O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos psiquiátricos mais comuns em crianças e frequentemente persiste na vida adulta, sendo caracterizado por prejuízo significativo decorrente de sintomas de desatenção e hiperatividade/impulsividade. Este transtorno tem importante influência genética, sendo que as estimativas de herdabilidade aproximam-se dos 80%. Devido a esse forte componente genético, diversos estudos têm procurado elucidar os fatores genéticos específicos relacionados ao transtorno. Em sua maioria, esses estudos têm avaliado o papel de diferentes variantes genéticas sob uma ótica de efeitos aditivos, com poucos estudos avaliando o impacto de efeitos genéticos não-aditivos, como os resultantes de interações entre genes. No entanto, entre os poucos estudos que de fato consideraram efeitos de interação gênica na psiquiatria, existem evidências de que variantes do gene LPHN3 interagem com polimorfismos ao longo do agrupamento gênico conhecido como NTAD (NCAM1-TTC12-ANKK1-DRD2), influenciando a susceptibilidade ao TDAH na infância. Nesse contexto, a presente dissertação apresenta estudo desenvolvido com o objetivo de analisar pela primeira vez o impacto de interações entre uma variante de LPHN3 e polimorfismos do agrupamento NTAD na susceptibilidade e sintomatologia do TDAH em uma amostra de adultos. A análise exploratória baseada em entropia revelou uma potencial interação com aumento do ganho de informação entre um SNP de LPHN3 e um dos SNPs de TTC12 analisados com relação à sintomatologia do TDAH. Em concordância com tal achado, análises de covariância entre os adultos com TDAH apontaram que a interação LPHN3- rs6551665/TTC12-rs2303380 foi significativamente associada com a quantidade total de sintomas de TDAH e também com os sintomas específicos de hiperatividade/impulsividade. Além disso, foi observado que a mesma combinação de alelos da interação envolvida com aumento de sintomas de TDAH também está relacionada com a susceptibilidade ao transtorno, especialmente no que se refere ao grupo composto por indivíduos dos subtipos predominantemente hiperativo/impulsivo e combinado. Esses resultados reforçam os achados que apontam o envolvimento das interações entre o gene LPHN3 e o agrupamento gênico NTAD na etiologia do TDAH na infância, estendendo tais efeitos também a amostras de adultos. Além disso, sugerimos que as interações gene-gene modulando os efeitos de LPHN3 são fatores específicos que contribuem para o desenvolvimento de subtipos de TDAH com maior presença de sintomas de hiperatividade/impulsividade. / Attention Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common psychiatric disorders in children and often persists into adulthood as well. ADHD is characterized by a significant impairment due to inadequate levels of symptoms of inattention and hyperactivity/impulsivity. This disorder presents great genetic influence, with heritability estimates close to 80%. Given this strong genetic component, several studies have sought to elucidate the specific genetic factors related to the disorder. Most of these studies have evaluated the role of different genetic variants under additive effects, with few studies evaluating the impact of nonadditive genetic effects, as the ones resulting from interactions between genes. Among the few studies that have considered genetic interaction effects in psychiatry, however, there is evidence that variants of the LPHN3 gene interact with polymorphisms spanning the gene cluster known as NTAD (NCAM1-TTC12-ANKK1- DRD2), influencing the susceptibility to ADHD during childhood. In this context, the study developed in this dissertation is the first study to analyze the impact of interactions between a variant of LPHN3 and polymorphisms of the NTAD cluster with respect to the susceptibility and symptomatology of ADHD in adult samples. Entropybased exploratory analysis revealed a potential interaction with increased gained information between a LPHN3 SNP and one of the TTC12 SNPs analyzed when analyzing ADHD symptoms. In agreement with such findings, analysis of covariance within the adults with ADHD pointed that the LPHN3-rs6551665/TTC12-rs2303380 interaction was significantly associated with the total number of ADHD symptoms and also with the hyperactivity/impulsivity symptoms domain. Furthermore, it was observed that the same combination of interacting alleles involved in increasing ADHD symptom counts is also related to susceptibility to the disorder, particularly in the group composed of individuals of predominantly hyperactive/impulsive and combined subtypes. These results support other studies showing that the interaction between the LPHN3 gene and the NTAD gene cluster are involved in the etiology of ADHD, expanding these effects in an adult sample. Moreover, we suggest that the gene-gene interactions modulating LPHN3 effects are specific factors contributing to the development of ADHD subtypes with greater presence of hyperactivity/impulsivity.

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos psiquiátricos mais comuns da infância e adolescência, afetando em torno de 5% das crianças em idade escolar. Alguns estudos sugerem que até 66% dos pacientes continuam a apresentar sintomas significativos na idade adulta. A prevalência estimada de TDAH em adultos situa-se entre 2,5% e 4,9%. O TDAH possui uma alta herdabilidade; no entanto, os genes de risco para esse fenótipo ainda não foram identificados. Na busca por novos genes candidatos, os genes envolvidos em rotas de neurodesenvolvimento surgiram como uma série de novas e promissoras possibilidades que podem contribuir para o conhecimento da genética desse transtorno. O objetivo do presente estudo foi investigar o papel de polimorfismos de base única (SNP) nos genes CDH13, CTNNA2, GIT1, NOS1, MAP1B, e SNAP25 na suscetibilidade genética ao TDAH, durante a infância e idade adulta. Um total de 1136 casos e 946 controles foi analisado, incluindo amostras de crianças, jovens e adultos, tanto de amostras de pacientes do Hospital de Clínicas de Porto Alegre como da coorte de nascimentos de 1993 da cidade de Pelotas. Ao longo dessa tese, os resultados foram organizados em quatro artigos. No primeiro estudo, o polimorfismo rs550818 do gene GIT1 não foi associado com o TDAH. Através da análise de caso-controle, o odds ratio para o genótipo CT foi 0,75 (95% IC: 0,49–1,15; p = 0,184) e 1,09 para TT (95% IC: 0,42–2,79; p = 0,862). Da mesma forma, análises quantitativas não mostraram associação com sintomas de hiperatividade/impulsividade (F = 0,497; p = 0,609). No segundo artigo, as análises caso-controle não mostraram associação entre os SNPs rs6565113, rs11646411 e rs11150556 do gene CDH13, e rs13395022 do gene CTNNA2, com TDAH. Entretanto, o SNP rs11150556 foi associado aos sintomas de hiperatividade/impulsividade em crianças (F = 4,56; p = 0,026) e adultos jovens da coorte 1993 de Pelotas (F = 3,97; p = 0,033). Esta associação não foi observada na amostra de pacientes adultos. O terceiro trabalho sugere que o SNP rs8636 do gene SNAP25 está associado aos escores de sintomas totais de TDAH (F = 11,22; p = 0,004), enquanto o polimorfismo rs478597 do gene NOS1 parece estar associado aos sintomas de impulsividade (F = 5,490; p = 0,040), somente na amostra de pacientes adultos. No último artigo, verificou-se uma associação entre os polimorfismos nos genes MAP1B (rs2199161: F = 5,68; p = 0,018) e NOS1 (rs478597: F = 6,83; p = 0,018) com o desempenho em tarefas que avaliam a memória de trabalho em crianças, especificamente durante o subteste de dígitos da terceira edição da escala de inteligência Wechsler. Os resultados obtidos nessa tese sugerem que os genes de neurodesenvolvimento exercem um papel importante no TDAH, estando possivelmente envolvidos nas diferenças genéticas encontradas entre crianças e adultos com este transtorno. Além disso, o TDAH parece ser mais bem contextualizado dimensionalmente, uma vez que os fatores genéticos parecem operar diretamente nos sintomas, levando-os a uma maior ou menor intensidade. Estas associações devem ser mais exploradas através de investigações prospectivas para que se possa compreender o papel desses genes na remissão/persistência do transtorno, bem como de fenótipos refinados, para esclarecer a contribuição destes genes à suscetibilidade ao TDAH. / Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common psychiatric disorders in children and adolescents, affecting around 5% of children worldwide. Some studies suggested that up to 66% of ADHD children will present clinically significant symptoms of the disorder in adulthood. ADHD prevalence is estimated between 2.5 and 4.9% in adults. The heritability of ADHD is high; however risk genes for this phenotype were not sufficiently identified. The search for new candidate genes has identified genes involved in neurodevelopmental pathways as new and promising possibilities that might contribute to understand ADHD genetics. The aim of the present study was to investigate single nucleotide polymorphisms (SNPs) at CDH13, CTNNA2, GIT1, MAP1B, NOS1 e SNAP25 genes in ADHD susceptibility, during childhood and adulthood. The total sample consisted of 1136 unrelated ADHD cases and 946 individuals without ADHD, including children, youths and adults from ADHD Outpatient Program from Hospital de Clínicas de Porto Alegre and from the 1993 Pelotas Birth Cohort. The findings were arranged into four papers. The first paper suggested that rs550818 at GIT1 gene is not associated with ADHD. In case-control analysis, the odds ratio for the CT genotype was 0.75 (CI 95%: 0.49–1.15, p = 0.184) and 1.09 (CI 95%: 0.42–2.79, p = 0.862) for TT. In the same direction, quantitative analysis did not detect significant association with hyperactivity/impulsivity scores (F = 0.497, p = 0.609). In the second paper, the rs6565113, rs11646411, and rs11150556 SNPs at CDH13 gene, and rs13395022 SNP at CTNNA2 gene were not associated with ADHD. However, rs11150556 SNP was associated with hyperactivity/impulsivity scores in children (F = 4.56, p = 0.026) and youths from the 1993 Pelotas Birth Cohort (F = 3.97, p = 0.022). This association was not observed in adult patients. The results of third paper suggested that rs8636 SNP at SNAP25 gene is associated with total ADHD symptoms (F = 11.22, p = 0.001), whereas NOS1 rs478597 SNP is associated with impulsivity scores (F = 5.490, p = 0.020) in adults patients. These associations were not observed in children. The last paper showed association between MAP1B rs2199161 (F = 5.68, p = 0.018) and NOS1 rs478597 (F = 6.83, p = 0.018) with verbal working memory performance in children, during digit span tasks from the Wechsler Intelligence Scale for Children – Third Edition. The present results suggested that neurodevelopmental genes play an important role in ADHD. These genes may contribute to understand differences between children and adults with ADHD. Moreover, ADHD is better viewed in a dimensional context, since genetic factors seem to operate throughout inattentive, hyperactive and impulsive symptoms. All these results should be further explored by prospective investigations to increase the knowledge of ADHD symptoms remission/persistence. Additionally, refined phenotypes could be useful to clarify the contribution of neurodevelopmental genes to ADHD susceptibility.

O estudo do desempenho cognitivo tem sido realizado em crianças com TDAH tanto com fins clínicos, para auxiliar no processo diagnóstico e no diagnóstico diferencial, como para a pesquisa, buscando uma melhor compreensão e caracterização dos prejuízos encontrados. No entanto, poucos estudos foram realizados em pacientes adultos. O presente estudo avalia o desempenho cognitivo e sua associação com aspectos relevantes selecionados da heterogeneidade (subtipos e comorbidades) do TDAH em adultos. Compuseram a amostra 232 pacientes adultos diagnosticados segundo os critérios do DSM-IV. A identificação dos subtipos foi realizada com a versão em português do K-SADS-E e a presença de comorbidades psiquiátricas do eixo I foi avaliada através do SCID-IV. Para a avaliação do desempenho cognitivo foram utilizados os subtestes vocabulário e cubos da Escala Wechsler de inteligência para adultos (WAIS-R). O estudo da influência dos subtestes do WAIS-R sobre cada variável dependente foi realizado por análises de regressão logística, controlando para o fator sexo. Escores mais baixos no subteste cubos do WAIS-R foram associados com o subtipo combinado de TDAH, dependência de nicotina e presença de ao menos um transtorno de ansiedade. O subteste cubos não foi preditivo para as demais comorbidades avaliadas. Os escores no subteste vocabulário do WAISR não apresentaram um efeito significativo na associação com subtipos ou comorbidades do TDAH. Variações no subteste cubos influenciaram o perfil de comorbidades e possivelmente evidenciam o uso de nicotina como automedicação. Os achados deste estudo mostraram que a avaliação cognitiva pode contribuir nas pesquisas sobre a variabilidade clínica e terapêutica do TDAH. / The cognitive performance has been assessed in ADHD children to address both clinical (e.g. differential diagnosis) and research issues. These studies aim to a better comprehension and characterization of the impairments. However, few studies were performed with adult samples. The present study evaluates the cognitive performance and its association with selected aspects of the heterogeneity (subtypes and comorbidities). The sample comprised 232 adult ADHD patients whose diagnosis followed the DSM-lV criteria. The subtype diagnosis was performed with the portuguese version of K-SADS-E and the presence of Axis 1 psychiatric comorbidities was evaluated with the SCID-IV. The cognitive performance was evaluated with the vocabulary and block design subtests of the Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised (WAIS-R). The influence of the WAIS-R scores on each dependent variable was evaluated with logistic regression analyses, controlling for gender. Lower scores in the block design subtest of WAIS-R were associated with the ADHD combined subtype, nicotine dependence and the presence of at least one anxiety disorder, controlling for gender. The block design subtest is not associated with other comorbidities evaluated. The WAIS-R vocabulary subtest had no significant effect in the association of ADHD subtypes or comorbidities. Scores in the block design subtest seem to be associated with the ADHD comorbidity profile and possibly in the use of nicotine as self-medication. The IQ evaluation can contribute to future studies about the clinical and therapeutic variability of ADHD.

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos psiquiátricos mais comuns da infância e adolescência, afetando em torno de 5% das crianças em idade escolar. Alguns estudos sugerem que até 66% dos pacientes continuam a apresentar sintomas significativos na idade adulta. A prevalência estimada de TDAH em adultos situa-se entre 2,5% e 4,9%. O TDAH possui uma alta herdabilidade; no entanto, os genes de risco para esse fenótipo ainda não foram identificados. Na busca por novos genes candidatos, os genes envolvidos em rotas de neurodesenvolvimento surgiram como uma série de novas e promissoras possibilidades que podem contribuir para o conhecimento da genética desse transtorno. O objetivo do presente estudo foi investigar o papel de polimorfismos de base única (SNP) nos genes CDH13, CTNNA2, GIT1, NOS1, MAP1B, e SNAP25 na suscetibilidade genética ao TDAH, durante a infância e idade adulta. Um total de 1136 casos e 946 controles foi analisado, incluindo amostras de crianças, jovens e adultos, tanto de amostras de pacientes do Hospital de Clínicas de Porto Alegre como da coorte de nascimentos de 1993 da cidade de Pelotas. Ao longo dessa tese, os resultados foram organizados em quatro artigos. No primeiro estudo, o polimorfismo rs550818 do gene GIT1 não foi associado com o TDAH. Através da análise de caso-controle, o odds ratio para o genótipo CT foi 0,75 (95% IC: 0,49–1,15; p = 0,184) e 1,09 para TT (95% IC: 0,42–2,79; p = 0,862). Da mesma forma, análises quantitativas não mostraram associação com sintomas de hiperatividade/impulsividade (F = 0,497; p = 0,609). No segundo artigo, as análises caso-controle não mostraram associação entre os SNPs rs6565113, rs11646411 e rs11150556 do gene CDH13, e rs13395022 do gene CTNNA2, com TDAH. Entretanto, o SNP rs11150556 foi associado aos sintomas de hiperatividade/impulsividade em crianças (F = 4,56; p = 0,026) e adultos jovens da coorte 1993 de Pelotas (F = 3,97; p = 0,033). Esta associação não foi observada na amostra de pacientes adultos. O terceiro trabalho sugere que o SNP rs8636 do gene SNAP25 está associado aos escores de sintomas totais de TDAH (F = 11,22; p = 0,004), enquanto o polimorfismo rs478597 do gene NOS1 parece estar associado aos sintomas de impulsividade (F = 5,490; p = 0,040), somente na amostra de pacientes adultos. No último artigo, verificou-se uma associação entre os polimorfismos nos genes MAP1B (rs2199161: F = 5,68; p = 0,018) e NOS1 (rs478597: F = 6,83; p = 0,018) com o desempenho em tarefas que avaliam a memória de trabalho em crianças, especificamente durante o subteste de dígitos da terceira edição da escala de inteligência Wechsler. Os resultados obtidos nessa tese sugerem que os genes de neurodesenvolvimento exercem um papel importante no TDAH, estando possivelmente envolvidos nas diferenças genéticas encontradas entre crianças e adultos com este transtorno. Além disso, o TDAH parece ser mais bem contextualizado dimensionalmente, uma vez que os fatores genéticos parecem operar diretamente nos sintomas, levando-os a uma maior ou menor intensidade. Estas associações devem ser mais exploradas através de investigações prospectivas para que se possa compreender o papel desses genes na remissão/persistência do transtorno, bem como de fenótipos refinados, para esclarecer a contribuição destes genes à suscetibilidade ao TDAH. / Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common psychiatric disorders in children and adolescents, affecting around 5% of children worldwide. Some studies suggested that up to 66% of ADHD children will present clinically significant symptoms of the disorder in adulthood. ADHD prevalence is estimated between 2.5 and 4.9% in adults. The heritability of ADHD is high; however risk genes for this phenotype were not sufficiently identified. The search for new candidate genes has identified genes involved in neurodevelopmental pathways as new and promising possibilities that might contribute to understand ADHD genetics. The aim of the present study was to investigate single nucleotide polymorphisms (SNPs) at CDH13, CTNNA2, GIT1, MAP1B, NOS1 e SNAP25 genes in ADHD susceptibility, during childhood and adulthood. The total sample consisted of 1136 unrelated ADHD cases and 946 individuals without ADHD, including children, youths and adults from ADHD Outpatient Program from Hospital de Clínicas de Porto Alegre and from the 1993 Pelotas Birth Cohort. The findings were arranged into four papers. The first paper suggested that rs550818 at GIT1 gene is not associated with ADHD. In case-control analysis, the odds ratio for the CT genotype was 0.75 (CI 95%: 0.49–1.15, p = 0.184) and 1.09 (CI 95%: 0.42–2.79, p = 0.862) for TT. In the same direction, quantitative analysis did not detect significant association with hyperactivity/impulsivity scores (F = 0.497, p = 0.609). In the second paper, the rs6565113, rs11646411, and rs11150556 SNPs at CDH13 gene, and rs13395022 SNP at CTNNA2 gene were not associated with ADHD. However, rs11150556 SNP was associated with hyperactivity/impulsivity scores in children (F = 4.56, p = 0.026) and youths from the 1993 Pelotas Birth Cohort (F = 3.97, p = 0.022). This association was not observed in adult patients. The results of third paper suggested that rs8636 SNP at SNAP25 gene is associated with total ADHD symptoms (F = 11.22, p = 0.001), whereas NOS1 rs478597 SNP is associated with impulsivity scores (F = 5.490, p = 0.020) in adults patients. These associations were not observed in children. The last paper showed association between MAP1B rs2199161 (F = 5.68, p = 0.018) and NOS1 rs478597 (F = 6.83, p = 0.018) with verbal working memory performance in children, during digit span tasks from the Wechsler Intelligence Scale for Children – Third Edition. The present results suggested that neurodevelopmental genes play an important role in ADHD. These genes may contribute to understand differences between children and adults with ADHD. Moreover, ADHD is better viewed in a dimensional context, since genetic factors seem to operate throughout inattentive, hyperactive and impulsive symptoms. All these results should be further explored by prospective investigations to increase the knowledge of ADHD symptoms remission/persistence. Additionally, refined phenotypes could be useful to clarify the contribution of neurodevelopmental genes to ADHD susceptibility.

O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos psiquiátricos mais comuns em crianças e frequentemente persiste na vida adulta, sendo caracterizado por prejuízo significativo decorrente de sintomas de desatenção e hiperatividade/impulsividade. Este transtorno tem importante influência genética, sendo que as estimativas de herdabilidade aproximam-se dos 80%. Devido a esse forte componente genético, diversos estudos têm procurado elucidar os fatores genéticos específicos relacionados ao transtorno. Em sua maioria, esses estudos têm avaliado o papel de diferentes variantes genéticas sob uma ótica de efeitos aditivos, com poucos estudos avaliando o impacto de efeitos genéticos não-aditivos, como os resultantes de interações entre genes. No entanto, entre os poucos estudos que de fato consideraram efeitos de interação gênica na psiquiatria, existem evidências de que variantes do gene LPHN3 interagem com polimorfismos ao longo do agrupamento gênico conhecido como NTAD (NCAM1-TTC12-ANKK1-DRD2), influenciando a susceptibilidade ao TDAH na infância. Nesse contexto, a presente dissertação apresenta estudo desenvolvido com o objetivo de analisar pela primeira vez o impacto de interações entre uma variante de LPHN3 e polimorfismos do agrupamento NTAD na susceptibilidade e sintomatologia do TDAH em uma amostra de adultos. A análise exploratória baseada em entropia revelou uma potencial interação com aumento do ganho de informação entre um SNP de LPHN3 e um dos SNPs de TTC12 analisados com relação à sintomatologia do TDAH. Em concordância com tal achado, análises de covariância entre os adultos com TDAH apontaram que a interação LPHN3- rs6551665/TTC12-rs2303380 foi significativamente associada com a quantidade total de sintomas de TDAH e também com os sintomas específicos de hiperatividade/impulsividade. Além disso, foi observado que a mesma combinação de alelos da interação envolvida com aumento de sintomas de TDAH também está relacionada com a susceptibilidade ao transtorno, especialmente no que se refere ao grupo composto por indivíduos dos subtipos predominantemente hiperativo/impulsivo e combinado. Esses resultados reforçam os achados que apontam o envolvimento das interações entre o gene LPHN3 e o agrupamento gênico NTAD na etiologia do TDAH na infância, estendendo tais efeitos também a amostras de adultos. Além disso, sugerimos que as interações gene-gene modulando os efeitos de LPHN3 são fatores específicos que contribuem para o desenvolvimento de subtipos de TDAH com maior presença de sintomas de hiperatividade/impulsividade. / Attention Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common psychiatric disorders in children and often persists into adulthood as well. ADHD is characterized by a significant impairment due to inadequate levels of symptoms of inattention and hyperactivity/impulsivity. This disorder presents great genetic influence, with heritability estimates close to 80%. Given this strong genetic component, several studies have sought to elucidate the specific genetic factors related to the disorder. Most of these studies have evaluated the role of different genetic variants under additive effects, with few studies evaluating the impact of nonadditive genetic effects, as the ones resulting from interactions between genes. Among the few studies that have considered genetic interaction effects in psychiatry, however, there is evidence that variants of the LPHN3 gene interact with polymorphisms spanning the gene cluster known as NTAD (NCAM1-TTC12-ANKK1- DRD2), influencing the susceptibility to ADHD during childhood. In this context, the study developed in this dissertation is the first study to analyze the impact of interactions between a variant of LPHN3 and polymorphisms of the NTAD cluster with respect to the susceptibility and symptomatology of ADHD in adult samples. Entropybased exploratory analysis revealed a potential interaction with increased gained information between a LPHN3 SNP and one of the TTC12 SNPs analyzed when analyzing ADHD symptoms. In agreement with such findings, analysis of covariance within the adults with ADHD pointed that the LPHN3-rs6551665/TTC12-rs2303380 interaction was significantly associated with the total number of ADHD symptoms and also with the hyperactivity/impulsivity symptoms domain. Furthermore, it was observed that the same combination of interacting alleles involved in increasing ADHD symptom counts is also related to susceptibility to the disorder, particularly in the group composed of individuals of predominantly hyperactive/impulsive and combined subtypes. These results support other studies showing that the interaction between the LPHN3 gene and the NTAD gene cluster are involved in the etiology of ADHD, expanding these effects in an adult sample. Moreover, we suggest that the gene-gene interactions modulating LPHN3 effects are specific factors contributing to the development of ADHD subtypes with greater presence of hyperactivity/impulsivity.

O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos psiquiátricos mais comuns em crianças e frequentemente persiste na vida adulta, sendo caracterizado por prejuízo significativo decorrente de sintomas de desatenção e hiperatividade/impulsividade. Este transtorno tem importante influência genética, sendo que as estimativas de herdabilidade aproximam-se dos 80%. Devido a esse forte componente genético, diversos estudos têm procurado elucidar os fatores genéticos específicos relacionados ao transtorno. Em sua maioria, esses estudos têm avaliado o papel de diferentes variantes genéticas sob uma ótica de efeitos aditivos, com poucos estudos avaliando o impacto de efeitos genéticos não-aditivos, como os resultantes de interações entre genes. No entanto, entre os poucos estudos que de fato consideraram efeitos de interação gênica na psiquiatria, existem evidências de que variantes do gene LPHN3 interagem com polimorfismos ao longo do agrupamento gênico conhecido como NTAD (NCAM1-TTC12-ANKK1-DRD2), influenciando a susceptibilidade ao TDAH na infância. Nesse contexto, a presente dissertação apresenta estudo desenvolvido com o objetivo de analisar pela primeira vez o impacto de interações entre uma variante de LPHN3 e polimorfismos do agrupamento NTAD na susceptibilidade e sintomatologia do TDAH em uma amostra de adultos. A análise exploratória baseada em entropia revelou uma potencial interação com aumento do ganho de informação entre um SNP de LPHN3 e um dos SNPs de TTC12 analisados com relação à sintomatologia do TDAH. Em concordância com tal achado, análises de covariância entre os adultos com TDAH apontaram que a interação LPHN3- rs6551665/TTC12-rs2303380 foi significativamente associada com a quantidade total de sintomas de TDAH e também com os sintomas específicos de hiperatividade/impulsividade. Além disso, foi observado que a mesma combinação de alelos da interação envolvida com aumento de sintomas de TDAH também está relacionada com a susceptibilidade ao transtorno, especialmente no que se refere ao grupo composto por indivíduos dos subtipos predominantemente hiperativo/impulsivo e combinado. Esses resultados reforçam os achados que apontam o envolvimento das interações entre o gene LPHN3 e o agrupamento gênico NTAD na etiologia do TDAH na infância, estendendo tais efeitos também a amostras de adultos. Além disso, sugerimos que as interações gene-gene modulando os efeitos de LPHN3 são fatores específicos que contribuem para o desenvolvimento de subtipos de TDAH com maior presença de sintomas de hiperatividade/impulsividade. / Attention Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common psychiatric disorders in children and often persists into adulthood as well. ADHD is characterized by a significant impairment due to inadequate levels of symptoms of inattention and hyperactivity/impulsivity. This disorder presents great genetic influence, with heritability estimates close to 80%. Given this strong genetic component, several studies have sought to elucidate the specific genetic factors related to the disorder. Most of these studies have evaluated the role of different genetic variants under additive effects, with few studies evaluating the impact of nonadditive genetic effects, as the ones resulting from interactions between genes. Among the few studies that have considered genetic interaction effects in psychiatry, however, there is evidence that variants of the LPHN3 gene interact with polymorphisms spanning the gene cluster known as NTAD (NCAM1-TTC12-ANKK1- DRD2), influencing the susceptibility to ADHD during childhood. In this context, the study developed in this dissertation is the first study to analyze the impact of interactions between a variant of LPHN3 and polymorphisms of the NTAD cluster with respect to the susceptibility and symptomatology of ADHD in adult samples. Entropybased exploratory analysis revealed a potential interaction with increased gained information between a LPHN3 SNP and one of the TTC12 SNPs analyzed when analyzing ADHD symptoms. In agreement with such findings, analysis of covariance within the adults with ADHD pointed that the LPHN3-rs6551665/TTC12-rs2303380 interaction was significantly associated with the total number of ADHD symptoms and also with the hyperactivity/impulsivity symptoms domain. Furthermore, it was observed that the same combination of interacting alleles involved in increasing ADHD symptom counts is also related to susceptibility to the disorder, particularly in the group composed of individuals of predominantly hyperactive/impulsive and combined subtypes. These results support other studies showing that the interaction between the LPHN3 gene and the NTAD gene cluster are involved in the etiology of ADHD, expanding these effects in an adult sample. Moreover, we suggest that the gene-gene interactions modulating LPHN3 effects are specific factors contributing to the development of ADHD subtypes with greater presence of hyperactivity/impulsivity.

O estudo do desempenho cognitivo tem sido realizado em crianças com TDAH tanto com fins clínicos, para auxiliar no processo diagnóstico e no diagnóstico diferencial, como para a pesquisa, buscando uma melhor compreensão e caracterização dos prejuízos encontrados. No entanto, poucos estudos foram realizados em pacientes adultos. O presente estudo avalia o desempenho cognitivo e sua associação com aspectos relevantes selecionados da heterogeneidade (subtipos e comorbidades) do TDAH em adultos. Compuseram a amostra 232 pacientes adultos diagnosticados segundo os critérios do DSM-IV. A identificação dos subtipos foi realizada com a versão em português do K-SADS-E e a presença de comorbidades psiquiátricas do eixo I foi avaliada através do SCID-IV. Para a avaliação do desempenho cognitivo foram utilizados os subtestes vocabulário e cubos da Escala Wechsler de inteligência para adultos (WAIS-R). O estudo da influência dos subtestes do WAIS-R sobre cada variável dependente foi realizado por análises de regressão logística, controlando para o fator sexo. Escores mais baixos no subteste cubos do WAIS-R foram associados com o subtipo combinado de TDAH, dependência de nicotina e presença de ao menos um transtorno de ansiedade. O subteste cubos não foi preditivo para as demais comorbidades avaliadas. Os escores no subteste vocabulário do WAISR não apresentaram um efeito significativo na associação com subtipos ou comorbidades do TDAH. Variações no subteste cubos influenciaram o perfil de comorbidades e possivelmente evidenciam o uso de nicotina como automedicação. Os achados deste estudo mostraram que a avaliação cognitiva pode contribuir nas pesquisas sobre a variabilidade clínica e terapêutica do TDAH. / The cognitive performance has been assessed in ADHD children to address both clinical (e.g. differential diagnosis) and research issues. These studies aim to a better comprehension and characterization of the impairments. However, few studies were performed with adult samples. The present study evaluates the cognitive performance and its association with selected aspects of the heterogeneity (subtypes and comorbidities). The sample comprised 232 adult ADHD patients whose diagnosis followed the DSM-lV criteria. The subtype diagnosis was performed with the portuguese version of K-SADS-E and the presence of Axis 1 psychiatric comorbidities was evaluated with the SCID-IV. The cognitive performance was evaluated with the vocabulary and block design subtests of the Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised (WAIS-R). The influence of the WAIS-R scores on each dependent variable was evaluated with logistic regression analyses, controlling for gender. Lower scores in the block design subtest of WAIS-R were associated with the ADHD combined subtype, nicotine dependence and the presence of at least one anxiety disorder, controlling for gender. The block design subtest is not associated with other comorbidities evaluated. The WAIS-R vocabulary subtest had no significant effect in the association of ADHD subtypes or comorbidities. Scores in the block design subtest seem to be associated with the ADHD comorbidity profile and possibly in the use of nicotine as self-medication. The IQ evaluation can contribute to future studies about the clinical and therapeutic variability of ADHD.

O estudo do desempenho cognitivo tem sido realizado em crianças com TDAH tanto com fins clínicos, para auxiliar no processo diagnóstico e no diagnóstico diferencial, como para a pesquisa, buscando uma melhor compreensão e caracterização dos prejuízos encontrados. No entanto, poucos estudos foram realizados em pacientes adultos. O presente estudo avalia o desempenho cognitivo e sua associação com aspectos relevantes selecionados da heterogeneidade (subtipos e comorbidades) do TDAH em adultos. Compuseram a amostra 232 pacientes adultos diagnosticados segundo os critérios do DSM-IV. A identificação dos subtipos foi realizada com a versão em português do K-SADS-E e a presença de comorbidades psiquiátricas do eixo I foi avaliada através do SCID-IV. Para a avaliação do desempenho cognitivo foram utilizados os subtestes vocabulário e cubos da Escala Wechsler de inteligência para adultos (WAIS-R). O estudo da influência dos subtestes do WAIS-R sobre cada variável dependente foi realizado por análises de regressão logística, controlando para o fator sexo. Escores mais baixos no subteste cubos do WAIS-R foram associados com o subtipo combinado de TDAH, dependência de nicotina e presença de ao menos um transtorno de ansiedade. O subteste cubos não foi preditivo para as demais comorbidades avaliadas. Os escores no subteste vocabulário do WAISR não apresentaram um efeito significativo na associação com subtipos ou comorbidades do TDAH. Variações no subteste cubos influenciaram o perfil de comorbidades e possivelmente evidenciam o uso de nicotina como automedicação. Os achados deste estudo mostraram que a avaliação cognitiva pode contribuir nas pesquisas sobre a variabilidade clínica e terapêutica do TDAH. / The cognitive performance has been assessed in ADHD children to address both clinical (e.g. differential diagnosis) and research issues. These studies aim to a better comprehension and characterization of the impairments. However, few studies were performed with adult samples. The present study evaluates the cognitive performance and its association with selected aspects of the heterogeneity (subtypes and comorbidities). The sample comprised 232 adult ADHD patients whose diagnosis followed the DSM-lV criteria. The subtype diagnosis was performed with the portuguese version of K-SADS-E and the presence of Axis 1 psychiatric comorbidities was evaluated with the SCID-IV. The cognitive performance was evaluated with the vocabulary and block design subtests of the Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised (WAIS-R). The influence of the WAIS-R scores on each dependent variable was evaluated with logistic regression analyses, controlling for gender. Lower scores in the block design subtest of WAIS-R were associated with the ADHD combined subtype, nicotine dependence and the presence of at least one anxiety disorder, controlling for gender. The block design subtest is not associated with other comorbidities evaluated. The WAIS-R vocabulary subtest had no significant effect in the association of ADHD subtypes or comorbidities. Scores in the block design subtest seem to be associated with the ADHD comorbidity profile and possibly in the use of nicotine as self-medication. The IQ evaluation can contribute to future studies about the clinical and therapeutic variability of ADHD.

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos psiquiátricos mais comuns da infância e adolescência, afetando em torno de 5% das crianças em idade escolar. Alguns estudos sugerem que até 66% dos pacientes continuam a apresentar sintomas significativos na idade adulta. A prevalência estimada de TDAH em adultos situa-se entre 2,5% e 4,9%. O TDAH possui uma alta herdabilidade; no entanto, os genes de risco para esse fenótipo ainda não foram identificados. Na busca por novos genes candidatos, os genes envolvidos em rotas de neurodesenvolvimento surgiram como uma série de novas e promissoras possibilidades que podem contribuir para o conhecimento da genética desse transtorno. O objetivo do presente estudo foi investigar o papel de polimorfismos de base única (SNP) nos genes CDH13, CTNNA2, GIT1, NOS1, MAP1B, e SNAP25 na suscetibilidade genética ao TDAH, durante a infância e idade adulta. Um total de 1136 casos e 946 controles foi analisado, incluindo amostras de crianças, jovens e adultos, tanto de amostras de pacientes do Hospital de Clínicas de Porto Alegre como da coorte de nascimentos de 1993 da cidade de Pelotas. Ao longo dessa tese, os resultados foram organizados em quatro artigos. No primeiro estudo, o polimorfismo rs550818 do gene GIT1 não foi associado com o TDAH. Através da análise de caso-controle, o odds ratio para o genótipo CT foi 0,75 (95% IC: 0,49–1,15; p = 0,184) e 1,09 para TT (95% IC: 0,42–2,79; p = 0,862). Da mesma forma, análises quantitativas não mostraram associação com sintomas de hiperatividade/impulsividade (F = 0,497; p = 0,609). No segundo artigo, as análises caso-controle não mostraram associação entre os SNPs rs6565113, rs11646411 e rs11150556 do gene CDH13, e rs13395022 do gene CTNNA2, com TDAH. Entretanto, o SNP rs11150556 foi associado aos sintomas de hiperatividade/impulsividade em crianças (F = 4,56; p = 0,026) e adultos jovens da coorte 1993 de Pelotas (F = 3,97; p = 0,033). Esta associação não foi observada na amostra de pacientes adultos. O terceiro trabalho sugere que o SNP rs8636 do gene SNAP25 está associado aos escores de sintomas totais de TDAH (F = 11,22; p = 0,004), enquanto o polimorfismo rs478597 do gene NOS1 parece estar associado aos sintomas de impulsividade (F = 5,490; p = 0,040), somente na amostra de pacientes adultos. No último artigo, verificou-se uma associação entre os polimorfismos nos genes MAP1B (rs2199161: F = 5,68; p = 0,018) e NOS1 (rs478597: F = 6,83; p = 0,018) com o desempenho em tarefas que avaliam a memória de trabalho em crianças, especificamente durante o subteste de dígitos da terceira edição da escala de inteligência Wechsler. Os resultados obtidos nessa tese sugerem que os genes de neurodesenvolvimento exercem um papel importante no TDAH, estando possivelmente envolvidos nas diferenças genéticas encontradas entre crianças e adultos com este transtorno. Além disso, o TDAH parece ser mais bem contextualizado dimensionalmente, uma vez que os fatores genéticos parecem operar diretamente nos sintomas, levando-os a uma maior ou menor intensidade. Estas associações devem ser mais exploradas através de investigações prospectivas para que se possa compreender o papel desses genes na remissão/persistência do transtorno, bem como de fenótipos refinados, para esclarecer a contribuição destes genes à suscetibilidade ao TDAH. / Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common psychiatric disorders in children and adolescents, affecting around 5% of children worldwide. Some studies suggested that up to 66% of ADHD children will present clinically significant symptoms of the disorder in adulthood. ADHD prevalence is estimated between 2.5 and 4.9% in adults. The heritability of ADHD is high; however risk genes for this phenotype were not sufficiently identified. The search for new candidate genes has identified genes involved in neurodevelopmental pathways as new and promising possibilities that might contribute to understand ADHD genetics. The aim of the present study was to investigate single nucleotide polymorphisms (SNPs) at CDH13, CTNNA2, GIT1, MAP1B, NOS1 e SNAP25 genes in ADHD susceptibility, during childhood and adulthood. The total sample consisted of 1136 unrelated ADHD cases and 946 individuals without ADHD, including children, youths and adults from ADHD Outpatient Program from Hospital de Clínicas de Porto Alegre and from the 1993 Pelotas Birth Cohort. The findings were arranged into four papers. The first paper suggested that rs550818 at GIT1 gene is not associated with ADHD. In case-control analysis, the odds ratio for the CT genotype was 0.75 (CI 95%: 0.49–1.15, p = 0.184) and 1.09 (CI 95%: 0.42–2.79, p = 0.862) for TT. In the same direction, quantitative analysis did not detect significant association with hyperactivity/impulsivity scores (F = 0.497, p = 0.609). In the second paper, the rs6565113, rs11646411, and rs11150556 SNPs at CDH13 gene, and rs13395022 SNP at CTNNA2 gene were not associated with ADHD. However, rs11150556 SNP was associated with hyperactivity/impulsivity scores in children (F = 4.56, p = 0.026) and youths from the 1993 Pelotas Birth Cohort (F = 3.97, p = 0.022). This association was not observed in adult patients. The results of third paper suggested that rs8636 SNP at SNAP25 gene is associated with total ADHD symptoms (F = 11.22, p = 0.001), whereas NOS1 rs478597 SNP is associated with impulsivity scores (F = 5.490, p = 0.020) in adults patients. These associations were not observed in children. The last paper showed association between MAP1B rs2199161 (F = 5.68, p = 0.018) and NOS1 rs478597 (F = 6.83, p = 0.018) with verbal working memory performance in children, during digit span tasks from the Wechsler Intelligence Scale for Children – Third Edition. The present results suggested that neurodevelopmental genes play an important role in ADHD. These genes may contribute to understand differences between children and adults with ADHD. Moreover, ADHD is better viewed in a dimensional context, since genetic factors seem to operate throughout inattentive, hyperactive and impulsive symptoms. All these results should be further explored by prospective investigations to increase the knowledge of ADHD symptoms remission/persistence. Additionally, refined phenotypes could be useful to clarify the contribution of neurodevelopmental genes to ADHD susceptibility.

O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) está entre as doenças psiquiátricas mais comuns na infância e adolescência, determinando prejuízo significativo na qualidade de vida dos pacientes. Os estudos moleculares nos últimos anos não foram suficientes para entender a base genética do transtorno nem esclarecer quais os genes envolvidos, devido ao pequeno efeito de cada um e da interação entre genes e destes com fatores ambientais. Estudos recentes sugerem que os sintomas de hiperatividade/impulsividade do TDAH podem ser devido à falha da inibição comportamental resultante de uma modulação inapropriada das sinalizações GABA e glutamato. É possível que os déficits de transmissão de catecolaminas presentes no TDAH sejam um efeito secundário do desbalanço excitatório/inibitório. Os estudos de variantes genéticas envolvidas na variabilidade de resposta ao tratamento com o metilfenidato, o fármaco mais utilizado para tratar o TDAH, poderiam fornecer dados que potencialmente poderiam auxiliar no aprimoramento do tratamento. Portanto o presente trabalho teve como objetivo geral investigar o papel de variantes nos genes LPHN3, GAD1, GABRA1, GABRB2 e GAT1 na suscetibilidade e na farmacogenética do TDAH. Ao longo da Tese, os resultados foram organizados em quatro artigos. No primeiro, o estudo de associação entre a LPHN3 e o TDAH avaliou 523 crianças e adolescentes com TDAH e 132 controles, o estudo farmacogenético avaliou 172 crianças através da escala de sintomas SNAP-IV no momento da prescrição, no primeiro e terceiro mês de tratamento. Os resultados sugerem o haplótipo CGC derivado dos SNPs rs6813183, rs1355368 e rs734644 como sendo de risco para o TDAH (P = 0,02; OR = 1,46; IC95%: 1.07 – 1,97). A interação desse haplótipo com o SNP rs965560, localizado no cromossomo 11q, aumenta levemente o risco ao nível nominal (P = 0,03; OR = 1,55; IC95%: 1,02 - 2,36). Pacientes homozigotos para o haplótipo CGC mostraram uma resposta mais rápida ao tratamento, com interação significante entre o haplótipo e o tratamento ao longo do tempo (P < 0,001). Homozigotos para o haplótipo GT derivado dos SNPs rs6551665 e rs1947275 mostraram uma interação nominalmente significante com o tratamento ao longo do tempo (P = 0,04). Nossos resultados replicaram estudos prévios, demonstrando que a LPHN3 confere suscetibilidade ao TDAH, interage com o cromossomo 11q e modula a resposta ao metilfenidato. No segundo trabalho, o estudo de associação de GAD1 e o TDAH avaliou 547 crianças com TDAH e seus pais biológicos, e os sintomas de hiperatividade/impulsividade foram avaliados pela escala SNAP-IV em 323 crianças. Uma amostra composta de 2.000 crianças que nasceram em Pelotas em 1993 e que foram avaliadas aos 10 e 15 anos para a escala de hiperatividade SDQ também foi analisada. Os resultados demonstram que o alelo C do SNP rs11542313 foi mais transmitido dos pais para crianças com TDAH (χ2= 5,02; P = 0,03); os haplótipos de GAD1 foram associados com escores de sintomas de hiperatividade/impulsividade (χ2= 8,98; P=0,01), sendo que o haplótipo CG derivado dos SNPs rs3749034 e rs11542313 confere os escores mais altos desses sintomas (IC95%: 0,02–0,43; P=0,03). Embora GAD1 não tenha sido associado com os sintomas de hiperatividade na amostra populacional, nossos resultados na amostra clínica sugerem que o GAD1 está associado à suscetibilidade do TDAH, contribuindo principalmente para os sintomas de hiperatividade/impulsividade. No terceiro trabalho, avaliamos SNPs nos genes GABRA1, GABRB2 e GAT1 através de análises caso-controle e baseadas em famílias. A amostra compreendeu 542 crianças com TDAH e seus pais biológicos e 132 controles. Não houve evidência de associação entre esses polimorfismos e a suscetibilidade ao TDAH (valores de P entre 0,108 e 0, 937). O quarto trabalho foi uma revisão sistemática entre os anos de 2010 e 2013 sobre os estudos farmacogenéticos do TDAH. Nós pudemos comprovar o aumento exponencial dos estudos marcados principalmente pela mudança de foco do sistema dopaminérgico para outros genes de neurotransmissão e de neurodesenvolvimento; e o aumento de estudos com novas abordagens. Contudo, a heterogeneidade metodológica ainda provavelmente determina as divergências encontradas na literatura. A presente Tese acrescenta dados de uma rota biológica pouco explorada que é o balanço excitatório/inibitório gerado por glutamato e GABA, e que pode estar envolvida na etiologia do TDAH. Mais estudos são necessários para reiterar a participação desses sistemas e aumentar a compreensão dos mecanismos moleculares na suscetibilidade ao TDAH. / Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common psychiatric disorders in children and adolescents, leading to significant impairments in the life quality of patients. At present, molecular studies still did not disclose the genetic basis of the disorder or clarified which genes are implicated in the disorder, due to the small effect of each variant and the interaction between genes and among them with environmental factors. Recent studies have suggested that ADHD hyperactive/impulsive symptoms are due to behavioral disinhibition resulting from inappropriate modulation of both glutamatergic and GABAergic signaling. It is possible that deficits in catecholaminergic transmission observed in ADHD may arise as a secondary effect of excitatory/inhibitory imbalance. Genetic variants studies involved in the variability of methylphenidate response, the most widely drug used to treat ADHD, could provide data that potentially help to improve the treatment management. The aim of the present study was to investigate the contribution of single nucleotide polymorphisms (SNPs) at LPHN3, GAD1, GABRA1, GABRB2 e GAT1 genes to ADHD susceptibility and pharmacogenetics. First, the association between LPHN3 and ADHD was evaluated in 523 children and adolescents with ADHD and 132 controls. In the pharmacogenetics study, 172 children with ADHD were investigated. The primary outcome measure was the parent-rated Swanson, Nolan, and Pelham Scale - version IV (SNAP-IV) applied at baseline, first and third months of treatment with methylphenidate. The results suggest that the CGC haplotype derived from SNPs rs6813183, rs1355368, rs734644 as an ADHD risk haplotype (P = 0.02; OR = 1.46; CI95%: 1.07 – 1.97). Its interaction with the 11q chromosome SNP rs965560 slightly increases risk, at nominal level (P = 0.03; OR = 1.55; CI95%: 1.02 – 2.36). Homozygous individuals for the CGC haplotype showed a faster response to MPH treatment as a significant interaction effect between CGC haplotype and treatment over time (P < 0.001). Homozygous individuals for the GT haplotype derived from SNPs rs6551665 and rs1947275 showed a nominally significant interaction with treatment over time (P = 0.04). Our findings replicate previous findings reporting that LPHN3 confers ADHD susceptibility, interacts with 11q region, and moderates MPH treatment response in children and adolescents with ADHD. In the second paper, the association study evaluated a clinical sample that consisted of 547 families with ADHD probands and hyperactive/impulsive symptoms which were evaluated based on SNAP-IV scores. Also, a population-based sample comprised of 2,000 individuals from the Pelotas 1993 Birth Cohort Study was evaluated for SDQ hyperactivity subscale collected at both 11 and 15 years assessments. The C allele of rs11542313 was significantly overtransmitted from parents to ADHD probands (χ2= 5.02; P = 0.03). GAD1 haplotypes were associated with higher hyperactive/impulsive scores in ADHD youths (χ2= 8.98; P=0.01). In the specific haplotype test, the GC haplotype was the one with the highest hyperactive/impulsive scores (CI 95%: 0.02–0.43; P=0.03). Even though GAD1 was not associated with ADHD symptoms in the general population sample, our results from the clinical sample suggest that the GAD1 gene is associated with ADHD susceptibility, contributing particularly to the hyperactive/impulsive symptoms domain. The SNPs at GABRA1, GABRB2 e GAT1 genes were investigated by family-based and case-control approaches. The sample comprised 542 youths with ADHD and their parents, and 132 youths without ADHD as controls. There was no evidence of association between these polymorphisms and ADHD susceptibility (P values ranging from 0.108 to 0.937). The last paper was a systematic review of the literature on ADHD pharmacogenetics between 2010 and 2013. We observed that the number of studies continues to grow with a focus shift on ADHD pharmacogenetics studies from dopaminergic genes to other neurotransmitters and neurodevelopmental genes. An increasing number of studies using new approaches were also observed. However, the heterogeneity in methodological strategies of the studies likely explains the inconsistent results. All these findings add data about an underexplored pathway which is the excitatory/inhibitory balance induced by glutamate and GABA, and may be involved in ADHD etiology. Further studies are needed to elucidate the potential role of these systems and increase the understanding of molecular mechanisms to ADHD susceptibility.