Abstract Around 5−10% of all breast cancer cases are estimated to result from a strong hereditary predisposition to the disease. However, mutations in the currently known breast cancer susceptibility genes account for only 20−30% of all familial cases. Additional factors contributing to the pathogenesis of breast cancer, therefore, await discovery. Aims of this study were to evaluate variations of the AATF and MRG15 genes as novel potential candidates for breast cancer susceptibility, to further examine the prevalence of the cancer-related PALB2 c.1592delT mutation among BRCA-negative high-risk breast cancer families counselled at the Department of Clinical Genetics, Oulu University Hospital, to identify Finnish Fanconi anaemia patients complementation groups as well as causative mutations, and to evaluate the potential role of these mutations in breast cancer susceptibility. The analysis of 121 familial breast cancer cases revealed altogether seven different sequence changes in the AATF gene. However, none of them were considered pathogenic, suggesting that germline mutations in AATF are rare or absent in breast cancer patients. Investigation of the MRG15 gene among familial breast cancer cases revealed seven previously unreported variants, but in silico analyses revealed that none of these variants appeared to modify the function of MRG15. The results suggest that MRG15 alterations are unlikely to be significant breast cancer susceptibility alleles. A previously identified pathogenic PALB2 mutation, c.1592delT, was identified in three patients from a cohort of 62 high-risk BRCA1/2-negative breast cancer patients from the Department of Clinical Genetics. PALB2 c.1592delT mutation testing should thus be a routine part of the genetic counselling protocol, particularly for BRCA1/2-negative high-risk breast cancer patients. Investigation of the complementation groups of Finnish Fanconi anaemia patients revealed a total of six different causative mutations. These mutations were examined further by analysing their prevalence in large cohorts of breast (n=1840) and prostate (n=565) cancers. However, no significant association emerged between cancer predisposition and these FA mutations. / Tiivistelmä Arviolta 5−10 prosenttia kaikista rintasyöpätapauksista aiheutuu merkittävästä perinnöllisestä alttiudesta sairauteen. Tällä hetkellä tiedossa olevien rintasyövälle altistavien geenivirheiden ajatellaan kuitenkin selittävän vain noin 20−30 prosenttia kaikista perinnöllisistä tapauksista. On todennäköistä, että uusia tekijöitä, jotka osallistuvat rintasyövän patomekanismiin, on vielä löytymättä. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida AATF- ja MRG15-geeneissä esiintyvien muutosten mahdollista vaikutusta rintasyöpäalttiuteen, tutkia tarkemmin PALB2 c.1592delT -mutaation esiintymistä BRCA-mutaationegatiivisten korkean rintasyöpäriskin potilaiden joukossa (perinnöllisyyspoliklinikka, Oulun yliopistollinen sairaala) ja määrittää suomalaisten Fanconi-anemiapotilaiden komplementaatioryhmät, sairauden taustalla olevat mutaatiot sekä tutkia näihin mutaatioihin mahdollisesti liittyvää rintasyöpäriskiä. 121 familiaalisen rintasyöpätapauksen analyysissä löytyi yhteensä seitsemän erilaista sekvenssimuutosta AATF-geenissä. Näistä yksikään ei kuitenkaan ollut selvästi patogeeninen. Tuloksen perusteella perinnölliset rintasyövälle altistavat muutokset AATF-geenissä ovat joko erittäin harvinaisia tai niitä ei esiinny lainkaan. MRG15-geenin mutaatioanalyysissä havaittiin seitsemän aikaisemmin raportoimatonta muutosta, mutta in silico -analyysien perusteella millään muutoksista ei ole vaikutusta MRG15-proteiinin toimintaan. Tulosten perusteella on epätodennäköistä, että MRG15-geenin muutokset olisivat merkittäviä rintasyövälle altistavia muutoksia. Jo aiemmin patogeeniseksi todettu PALB2 c.1592delT -mutaatio löydettiin kolmelta niistä perinnöllisyyspoliklinikan korkean syöpäriskin 62 potilaasta, jotka olivat BRCA1/2-geenitestauksessa saaneet normaalin tuloksen. Tulostemme perusteella PALB2 c.1592delT -mutaatiotestaus tulisi Suomessa ottaa osaksi perinnöllisyyspoliklinikoiden tarjomaa tutkimusprotokollaa. Suomalaisten Fanconi-anemiapotilaiden komplementaatioryhmiä selvittävässä tutkimuksessa identifioitiin yhteensä kuusi erilaista tautia aiheuttavaa mutaatiota. Näiden muutosten esiintymistä tutkittiin myös laajoissa rinta- (n=1840) ja eturauhassyöpäaineistoissa (n=565). Tilastollisesti merkittävää assosiaatiota ei kuitenkaan todettu suomalaisten FA-mutaatioiden ja syöpäalttiuden välillä.