A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é uma doença geneticamente determinada, caracterizada por hipertrofia ventricular primária, com prevalência estimada de 0.2% na população geral. Qualquer portador tem 50% de chance de transmitir esta doença para seus filhos, o que torna cada vez mais relevante a importância do estudo genético dos indivíduos acometidos e de seus familiares. Já foram descritas diversas mutações genéticas causadoras de CMH, a maioria em genes que codificam proteínas do sarcômero, e algumas mutações mais raras em genes não sarcoméricos. O objetivo desse estudo é sequenciar as regiões exônicas de genes candidatos, incluindo os principais envolvidos na hipertrofia miocárdica, utilizando o sequenciamento de nova geração (Generation Sequencing); testar a aplicabilidade e viabilidade deste sistema para identificar mutações já confirmadas e propor as prováveis novas mutações causadoras de CMH. Métodos e resultados: 66 pacientes não aparentados portadores de CMH foram estudados e submetidos à coleta de sangue para obtenção do DNA para analisar as regiões exômicas de 82 genes candidatos, utilizando a plataforma MiSeq (Illumina). Identificou-se 99 mutações provavelmente patogênicas em 54 pacientes incluídos no estudo (81,8%) relacionadas ou não a CMH, e distribuídas em 42 genes diferentes. Destas mutações 27 já haviam sido publicadas, sendo que 17 delas descritas como causadoras de CMH. Em 28 pacientes (42,4%) identificou-se mutação nos três principais genes sarcoméricos relacionados à CMH (MYH7, MYBPC3, TNNT2). Encontrou-se também um grande número de variantes não sonôminas de efeito clínico incerto e algumas mutações relacionadas a outras enfermidades. Conclusão: a análise da sequencia dos exônos de genes candidatos, demonstrou ser uma técnica promissora para o diagnóstico genético de CMH de forma mais rápida e sensível. A quantidade de dados gerados é o um fator limitante até o momento, principalmente em doenças geneticamente complexas com envolvimento de diversos genes e com sistema de bioinformática limitado. / Hypertrophic Cardiomyopathy (HCM) is a genetically determined disease, estimated prevalence of 0.2% in the general population. Any of its carriers has 50% likelihood to pass it on to their children, and that makes the genetic study of these individuals and their relatives even more relevant. There have been several studies describing genetic mutations that cause HCM - the vast majority in genes responsible for sarcomere protein coding - and other rarer mutations in non-sarcomeric genes. The aim of this research is study exonic areas of specific genes, including the most important ones related to myocardial hypertrophy, identifying the genetic mutations that have already been documented, and possible new pathogenic mutations, using the high throughput DNA sequencing (NGS); testing the pplicability and viability to identify HCM-causing mutations. Methods and results: 66 unrelated patients with CM were studied and subject to blood sample in order to extract their genomic DNA to analyze exomic regions of 82 candidates genes, using the high throughput sequencing technology on MiSeg (Illumina) platform. In this study we identified 99 possible damaging mutations in 54 patients (81.8%) that could be related or not to HCM, and distributed in 42 different genes. 27 of this variants have already been published, and 17 of them have been described as HCM causes. 42,4% of the patients (28 individuals) have genetic mutations in the three main sarcomeric genes related to HCM (MYH7, MYBPC3, TNNT2). We also identified a large number of non-synonymous variants of uncertain clinical significance and some mutations related to other diseases. Conclusion: The exome analysis in candidates genes using NGS has demonstrated to be promising for the genetic diagnosis of HCM, in a short time with sensivity. The amount of data obtained in a short period of time is the main limiting factor, especially for genetically complex diseases that involve multiple genes.

A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é uma doença geneticamente determinada, caracterizada por hipertrofia ventricular primária, com prevalência estimada de 0.2% na população geral. Qualquer portador tem 50% de chance de transmitir esta doença para seus filhos, o que torna cada vez mais relevante a importância do estudo genético dos indivíduos acometidos e de seus familiares. Já foram descritas diversas mutações genéticas causadoras de CMH, a maioria em genes que codificam proteínas do sarcômero, e algumas mutações mais raras em genes não sarcoméricos. O objetivo desse estudo é sequenciar as regiões exônicas de genes candidatos, incluindo os principais envolvidos na hipertrofia miocárdica, utilizando o sequenciamento de nova geração (Generation Sequencing); testar a aplicabilidade e viabilidade deste sistema para identificar mutações já confirmadas e propor as prováveis novas mutações causadoras de CMH. Métodos e resultados: 66 pacientes não aparentados portadores de CMH foram estudados e submetidos à coleta de sangue para obtenção do DNA para analisar as regiões exômicas de 82 genes candidatos, utilizando a plataforma MiSeq (Illumina). Identificou-se 99 mutações provavelmente patogênicas em 54 pacientes incluídos no estudo (81,8%) relacionadas ou não a CMH, e distribuídas em 42 genes diferentes. Destas mutações 27 já haviam sido publicadas, sendo que 17 delas descritas como causadoras de CMH. Em 28 pacientes (42,4%) identificou-se mutação nos três principais genes sarcoméricos relacionados à CMH (MYH7, MYBPC3, TNNT2). Encontrou-se também um grande número de variantes não sonôminas de efeito clínico incerto e algumas mutações relacionadas a outras enfermidades. Conclusão: a análise da sequencia dos exônos de genes candidatos, demonstrou ser uma técnica promissora para o diagnóstico genético de CMH de forma mais rápida e sensível. A quantidade de dados gerados é o um fator limitante até o momento, principalmente em doenças geneticamente complexas com envolvimento de diversos genes e com sistema de bioinformática limitado. / Hypertrophic Cardiomyopathy (HCM) is a genetically determined disease, estimated prevalence of 0.2% in the general population. Any of its carriers has 50% likelihood to pass it on to their children, and that makes the genetic study of these individuals and their relatives even more relevant. There have been several studies describing genetic mutations that cause HCM - the vast majority in genes responsible for sarcomere protein coding - and other rarer mutations in non-sarcomeric genes. The aim of this research is study exonic areas of specific genes, including the most important ones related to myocardial hypertrophy, identifying the genetic mutations that have already been documented, and possible new pathogenic mutations, using the high throughput DNA sequencing (NGS); testing the pplicability and viability to identify HCM-causing mutations. Methods and results: 66 unrelated patients with CM were studied and subject to blood sample in order to extract their genomic DNA to analyze exomic regions of 82 candidates genes, using the high throughput sequencing technology on MiSeg (Illumina) platform. In this study we identified 99 possible damaging mutations in 54 patients (81.8%) that could be related or not to HCM, and distributed in 42 different genes. 27 of this variants have already been published, and 17 of them have been described as HCM causes. 42,4% of the patients (28 individuals) have genetic mutations in the three main sarcomeric genes related to HCM (MYH7, MYBPC3, TNNT2). We also identified a large number of non-synonymous variants of uncertain clinical significance and some mutations related to other diseases. Conclusion: The exome analysis in candidates genes using NGS has demonstrated to be promising for the genetic diagnosis of HCM, in a short time with sensivity. The amount of data obtained in a short period of time is the main limiting factor, especially for genetically complex diseases that involve multiple genes.