de mTOR se encontravam mais resistentes. Adicionalmente, a inibição de mTOR pareceu não alterar o número decópias de DNA mitocondrial e a massa mitocondrial, sugerindo que as células com knockdown de mTOR possuem uma maior reserva respiratória. Em conjunto, os resultados sugerem um possível envolvimento de mTOR na regulação de BER, mesmo que indiretamente, embora não estaja claro por qual via, ou por qual complexo de mTOR / mTOR (mammalian target of rapamycin) is a central protein in the regulation of cell growth, proliferation and maintenance, that participates in the formation of two complexes, mTORC1 and mTORC2. Several studies associate a lower activity of mTOR, especially complex 1, with beneficial effects against aging, and even increased maximum lifespan. DNA alterations have been proposed since the beginnings of the history of the biochemical studies on aging to be a cause of the loss of function that in observed in organisms with age. Several studies have been carried out to analyze several aspects of DNA alterations and DNA repair with age. However, the possible relationship between mTOR and DNA repair has not been explored satisfactorily, especially in relation to mitochondrial DNA. This study had the objective of evaluating the role of mTOR in the regulation of the levels of DNA repair, especially the base excision repair (BER) pathway. The results showed that, apparently, mTOR has some effect in the regulation of two enzymes of the BER pathway (APE1 and Pol&#947;), as well as TFAM, decreasing their levels, both in the nucleus and in the mitochondria. However, APE1 oligonucleotide incision activity was not diminished, and apoptosis induction by methylene blue treatment revealed that cells with mTOR knockdown were more resistant. Addicionally, mTOR inhibition didnt seem to alter mitochondrial DNA copy number and mitochondrial mass, suggesting that mTOR knockdown cells have more respiratory reserve. Takentogether, these results suggest a possible role for mTOR in the regulation of BER, even if indirectly, although it is not clear through which pathway, or which mTOR complex

O envelhecimento da população mundial no último século elevou significativamente o número de casos da doença de Alzheimer (DA), bem como os custos para os sistemas de saúde pública. Apesar de avanços significativos no entendimento da fisiopatologia da doença, pouco se sabe a respeito dos mecanismos moleculares que desencadeiam a perda de memória e a morte neuronal. Resultados recentes sugerem que o acúmulo de bases oxidadas no DNA mitocondrial e alterações nas vias que removem essas lesões desempenham um papel importante na morte neuronal observada em DA. A maioria das lesões em DNA induzidas oxidativamente são removidas pela via de reparo por excisão de bases (BER, do inglês Base Excision Repair). Resultados da literatura mostraram que a atividade da via BER está reduzida no lóbulo parietal e no cerebelo de pacientes com DA, quando comparadas com amostras de indivíduos com cognição normal da mesma faixa etária. Entretanto, esse trabalho mediu a atividade de BER apenas em extratos celulares totais. No presente estudo, foram medidas as atividades de BER em extratos mitocondriais de cérebros de indivíduos com DA, uma vez que lesões no DNA mitocondrial acumulam mais significativamente nos pacientes. Para testar a hipótese que alterações em BER mitocondrial estão associadas ao desenvolvimento da doença, foram analisadas atividades de BER em mitocôndrias em duas regiões cerebrais de indivíduos normais, indivíduos com DA e um grupo de indivíduos que apresentam alterações neuropatológicas de DA (agregados proteicos), porém que se mantiveram cognitivamente normais, nomeados DA assintomático. A atividade da enzima AP endonuclease apresentou-se elevada no cerebelo do grupo DA assintomático, enquanto que não apresentou variação no córtex temporal. Esses resultados sugerem que a preservação de APE1 no grupo DA assintomático pode exercer um papel protetor às lesões neuropatológicas, bem como indicar que as regiões cerebrais apresentam suscetibilidade distinta aos danos. Já a atividade de uracil DNA glicosilase está reduzida no cerebelo tanto em indivíduos com DA quanto com DA assintomático, quando comparados ao grupo controle, enquanto que, no córtex temporal, a redução é verificada somente no grupo DA. Além disso, observou-se que a atividade de UDG e o critério Braak apresentam uma correlação negativa. Os resultados referentes à enzima UDG sugerem que a redução da sua atividade compromete a viabilidade neuronal tornando as células mais propensas às lesões da DA. Assim, o comprometimento da via BER em mitocôndriais de cérebros humanos pode contribuir para os eventos moleculares que ocasionam a morte neuronal associada ao desenvolvimento de DA. / The number of Alzheimer\'s disease cases (AD) has increased steadly over the last century, paralleling a sharp rise in mean Iife expectancy. Consequently, AD- associated public health costs have also increased. Despite several important findings in AD physiopathology, a clear understanding of the molecular events leading to memory loss and neuronal death is still lacking. Recent results show that oxidized DNA lesions accumulate in mitochondrial DNA in neurodegenerative diseases, including AD. Moreover, alterations in DNA repair may also play a causative role in neuronal death. Most oxidized lesions are repaired by the Base Excision Repair (BER) pathway. It has been recently shown that BER activities are reduced in whole cell extracts from parietal lobule and cerebellum from AD patients, when compared with age-matched controls. As accumulation of oxidized bases is seen more prominently in mitochondrial DNA, here we investigated whether changes in BER activities in mitochondria are associated with the development of AD. Thus, we measured BER activities in mitochondria from two brain regions from age-matched normal individuais, AD patients and a group of individuais that show AD-like neuropathological alterations but remained cognitively normal, thus called asymptomatic AD. AP endonuclease activity is elevated in asymptomatic AD cerebellum, while not changed in temporal cortex. Theses results suggest that APE1 activity in asymptomatic AD may play a protective role against neuropatological lesions, and indicate that brain regions show different susceptibility to damage. On the other hand, uracil DNA glycosylase activity is reduced in cerebellum in both AD and asymptomatic individuais, when compared to controls. In temporal cortex, this reduction is observed only in AD group. In addition, UDG activity and Braak stage showed a significant negative correlation. These results indicate that decreased UDG activity may compromise neuronal viability, making the cells more prone to AD lesions. Thus, impairtment of BER in human brain mitochondria may contribute to the molecular events that cause neuronal death during the development of this disease.

A proteína APE1 (do inglêsApurinic/Apyrimidinicendonuclease 1/ Redox Factor-1 - APE1/REF-1) é uma enzima multifuncional, cuja expressão encontra-se frequentemente aumentada em gliomas. Além de apresentar atividade no reparo por excisão de base (BER), o gene APE1 também atua como fator de redução, mantendo fatores de transcrição (FTs) em um estado reduzido ativo. A via BER de reparo do DNA tem sido apontada como um possível fator de resistência a terapias baseadas no uso de agentes alquilantes, tais como temozolomida (TMZ). No presente trabalho, utilizou-se a estratégia de inibição da transcrição do gene APE1 pelo método de RNA interferente(siRNA) e tratamento com a droga TMZ nas células de glioblastoma (GBM), T98G (resistente à TMZ) e U87MG (sensível à TMZ), a fim de verificar a influência do silenciamento do gene APE1 sobre as respostas celulares à droga avaliadas por vários ensaios, bem como os efeitos sobre a expressão transcricional dos genes alvos dos FTs regulados por APE1. O silenciamento de APE1 e o tratamento das células T98G com a TMZ foram eficazes no sentido de reduzir a proliferação e a capacidade clonogênica, além de intervir na progressão do ciclo celular com bloqueio na fase S. Tais efeitos foram acompanhados pelo aumento da indução de danos no DNA e da expressão de H2AX fosforilada (H2AX), o que justifica a queda na sobrevivência celular. O mesmo efeito não foi observado nas células U87MG silenciadas para APE1 e tratadas com a TMZ, havendo o predomínio dos efeitos causados pela TMZ, exceto por uma leve indução de danos no DNA e de H2AX. Adicionalmente, nas células T98G silenciadas e tratadas, verificou-se uma moderada indução de apoptose, que foi observada ao longo dos tempos avaliados (1 a 10 dias), com uma leve indução de caspase-3 (5 dias); nessas células, observou-se também a indução (3,8 vezes) de morte celular autofágica (5 dias). Entretanto, nas células U87MG,a indução de apoptose foi baixa e não houve indução de morte por autofagia, sugerindo outros mecanismos de morte envolvidos na eliminação dessas células em resposta ao tratamento com a TMZ. O silenciamento de APE1 causou uma redução acentuada na invasão das células T98G, de forma similar à observada nas células somente tratadas com a TMZ, sendo que a combinação (silenciamento de APE1 e tratamento com a droga) resultou em um efeito aditivo, enquanto que nas células U87MG a combinação foi eficaz no sentido de reduzir a proporção de células invasivas, fato não observado nas condições isoladas. Os genes COX2 e VEGF, alvos dos FT NFB e HIF-1 (regulados por APE1) foram reprimidos nas células T98G enquanto que o gene VEGF foi induzido nas células U87MG, entretanto, tais alterações no padrão de expressão transcricional foram observadas somente em resposta ao tratamento com a TMZ, independentemente do silenciamento de APE1, indicando nenhuma mudança na atividade redox de APE1, possivelmente pela existência de proteínas APE1 remanescentes na célula. Além disso, a expressão proteica de NFBp65(ser563) foi aumentada em ambas as linhagens silenciadas e tratadas com a TMZ, provavelmente devido à inibição da proliferação celular. Em geral, os resultados do presente trabalho demonstraram que a estratégia de inibição do gene APE1 (participante da via BER) mostrou-se potencialmente viável, suportando a contribuição do BER na resistência à TMZ, visto que nas condições testadas, observou-se uma sensibilização das células de GBM, com efeito restrito às células de GBM resistentes (linhagem T98G), sendo pouco eficaz no sentido de sensibilizar as células sensíveis (linhagem U87MG) a esse agente. Assim, há que considerar as características genéticas de cada linhagem de GBM, visto que estas são cruciais para as respostas apresentadas pelas células aos tratamentos empregados. / APE1 (Apurinic/Apyrimidinic endonuclease 1/ Redox Factor-1 - APE1/REF-1) protein is a multifunctional enzyme whose expression is often increased in gliomas. Besides presenting activity in base excision repair (BER), APE1 also acts as a reduction factor, maintaining transcription factors (TFs) in an active reduced state. The BER pathway has been implicated as a possible factor of resistance to therapies based on the use of alkylating agents such as temozolomide (TMZ). In the present study, we have been using a strategy of small interference RNA (siRNA) to down-regulate the APE1 gene under conditions of treatment with TMZ in T98G (resistant to TMZ) and U87MG (sensitive to TMZ), glioblastoma (GBM), in order to determine the effects of APE1 gene silencing on cellular responses to this drug, evaluated by several assays, as well as the effects on the transcriptional expression of target genes of TFs regulated by APE1. APE1 silencing and TMZ treatment was effective to reduce the cell proliferation and clonogenic capacity of T98G cells, in addition to interfering in the cell cycle progression (S-phase arrest). These effects were accompanied by induction of DNA damage and phosphorylation of H2AX (H2AX), which may explain the decrease in cell survival. The same effect was not observed in silenced U87MG and TMZ-treated cells, being observed a predominance of the effects caused by TMZ itself, except for a slight induction of DNA damage and H2AX. Additionally, in silenced T98G and TMZ-treated cells, there was a moderate induction of apoptosis, as observed over time (1 to 10 days), with a slight induction of caspase-3 (on day 5); for those cells, we also observed autophagic induction (3.8 fold) at day 5. However, the induction of apoptosis and autophagy in U87MG cells was very low, suggesting that other mechanisms of cell death might be involved in the elimination of GBM cells under TMZ treatment. APE1 silencing caused a marked reduction on the invasiveness of T98G cells, similarly to that observed in TMZ treated cells, while the combination (APE1 silencing and drug treatment) led to an additive effect. For U87MG, the treatment combination was effective in reducing the proportion of invasive cells, in spite of an absence of any effect produced by each isolated condition tested. Regarding to the expression profile of target genes of TFs regulated by the APE1 redox activity, it was observed that COX2 and VEGF genes, targets of FTs NFB and HIF-1, were down-regulated in T98G while VEGF gene showed induced in U87MG cells; however, such alterations in the transcriptional expression pattern were observed only in response to TMZ treatment, independently of APE1 gene silencing, indicating no change in the APE1 redox activity, possibly due to the presence of APE1 remaining proteins inside cells. In addition, NFBp65(ser563) protein expression was increased in both cell lines (silenced and treated with TMZ), probably due to the reduced cell proliferation rates. In general, the present results show that the strategy of APE1 gene knockdown was potentially viable, supporting the BER contribution of the mechanism of TMZ resistance, since under the conditions tested, there was a sensitization of GBM cells. However, this effect was restricted to the resistant cell line (T98G cells). Thus, it should be considered the genetic characteristics of each GBM cell line, since these are crucial to the cellular responses to the conditions tested in the present work.

INTRODUÇÃO: O câncer de endométrio é a sexta neoplasia maligna mais frequente nas mulheres no mundo. Com o crescimento mundial da obesidade, fator associado ao desenvolvimento do câncer de endométrio, estima-se que haja avanço no número de casos da doença. O tratamento cirúrgico do câncer de endométrio inclui a linfadenectomia pélvica e para-aórtica para o conhecimento do status linfonodal utilizado para determinação do tratamento adjuvante segundo a FIGO. Este é um procedimento que requer profissionais com treinamento cirúrgico avançado e não é isento de complicações. Algumas pacientes não se beneficiam da realização sistemática da linfadenectomia. O estudo das características clínicas, laboratoriais, radiológicas e anatomopatológicas das pacientes com câncer de endométrio em nossa população é fundamental para entendermos quais pacientes poderiam prescindir da linfadenectomia. MÉTODOS: Foram avaliadas 408 pacientes atendidas no Instituto do câncer do Estado de São Paulo entre janeiro de 2009 a março de 2015 com diagnóstico de carcinoma de endométrio submetidas ao tratamento cirúrgico. Foram avaliados parâmetros clínicos, laboratoriais, radiológicos e anatomopatológicos e sua capacidade de predizer metástases linfonodais. Foram construídas curvas Kaplan Meyer de sobrevivência. Além disso, as complicações relacionadas à realização da linfadenectomia também foram avaliadas. RESULTADOS: Das 405 pacientes elegíveis para o estudo 236(58,3%) foram submetidas à linfadenectomia pélvica e para-aórtica e não foi obtida amostra linfonadal em 73(18%). Os parâmetros significativos predição de acometimento linfonodal obtido através de regressão logística foram infiltração miometrial > 50%, presença de invasão linfovascular, presença de acometimento linfonodal pélvico por exame de imagem e CA125 > 21,5U/mL. A ausência dos quatro parâmetros implica em um risco de acometimento linfonodal de 2,7% enquanto que na presença de todos os quatro parâmetros o risco é de 82,3%. Nas curvas de sobrevida global (p=0,0001) e livre de doença (p=0,0004), a realização da linfadenectomia teve impacto positivo nas pacientes submetidas à linfadenectomia quando comparadas as não submetidas a este procedimento. CONCLUSÕES: A avaliação do risco de metástases linfonodais em pacientes com carcinoma do endométrio, baseadas em parâmetros clínicos, laboratoriais, radiológicos e anatomopatológicos foi capaz de identificar quatro variáveis com significativo valor preditivo de acometimento linfonodal que foram: linfonodos pélvicos pela imagem, CA125 com valor de corte 21,5U/mL, infiltração miometrial e invasão linfovascular. Na presença desses quatro parâmetros a probabilidade de acometimento linfonodal é de 82,3% / BACKGROUND: Endometrial cancer is the sixth most common malignancy in women worldwide. Obesity is a factor associated with this type of cancer development. Thus, the increase of obesity among women leads to a higher number of endometrial cancer cases. The surgical treatment of endometrial cancer includes pelvic lymphadenectomy and para-aortic to the knowledge of lymph node status used for determining the adjuvant treatment according to FIGO. This procedure requires professionals with advanced surgical training and is associated to complication. Moreover, some patients do not benefit from systematic lymphadenectomy. The study of clinical, laboratory, radiological and pathological data of patients with endometrial cancer in our population is critical to understand which patients could dispense lymphadenectomy. METHODS: This study analyzed 408 patients with the diagnosis of endometrial carcinoma undergoing surgical treatment at the Sao Paulo Cancer Institute between January 2009 and March 2015. Clinical, laboratory, radiologic and pathologic parameters were used to test the ability to predict lymph node metastasis. In addition, Kaplan Meyer survival curves were constructed. Complications related to lymphadenectomy were also evaluated. RESULTS: Out of 405 patients eligible for the study, 236 (58.3%) underwent pelvic and para-aortic lymphadenectomy and 73 (18%) had no lymph node samples. Significant parameters prediction of lymph node involvement obtained through logistic regression were myometrium infiltration > 50%, lymphovascular space invasion, pelvic lymph node involvement by imaging and CA125 > 21,5U/mL. The absence of the four parameters implies a risk of lymph node metastasis of 2.7%, whereas in the presence of all four parameters the risk is 82.3%. The overall survival curves (p = 0.0001) and the disease-free survival curves (p = 0.0004), had a positive impact on patients undergoing lymphadenectomy compared to the subject without lymphadenectomy. CONCLUSIONS: The assessment of lymph node metastasis in patients with carcinoma of the endometrial, based on clinical, laboratorial, radiologic and pathologic parameters was able to identify four variables with significant predictive value of lymph node metastasis. Those were pelvic lymph nodes by the image, CA125 > 21,5U/ml, myometrium infiltration > 50% and lymphovascular space invasion. In the presence of these four parameters, the probability of lymph node involvement is 82.3%

INTRODUÇÃO: O esvaziamento cervical é parte importante do tratamento das neoplasias de cabeça e pescoço, exercendo também função de estadiamento, ao quantificar os linfonodos e verificar seu grau de acometimento pela doença. Neste estudo a quantidade de linfonodos em espécimes de esvaziamento cervical radical modificado realizados em uma série de cadáveres não formolizados foi avaliada, procurando definir parâmetros que determinem o número mínimo desejável de linfonodos em um esvaziamento cervical efetuado na prática clínica, bem como o número de linfonodos em cada nível do esvaziamento cervical. O trabalho busca também verificar se existe relação entre o número de linfonodos nos espécimes de esvaziamento cervical radical modificado e dados demográficos e antropométricos do cadáver. MÉTODOS: Estudo anatômico transversal com a realização de dissecções em 28 cadáveres não formolizados do Serviço de Verificação de Óbitos da Capital, reproduzindose a técnica de esvaziamento cervical radical modificado bilateralmente, com a retirada do tecido fibroadiposo que contém os linfonodos cervicais profundos, nível por nível, segundo a divisão e limites anatômicos preconizadas pela American Head and Neck Society e pela American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery. Os espécimes foram dissecados manualmente a fresco, pelo mesmo patologista, com separação dos linfonodos encontrados e colocação em cassetes e armazenados em frascos separados para cada nível, contendo solução de formalina tamponada a 10%. O tecido adiposo remanescente também foi incluído para avaliação posterior. A análise das lâminas coradas por hematoxilina e eosina teve a finalidade de confirmar os linfonodos dissecados manualmente e avaliar a presença de linfonodos microscópicos. RESULTADOS: A amostra analisada foi constituída por 28 cadáveres, sendo 18 (64,3%) do sexo masculino e com média de idade de 67,4 ± 10,3 anos. Quinze indivíduos foram classificados como brancos (53,6%), 12 negros/pardos (42,9%) e um amarelo (3,6%), apresentando peso médio de 59,6 ± 13,3 kg, altura média de 164 ± 9,1 cm e índice de massa corpórea (IMC) médio de 22,0 ± 3,9 kg/m2. A média do número de linfonodos encontrados nos diferentes níveis dos 56 esvaziamentos cervicais radicais modificados realizados foram: nível IA - 1,5 (IC 95%: 1,1 - 1,8), nível IB - 2,5 (IC 95%: 2,1 - 2,9), nível IIA - 7,2 (IC 95%: 6,0 - 8,5), nível IIB - 6,5 (IC 95%: 5,5 - 7,4), nível III - 6,6 (IC 95%: 5,7 - 7,4), nível IV - 8,6 (IC 95%: 7,1 - 10,1), nível V - 11 (IC 95%: 9,2 - 12,7), totalizando 43,8 linfonodos (IC 95%: 40,3- 47,4). O número de linfonodos no nível IV à esquerda apresentou maior média em indivíduos do sexo masculino em relação aos do sexo feminino (11,9 X 7,2; p=0,040 - teste de Mann-Whitney), além de ter mostrado correlação positiva com a altura (r=+ 0,396, p=0,037 - teste de correlação de Spearman). A quantidade de linfonodos no nível V à direita, e quando considerada nos dois lados do pescoço em conjunto, também teve correlação positiva com o peso (r=+ 0,417, p=0,027 e r=+ 0,278, p=0,038; respectivamente, teste de correlação de Spearman) e o IMC (r=+0,456, p=0,015 e r=+0,317, p=0,021; respectivamente, teste de correlação de Spearman) do indivíduo. O número total de linfonodos de cada esvaziamento apresentou correlação negativa com a idade (r=-0,358, p=0,007 - teste de correlação de Spearman). Não houve diferenças em relação à raça dos indivíduos. CONCLUSÕES: A análise dos dados encontrados permite delinear um parâmetro em relação ao número mínimo recomendável de linfonodos a ser recuperado em um espécime de esvaziamento cervical radical modificado, bem como em cada nível deste esvaziamento, efetuado na prática clínica. Houve associação do número de linfonodos identificados nos espécimes de esvaziamento cervical radical modificado, em algumas situações, com o sexo, altura, idade, peso e índice de massa corpórea do cadáver / INTRODUCTION: Neck dissection is an important part of the treatment of head and neck neoplasms and also perform a staging function, by quantifying the lymph nodes and verifying their degree of involvement by the disease. In this study the amount of lymph nodes in modified radical neck dissection specimens conducted in a series of non-preserved cadavers was accessed, trying to define parameters which determine the minimum desired number of lymph nodes in a neck dissection performed in clinical practice, as well as the number of lymph nodes in each level of the neck dissection. The study also seeks to determine whether there is a relationship between the number of lymph nodes in the specimens of modified radical neck dissection and demographic and anthropometric data of the cadaver. METHODS: Cross-sectional anatomical study conducted in 28 non-preserved cadavers dissected in the Serviço de Verificação de Óbitos of the University of São Paulo, reproducing the modified radical neck dissection technique bilaterally, with the removal of fibroadipose tissue that contains the deep cervical lymph nodes, level by level, according to the division and anatomical limits recommended by the American Head and Neck Society and the American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery. Specimens were manually dissected by the same pathologist, with separation of the lymph nodes, which were placed in cassettes and stored in separate vials for each level, containing phosphate buffered formalin 10% solution. The remaining fat tissue was also included for further evaluation. The analysis of the slides stained with hematoxylin and eosin aimed to confirm manually dissected lymph nodes and to determine the presence of microscopic lymph nodes. RESULTS: There were 28 cadavers; 18 (64.3%) were male and the mean age was 67.4 ± 10.3 years. Fifteen subjects were classified as caucasian (53.6%), 12 afrodescendants (42.9%) and one asian (3.6%), with average weight of 59.6 ± 13.3 kg, mean height of 164 ± 9.1 cm and mean body mass index (BMI) of 22.0 ± 3.9 kg/m2. The average number of lymph nodes found in the levels of the 56 modified radical neck dissections performed were: level IA - 1.5 (95% CI: 1.1 - 1.8), level IB - 2.5 (95% CI: 2.1 - 2.9), level IIA - 7.2 (95% CI: 6.0 - 8.5), IIB level - 6.5 (95% CI: 5.5 - 7.4), level III - 6.6 (95% CI: 5.7 - 7.4), level IV - 8.6 (95% CI: 7.1 - 10.1), level V - 11 (95% CI: 9.2 - 12.7), totalizing 43.8 lymph nodes (95% CI: 40.3 - 47.4). The number of lymph nodes in the left side level IV was higher in males compared to females (11.9 X 7.2; P=0.040 - Mann-Whitney´s test), and correlated positive with height (r=+ 0.396, P=0.037 - Spearman´s correlation test). The amount of lymph nodes in the right side level V, and also when considered both sides of the neck, had positive correlation with the weight (r=+ 0.417 P=0.027 e r=+ 0.278, P=0.038; respectively, Spearman´s correlation test) and BMI (r=+ 0.456, P=0.015 e r=+0.317, P=0.021; respectively, Spearman´s correlation test) of the individual. The total number of lymph nodes in each neck dissection had a negative correlation with age (r=-0.358, P=0.007 - Spearman´s correlation test). There were no differences in relation to the race of individuals. CONCLUSIONS: The results defined a parameter in relation to the minimum recommended number of lymph nodes to be recovered in a modified radical neck dissection specimen, as well as on each level of this dissection, performed in clinical practice. There was association among the number of lymph nodes identified in specimens of modified radical neck dissection and some demographic and antropometric features: sex, height, age, weight and body mass index of the cadaver

No Ocidente, o adenocarcinoma gástrico operado com intenção curativa geralmente compromete a serosa. A AJCC considera que o prognóstico em 5 anos dos doentes neste grupo pode variar de mais 70% a menos de 7% devido características anatomopatológicas da doença. Métodos: Foi realizado estudo retrospectivo observacional de 354 pacientes com cânceres gástricos que comprometem a serosa, operados com intenção curativa, no período de janeiro de 1997 a dezembro de 2005, seguidos até dezembro de 2008 no Instituto Nacional de Câncer, Brasil. Foram analisados os dados clínicos, cirúrgicos, anatomopatológicos e padrão de recidiva destes doentes, divididos em 2 grupos: Grupo pT3(A), invasão exclusiva da serosa; e Grupo pT3(B), invasão da serosa mais tecido mesogástrico. Resultados: Nos 354 doentes a média de idade foi de 60 ±12, com predomínio do sexo masculino (58,8%). O grupo pT3(A) 89 (25,1%) casos e o pT3(B) 265 (74,9%). A estimativa global de sobrevida foi de 54%, com média de 69 ±2 meses (95% IC 33,9 a 74,7 meses). Os fatores influenciaram na sobrevida em 5 anos foram: a localização distal do tumor (48%, p<0,04); pT3(A) versus pT3(B) (70% versus 48%, respectivamente, p<0,000); pN3 (12%, p<0,000); invasão angiolinfática (45%, p=0,002); invasão neural (44%, p<0,000). A análise multivariada mostrou o pT3(A/B) (p=0,02) e pN (p<0,000) como fatores prognósticos independentes. A taxa de recidiva global foi de 43,3%, com predomínio peritoneal (19,2%) seguida da hematogênica (11,2%). Nos pT3A ocorreram 25 (28,1%) casos de recidivas versus 125 (47,2%) nos pT3B (p=0,002). Dos 68 casos de recidivas peritoneais, 57 (83%) ocorreram em pT3B (p=0,05). Dos 40 casos de recidivas linfonodais, 30 (75%) ocorreram em pT3B (p=0,8). Dos 39 casos de recidivas hematogênicas, 33 (84%) ocorreram em pT3B (p=0,1). Dos 27 casos de recidivas locorregionais, 25 (92%) ocorreram em pT3B (p=0,01). Conclusão: A invasão direta dos tecidos vizinhos que se dirigem ao estômago é a forma mais frequente de tumores pT3 e determina pior prognóstico. O comprometimento do tecido mesogástrico representa um risco aumentado de linfonodos metastáticos, infiltração angiolinfática ou neural, recidiva peritoneal e locorregional; e necessita de tratamento adjuvante. Sua detecção pode reclassificar o estágio pT3 em 2 subestágios perfeitamente distintos, pT3A e pT3B. / Background: In the West, adenocarcinoma of the stomach resected with curative intent is usually found to involve the serosa. The AJCC says the 5 year survival prognosis for such patients ranges from more than 70% to less than 7% depending on histopathologic characteristics of the tumor. Methods: Prospective observational study of 354 patients with gastric cancers involving the serosa, resected with curative intent, from January 1997 to December 2005, and followed until December 2008 at the National Cancer Institute of Brazil. The cohort was divided into two groups: pT3(A), comprised of patients whose tumor invaded only the serosa; and pT3(B), where the tumor invaded the serosa and the perigastric tissue. Clinical outcomes including recurrence and mortality were measured for the two groups and related to demographic, clinical, surgical, anatomic and histopathologic variables. Results: Mean age was 60 ±12 years; males were 58.8% of the cohort. The pT3(A) group had 89 cases (25.1%), and the pT3(B) group 265 cases (74.9%). The global estimated five year survival was 54%, with a mean survival of 69 ±2 months (95% CI: 33.9 to 74.7 months). Factors that influenced 5 year survival included: distal location of the tumor in the stomach (48%, p<0.04); pT3(A) versus pT3(B) (70% versus 48%, respectively, p<0.000); pN3 (12%, p<0.000); angiolymphatic invasion (45%, p=0.002); neural invasion (44%, p<0.000). Multivariate analysis demonstrated pT3(A/B) (p=0.02) and pN (p<0.000) as independent prognostic factors. The global recurrence rate was 43.3%. Recurrence occurred in 28.1% of the 25 pT3(A) cases versus 47.2% of the 125 pT3B cases (p=0.002). Recurrence was predominantly peritoneal (19.2%) followed by hematogeneous (11.2%).Of the 68 cases of peritoneal recurrence, 57 (83%) occurred in the pT3(B) group (p=0.05). Of the 40 cases of lymph node recurrence, 30 (75%) occurred in the pT3(B) group (p=0.8). Of the 39 cases of hematogenous recurrence, 33 (84%) occurred in the pT3(B) group (p=0.1). Of the 27 cases of loco-regional recurrence, 25 (92%) occurred in the pT3(B) group (p=0.01). Conclusion: The direct invasion of tissues neighboring the stomach is the most frequent presentation of pT3 tumors and determines with worse prognosis.Involvement of the mesogastric tissue is associated with an increased risk of lymph nodes metastases, angiolymphatic or neural infiltration, peritoneal and loco-regional recurrence, and the need for adjuvant treatment.The presence of mesogastric involvement should be used to reclassify stage pT3 in two completely distinct substages, pT3(A) and pT3(B).