Orientador: Chung Man Chin / Banca: Ivone Carvalho / Banca: Márcia da Silva / Resumo: A doença de Chagas constitui um dos maiores problemas de Saúde Pública em países do cone sul das Américas. Estima-se que 16 a 18 milhões de pessoas estejam infectadas e aproximadamente cento e vinte milhões estão sob risco de contaminação. No Brasil, apenas o benznidazol (BNZ) está disponível para o tratamento da doença, e apesar de seu uso clínico, este fármaco apresenta efeitos secundários indesejáveis, sendo ativo apenas na fase aguda da doença. O nitrofural (NF) é ativo contra o Trypanossoma cruzi, entretanto, a alta toxicidade impede o seu uso na parasitose. O hidroximetilnitrofural (NFOH) é um pró-fármaco do nitrofural, que apresenta maior atividade contra T. cruzi, e, além disso, pesquisas vêm demonstrando menor toxicidade do NFOH quando comparado ao fármaco matriz, nitrofural. Resultados obtidos nos testes de toxicidade aguda para o NFOH com camundongos e ratos, sugeriram baixa toxicidade deste, obtendo-se uma dose letal mediana (DL50) maior em relação ao fármaco de partida, NF (556,3 mg/kg). Por via oral os resultados caracterizaram o NFOH como pouco tóxico, segundo a OMS com um valor de DL50 acima de 2000mg/kg. No Teste de Ames os resultados indicaram que a latenciação do NF em NFOH foi capaz de diminuir a atividade mutagênica em aproximadamente quatro vezes, nos ensaios com (+S9) ou sem ativação metabólica (-S9), nas linhagens testadas. Contudo, este trabalho avaliou a influência do grupo nitro na molécula de nitrofural, através da substituição deste grupo por isósteros do grupo nitro e também o potencial mutagênico dos fármacos NF e BNZ, e do candidato a fármaco NFOH empregando-se o teste de micronúcleo em células do sangue periférico de camundongos. A atividade dos compostos sintetizados neste trabalho modificou-se drasticamente, ou seja, os compostos não apresentaram atividade antichagásica nas formas epimastigotas em nenhuma... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Chagas' disease is a major public health problem in countries of the southern cone of the Americas. It is estimated that 16 to 18 million people are infected and about hundred and twenty million are at risk of contamination. In Brazil, only benznidazole is available for the treatment of the disease, although its clinical use, this drug shows toxic side effects and is active only in the acute phase of illness. The nitrofurazone (NF) is active against Trypanossoma cruzi, although, it's high toxicity prevents it from being used in parasitosis. The hydroxymethylnitrofurazone (NFOH) is the nitrofurazone prodrugs that presents the highest level of activity against the T. Cruzi, fact which is supported by researches that have been evidentiating it's less significant toxicity when compared to the matrix drug nitrofurazone. Results obtained in tests of acute toxicity to the NFOH with mice and rats, suggested that low toxicity, resulting in a median lethal dose (LD50) more than in the drug of departure, NF (556,3 mg/kg). Orally NFOH characterized the results as somewhat toxic, according to the WHO with a value of LD50 over 2000 mg/kg. In the Ames Test results indicate that NF latentiation in the NFOH was able to reduce the mutagenic activity in about 4 times in trials with (S9 +) or without metabolic activation (-S9), the strains tested. However, this study evaluated the influence of nitro group in the molecule of nitrofurazone, by replacing this group by isosteric the nitro group and also the mutagenic potential of drugs NF and BNZ, and the drug candidate NFOH by using the test micronucleus test in cells in the peripheral blood of mice. The activity of compounds synthesized in this work has changed dramatically, ie the compound showed no activity in epimastigotes antichagasic in any of the concentrations used. However, the results obtained in the testing of mutagenicity by the micronucleus test... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Orientador: Maria Palmira Daflon Gremião / Coorientador: Cristina Helena Bruno / Banca: Iracilda Zeppone Carlos / Banca: Heloisa Sobreiro Selistre de Araujo / Resumo: Venenos de serpentes possuem propriedades que têm sido exploradas como alternativas terapêuticas. Entre as diversas classes de proteínas de venenos de serpentes que têm sido estudadas destacam-se as desintegrinas. Os efeitos biológicos das desintegrinas relacionam-se com suas ligações a receptores celulares sendo consideradas potentes inibidores de adesão celular, podendo ser utilizadas no combate de diversas patologias como, por exemplo, o câncer, trombose e osteoporose. A desintegrina-RGD monomérica, DisBa-01, foi recentemente identificada a partir de uma biblioteca de cDNA da glândula de veneno de Rhinocerophis alternatus. É uma proteína recombinante que interage especificamente com as integrinas αVβ3, α5β1 e αIIbβ3 exibindo potentes propriedades antimetastática, antiangiogênica e antitrombótica. Entretanto a aplicação de proteínas na terapêutica é limitada por diversas dificuldades que inclui a baixa estabilidade em fluídos fisiológicos, potencial imunogênico e alergênico, assim como a baixa biodisponibilidade. Para contornar estes problemas, tem-se buscado novos sistemas de liberação, como as nanopartículas de quitosana e vias alternativas para administração de proteínas, como por exemplo, a via nasal. Portanto neste trabalho estudou-se o desenvolvimento e a caracterização de nanopartículas de quitosana para potencial administração nasal de DisBa-01. Para isso as nanopartículas de quitosana foram desenvolvidas pelo método de gelificação ionotrópica, através da reticulação da quitosana com tripolifosfato de sódio. A caracterização físico-química demonstrou que a presença do quitosana 0,2 % (NPQS2); 0,3 % (NPQS3) e 0,5 % (NPQS5) (m/v) influenciou o diâmetro médio, a eficiência de encapsulação, assim como o potencial de superfície das partículas. O diâmetro médio e o... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Snake venoms have properties that have been exploited as therapeutic alternatives. Among the various classes of proteins from snake venoms that have been studied stand out the disintegrins. The biological effects of disintegrins relate to their connections to cellular receptors being considered inhibitors potent of cell adhesion, can be used in the diseases various combat, such as, cancer, thrombosis, and osteoporosis. The RGD-monomeric disintegrin, DisBa-01, was recently identified from a cDNA library made with RNAs from the venom gland of Rhinocerophis alternatus. It is a recombinant protein that interacts specifically with the αVβ3, α5β1 and αIIbβ3 integrins showing potent properties antimetastatic, antithrombotic and antiangiogenic. However, the use of protein in the therapeutic is limited by several difficulties which includes the low stability in physiological fluids, immunogenic and allergenic potential, as well the low bioavailability. To overcome these problems, researchers have tried to new delivery systems, such as chitosan nanoparticles and alternative routes for administration of proteins, for example, nasal route. In this work we studied the development and characterization of chitosan nanoparticles for potential administration nasal of DisBa-01. For this, the chitosan nanoparticles have been developed by ionotropic gelation method, across crosslinking of chitosan with sodium tripolyphosphate. The physico-chemical characterization showed that the presence of chitosan influences the mean diameter, encapsulation efficiency and superficial charge of the nanoparticles. The nanoparticles shape varied in function of chitosan concentration, the better results being obtained with the lowest chitosan concentration. The mean... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:27:20Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013-07-16Bitstream added on 2014-06-13T20:16:30Z : No. of bitstreams: 1 souza_pc_me_arafcf.pdf: 1133784 bytes, checksum: 02f70c3dafbe0953dabe3934d0e053a7 (MD5) / A tuberculose (TB) é uma doença infecciosa que tem como principal patógeno o Mycobacterium tuberculosis e continua sendo um importante problema de saúde pública mundial, exigindo o desenvolvimento de estratégias para o seu controle. Em 2011 foram notificados 8,7 milhões de casos da doença no mundo. Ao longo dos anos o cenário da doença não tem se mostrado otimista, devido ao aumento de número de casos de TB multi resistente a fármacos (TB-MDR) e o surgimento de cepas de resistência estendida (TB-XDR). A pesquisa de novos fármacos, em um contexto geral, apresenta-se como um enorme desafio científico para a era moderna. Neste sentido, a Química Inorgânica Medicinal tem se mostrado uma ferramenta bastante promissora. Este trabalho objetivou a caracterização da atividade anti- M. tuberculosis intra e extracelular e a citotoxicidade de 158 compostos de coordenação com metais. A citotoxicidade usando linhagens celulares de macrófago (J774A.1) e células epiteliais (VERO) também foi investigada. Diante Os resultados demonstraram que 16 compostos apresentaram uma alta seletividade, ou seja, alta atividade contra o bacilo da tuberculose e baixa citotoxicidade frente às linhagens testadas. Quatro desses 16 compostos selecionados foram analisados quanto a atividade intracelular; dos quais 2 compostos de coordenação de Co (cobalto) mostraram-se promissores quanto a esta atividade. Com base nos resultados encontrados mais estudos serão realizados a fim de garantir a eficácia e segurança desses novos compostos de coordenação candidatos à fármacos para tratamento da tuberculose / Not available

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:23:05Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-08-23Bitstream added on 2014-06-13T19:08:55Z : No. of bitstreams: 1 materonvasquez_em_me_araiq.pdf: 7084013 bytes, checksum: a16a71c4509fe466147ad97788f77de7 (MD5) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Nos últimos anos, as doenças degenerativas do cérebro têm aumentado consideravelmente nas pessoas de idade avançada. A doença de Alzheimer representa uma das 10 primeiras causas de morte em pacientes acima dos 60 anos, correspondendo a um problema de saúde pública em todo o mundo. Desta forma, o número de pesquisas tem aumentado em busca de tratamentos mais eficazes que possam amenizar ou reverter os efeitos ocasionados por esta doença. O tratamento da doença de Alzheimer fundamenta-se na administração de fármacos inibidores da enzima colinesterase, tais como Donepezil, Tacrina, Galantamina, entre outros. No entanto, estes fármacos produzem efeitos colaterais graves como insuficiência hepática e renal. Desta forma, os sistemas de liberação modificada, podem reduzir esses efeitos. No presente trabalho, diversos sistemas de matrizes poliméricas foram sintetizados e caracterizados para liberação controlada do fármaco Bromidrato de Galantamina. Estes sistemas carreadores foram baseadas nos polímeros hidroxipropilmetilcelulose, Eudragit L-100 e polivinilpirrolidona, com o objetivo de possíveis carregadores de galantamina, fármaco empregado no tratamento da doença de Alzheimer. Esse procedimento pode evitar assim oscilações da concentração do fármaco no organismo, causada por administrações sucessivas, diminuindo, sim, os efeitos adversos. As características morfológicas, formas de incorporação e testes de estabilidade da atividade do fármaco encapsulado nas matrizes poliméricas foram estudados por meio de diversas técnicas de caracterização. Os resultados obtidos no estudo apresentam efetivamente uma incorporação do fármaco dentro das diferentes matrizes, junto com a formação de interpolimeros, no entanto, a matriz contendo a concentração de... / Over the last years, there has been a considerable increase in the degenerative diseases of the brain among the elderly people. Alzheimer is known to be one of the primary causes of mortality of patients over 60 years old, and considered today as a chronic public health problem around the world. For this reason, there has been a huge increase in the number of research works in quest for more efficient treatments capable of diminishing or reversing the effects of this disease. The treatment of Alzheimer involves the use of drugs capable of inhibiting the activity of the cholinesterase enzyme, such as Donepezil, Tacrine, Galantamine, to name just a few. On the other hand, these drugs produce collateral effects in the organism, such as renal and hepatic insufficiency. In virtue of this, diverse polymeric matrix systems were synthesized and characterized for the controlled release of Galantamine Hydrobromide in this present research. These matrix systems were based on the following polymers: HPMC (hydroxypropylmeticellulose), Eudragit L-100, and PVP, with the aim of using them as possible carriers of the drugs used in the treatment of Alzheimer, thereby avoiding oscillations of the drug concentration in the human body and as such diminishing the adverse effects. Morphological characteristics and the form of incorporation as well as stability tests of the encapsulated drug activity in the polymeric matrixes were studied through a range of characterization techniques. The results obtained in the study show an incorporation of the drug within the different matrixes, though the matrix containing 2% concentration of HPMC and 20% of Eudragit L-100 presented a more homogenous morphology as compared to the others, thus making it a possible system that can be used in drug release control

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:24:11Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2012-05-29Bitstream added on 2014-06-13T20:12:08Z : No. of bitstreams: 1 kiil_cp_me_arafcf.pdf: 1039497 bytes, checksum: 4a6fc7744bc9f14fead95f2bc8c22bc8 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Universidade Estadual Paulista (UNESP) / Venenos de serpentes possuem propriedades que têm sido exploradas como alternativas terapêuticas. Entre as diversas classes de proteínas de venenos de serpentes que têm sido estudadas destacam-se as desintegrinas. Os efeitos biológicos das desintegrinas relacionam-se com suas ligações a receptores celulares sendo consideradas potentes inibidores de adesão celular, podendo ser utilizadas no combate de diversas patologias como, por exemplo, o câncer, trombose e osteoporose. A desintegrina-RGD monomérica, DisBa-01, foi recentemente identificada a partir de uma biblioteca de cDNA da glândula de veneno de Rhinocerophis alternatus. É uma proteína recombinante que interage especificamente com as integrinas αVβ3, α5β1 e αIIbβ3 exibindo potentes propriedades antimetastática, antiangiogênica e antitrombótica. Entretanto a aplicação de proteínas na terapêutica é limitada por diversas dificuldades que inclui a baixa estabilidade em fluídos fisiológicos, potencial imunogênico e alergênico, assim como a baixa biodisponibilidade. Para contornar estes problemas, tem-se buscado novos sistemas de liberação, como as nanopartículas de quitosana e vias alternativas para administração de proteínas, como por exemplo, a via nasal. Portanto neste trabalho estudou-se o desenvolvimento e a caracterização de nanopartículas de quitosana para potencial administração nasal de DisBa-01. Para isso as nanopartículas de quitosana foram desenvolvidas pelo método de gelificação ionotrópica, através da reticulação da quitosana com tripolifosfato de sódio. A caracterização físico-química demonstrou que a presença do quitosana 0,2 % (NPQS2); 0,3 % (NPQS3) e 0,5 % (NPQS5) (m/v) influenciou o diâmetro médio, a eficiência de encapsulação, assim como o potencial de superfície das partículas. O diâmetro médio e o... / Snake venoms have properties that have been exploited as therapeutic alternatives. Among the various classes of proteins from snake venoms that have been studied stand out the disintegrins. The biological effects of disintegrins relate to their connections to cellular receptors being considered inhibitors potent of cell adhesion, can be used in the diseases various combat, such as, cancer, thrombosis, and osteoporosis. The RGD-monomeric disintegrin, DisBa-01, was recently identified from a cDNA library made with RNAs from the venom gland of Rhinocerophis alternatus. It is a recombinant protein that interacts specifically with the αVβ3, α5β1 and αIIbβ3 integrins showing potent properties antimetastatic, antithrombotic and antiangiogenic. However, the use of protein in the therapeutic is limited by several difficulties which includes the low stability in physiological fluids, immunogenic and allergenic potential, as well the low bioavailability. To overcome these problems, researchers have tried to new delivery systems, such as chitosan nanoparticles and alternative routes for administration of proteins, for example, nasal route. In this work we studied the development and characterization of chitosan nanoparticles for potential administration nasal of DisBa-01. For this, the chitosan nanoparticles have been developed by ionotropic gelation method, across crosslinking of chitosan with sodium tripolyphosphate. The physico-chemical characterization showed that the presence of chitosan influences the mean diameter, encapsulation efficiency and superficial charge of the nanoparticles. The nanoparticles shape varied in function of chitosan concentration, the better results being obtained with the lowest chitosan concentration. The mean... (Complete abstract click electronic access below)

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:24:17Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-02-28Bitstream added on 2014-06-13T19:10:42Z : No. of bitstreams: 1 teixeira_ag_me_arafcl.pdf: 1816494 bytes, checksum: ca5eb7ae4795b8f63dc96a030f0245b0 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / O objetivo central desse trabalho é buscar as vinculações entre o processo produtivo e a relação capital / trabalho na indústria farmacêutica paulista nos últimos anos. O primeiro capítulo procura analisar, de maneira geral, o surgimento, o desenvolvimento e a consolidação da indústria farmacêutica no Brasil. No segundo capítulo é realizado um estudo do processo produtivo na indústria farmacêutica e da natureza do trabalho nesse ramo. O terceiro capítulo busca analisar a relação capital / trabalho nessa indústria no Estado de São Paulo nos anos recentes, enfatizando as negociações coletivas realizadas em 2007. A pesquisa fundamentou-se em observações empíricas realizadas no processo de manipulação de medicamento nos setores de líquidos e sólidos em três empresas farmacêuticas: uma pequena e uma média, ambas de capital nacional, e uma multinacional de grande porte. No que diz respeito às relações entre empresários e trabalhadores, foram efetuadas entrevistas com os representantes de cada categoria nas negociações coletivas, especialmente naquela que ocorreu em março de 2007. / The central focus of this study is to search for the connections established in recent years between the productive process and the labor-capital relation within the pharmaceutical industry in the State of São Paulo. The first chapter intends to analyze the beginning, development and consolidation of the pharmaceutical industry in Brazil. The second chapter undertakes an examination of the productive process in the pharmaceutical industry and the nature of the work in this segment. The third chapter aims to analyze the relationship between labor and capital in this industry within the State of São Paulo in recent years, with emphasis on the Collective Negotiation of 2007. The research was based on empirical observation of the drug manipulation process, both at the liquid and solid sections, in three pharmaceutical companies: one small and one medium-size national companies and one big multinational one. Concerning the relationship between employers and employees, interviews were made with the representatives of each category in the Collective Negotiations, especially the one that took place in March of 2007.

Submitted by Kleber Alves da Silva Franculino null (1314629@fclar.unesp.br) on 2017-10-06T19:40:41Z No. of bitstreams: 1 Franculino 2017.pdf: 4243470 bytes, checksum: 1dc629b663e6664adda5bf0c36fc363f (MD5) / Approved for entry into archive by Monique Sasaki (sayumi_sasaki@hotmail.com) on 2017-10-09T17:46:11Z (GMT) No. of bitstreams: 1 franculino_kas_me_arafcl.pdf: 4243470 bytes, checksum: 1dc629b663e6664adda5bf0c36fc363f (MD5) / Made available in DSpace on 2017-10-09T17:46:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 franculino_kas_me_arafcl.pdf: 4243470 bytes, checksum: 1dc629b663e6664adda5bf0c36fc363f (MD5) Previous issue date: 2017-09-13 / As diferenças em termos de domínio tecnológico e produtivo são essenciais para explicar os padrões de comércio internacional dos países. Desse modo, é possível verificar o grau de desenvolvimento tecnológico de um país por meio da observação de seus fluxos de exportação e importação. A indústria farmacêutica, por ser reconhecida como uma atividade estratégica, é alvo de diversas medidas para o seu desenvolvimento produtivo e tecno-científico. O presente trabalho procura avaliar os resultados das políticas industriais para o desenvolvimento da indústria farmacêutica do Brasil, da Índia e da Irlanda. Nesse sentido, consideramos que o comércio internacional de medicamentos desses países é capaz de revelar o sucesso das políticas adotadas. Embora a avaliação sobre os indicadores de comércio internacional se inicie na década de 1990, é necessário realizar uma revisão sobre o histórico das políticas e dos condicionantes econômicos que caracterizaram os países ao longo do século 20 e 21, para compreensão dos elementos que condicionaram a trajetória da indústria. A contribuição deste trabalho reside em explorar uma lacuna na literatura, uma vez que os trabalhos que tratam de políticas para desenvolvimento da indústria farmacêutica poucas vezes analisam a dimensão do comércio internacional, especialmente em uma perspectiva comparativa entre países que adotaram estratégias e fizeram escolhas distintas. A literatura utilizada permite concluir que uma trajetória de sucesso no desenvolvimento de uma indústria não depende exclusivamente de políticas voltadas à inovação, mas também de uma série de condicionantes que vão além da esfera tecnológica. / The differences in terms of technological and productive domain are essential to explain the international trade patterns of countries. Thus, is possible check the level of technological development of a country through the observation of their export and import flows. The pharmaceutical industry, recognized as a strategic activity, is the subject of several measures for their productive and techno-scientific development. This study evaluates the results of industrial policies for the development of the pharmaceutical industry in Brazil, India and Ireland. In this sense, we believe that international trade in medicines from these countries are able to prove the success of the policies. Although the assessment of international trade indicators start in the 1990s, it is necessary to conduct a review of the history of political and economic conditions that characterized the country throughout the 20th and 21st century, to understand the elements that conditioned the trajectory of the industry. The contribution of this work lies in exploring a gap in the literature, since papers dealing with pharmaceutical development policies rarely analyze the international trade, especially in a comparative perspective between countries that have adopted strategies and made different choices. The literature used for the preparation of this chapter shows that the successful development of an industry does not depend exclusively on innovation policies, but also a series of conditions that go beyond the technological sphere.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:29:09Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2002-12-11Bitstream added on 2014-06-13T18:58:37Z : No. of bitstreams: 1 silva_ata_me_arafcf.pdf: 1466506 bytes, checksum: 040682b6dc8208acdea98eaa94ab4736 (MD5) / Em terapêutica, cada fármaco produz uma série de efeitos, sendo usualmente, apenas um associado ao objetivo primário da farmacoterapia e todos os efeitos secundários referidos como indesejáveis. Para compostos contendo nitrogrupos, um destes efeitos é a mutagenicidade, a qual está relacionada com a gênese de metaplasias, carcinomas e na promoção do surgimento de cepas bacterianas resistentes. Dentre tais compostos encontra-se o metronidazol, um antimicrobiano de amplo espectro, largamente utilizado no mercado brasileiro, que possui atividade mutagênica para bactérias e sistemas eucariontes primitivos, e que em doses terapêuticas produz dano no DNA de linfócitos circulantes. Com a finalidade de reduzir os efeitos tóxicos, os processos de modificação molecular são amplamente utilizados. Entre eles, merece destaque a latenciação, definida como a transformação do fármaco em forma de transporte inativo (pró-fármaco) que, in vivo, sofre biotransformação, liberando a porção ativa no local de ação ou próximo dele. Nesse sentido, o objetivo deste trabalho foi obter pró-fármacos de metronidazol e estudar a influência desta modificação molecular na atividade mutagênica. Para tanto foram sintetizados os compostos: ácido 4-[2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etóxi]-4-oxobutanóico (A), ácido 5-[2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etóxi]-5-oxopentanóico (B), ácido {2-[2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etóxi]-2-oxoetóxi} acético (C) e ácido [2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etóxi] acético (D), os quais foram submetidos ao teste de Ames para avaliar seus potenciais mutagênicos. Os resultados demostraram que todos os compostos sintetizados mostraram significativa redução de tal efeito quando comparados ao fármaco matriz (metronidazol). / In therapeutic, each drug produces several effects, but usually, just one is associate to the primary objective of the drug therapy, and the secondary effects are referred as undesirable. In compounds with nitrogroups, one of these effects is mutagenicity, which is related with metaplasias genesis, carcinomas and in the promotion of bacterial resistance strain. One of such compound is metronidazole, an antimicrobial with wide spectrum, broadly used in the Brazilian market, that has possesses mutagen activity for bacteria and primitive systems, and that in therapeutic doses produces DNA damage in circulating lynphocytes. With the purpose to reduce the toxic effects, the processes of molecular modification are used thoroughly. Among them, latentiation, defined as the transformation of the drug in a inactive transport form (prodrug) that, in vivo, after enzimatic clevage, release the active portion in situ. In this way, the objective of this research was to obtain metronidazole prodrugs, and study the molecular modification on mutagen activity. Were synthesized the compounds: 4-[2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)etoxi]-4-oxobutanoic acid (A), 5-[2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)etoxi]-5-oxopentanoic acid (B), {2-[2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)etoxi]-2-oxoetoxic}acetic acid (C) and [2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)etoxi] acetic acid (D). Mutagenic activity were evaluated by Ames test and the results showed that all synthetsized compounds decreased mutagenic effect when compared to the main drug (metronidazole).

Orientador: Paulo Roberto Bueno / Banca: Alselmo Gomes de Oliveira / Banca: Humberto Gomes Ferraz / Resumo: Nos últimos anos, as doenças degenerativas do cérebro têm aumentado consideravelmente nas pessoas de idade avançada. A doença de Alzheimer representa uma das 10 primeiras causas de morte em pacientes acima dos 60 anos, correspondendo a um problema de saúde pública em todo o mundo. Desta forma, o número de pesquisas tem aumentado em busca de tratamentos mais eficazes que possam amenizar ou reverter os efeitos ocasionados por esta doença. O tratamento da doença de Alzheimer fundamenta-se na administração de fármacos inibidores da enzima colinesterase, tais como Donepezil, Tacrina, Galantamina, entre outros. No entanto, estes fármacos produzem efeitos colaterais graves como insuficiência hepática e renal. Desta forma, os sistemas de liberação modificada, podem reduzir esses efeitos. No presente trabalho, diversos sistemas de matrizes poliméricas foram sintetizados e caracterizados para liberação controlada do fármaco Bromidrato de Galantamina. Estes sistemas carreadores foram baseadas nos polímeros hidroxipropilmetilcelulose, Eudragit L-100 e polivinilpirrolidona, com o objetivo de possíveis carregadores de galantamina, fármaco empregado no tratamento da doença de Alzheimer. Esse procedimento pode evitar assim oscilações da concentração do fármaco no organismo, causada por administrações sucessivas, diminuindo, sim, os efeitos adversos. As características morfológicas, formas de incorporação e testes de estabilidade da atividade do fármaco encapsulado nas matrizes poliméricas foram estudados por meio de diversas técnicas de caracterização. Os resultados obtidos no estudo apresentam efetivamente uma incorporação do fármaco dentro das diferentes matrizes, junto com a formação de interpolimeros, no entanto, a matriz contendo a concentração de... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Over the last years, there has been a considerable increase in the degenerative diseases of the brain among the elderly people. Alzheimer is known to be one of the primary causes of mortality of patients over 60 years old, and considered today as a chronic public health problem around the world. For this reason, there has been a huge increase in the number of research works in quest for more efficient treatments capable of diminishing or reversing the effects of this disease. The treatment of Alzheimer involves the use of drugs capable of inhibiting the activity of the cholinesterase enzyme, such as Donepezil, Tacrine, Galantamine, to name just a few. On the other hand, these drugs produce collateral effects in the organism, such as renal and hepatic insufficiency. In virtue of this, diverse polymeric matrix systems were synthesized and characterized for the controlled release of Galantamine Hydrobromide in this present research. These matrix systems were based on the following polymers: HPMC (hydroxypropylmeticellulose), Eudragit L-100, and PVP, with the aim of using them as possible carriers of the drugs used in the treatment of Alzheimer, thereby avoiding oscillations of the drug concentration in the human body and as such diminishing the adverse effects. Morphological characteristics and the form of incorporation as well as stability tests of the encapsulated drug activity in the polymeric matrixes were studied through a range of characterization techniques. The results obtained in the study show an incorporation of the drug within the different matrixes, though the matrix containing 2% concentration of HPMC and 20% of Eudragit L-100 presented a more homogenous morphology as compared to the others, thus making it a possible system that can be used in drug release control / Mestre

Orientador: Chung Man Chin / Banca: Wagner Vilegas / Banca: Antonio Carlos Pizzolitto / Resumo: Em terapêutica, cada fármaco produz uma série de efeitos, sendo usualmente, apenas um associado ao objetivo primário da farmacoterapia e todos os efeitos secundários referidos como indesejáveis. Para compostos contendo nitrogrupos, um destes efeitos é a mutagenicidade, a qual está relacionada com a gênese de metaplasias, carcinomas e na promoção do surgimento de cepas bacterianas resistentes. Dentre tais compostos encontra-se o metronidazol, um antimicrobiano de amplo espectro, largamente utilizado no mercado brasileiro, que possui atividade mutagênica para bactérias e sistemas eucariontes primitivos, e que em doses terapêuticas produz dano no DNA de linfócitos circulantes. Com a finalidade de reduzir os efeitos tóxicos, os processos de modificação molecular são amplamente utilizados. Entre eles, merece destaque a latenciação, definida como a transformação do fármaco em forma de transporte inativo (pró-fármaco) que, in vivo, sofre biotransformação, liberando a porção ativa no local de ação ou próximo dele. Nesse sentido, o objetivo deste trabalho foi obter pró-fármacos de metronidazol e estudar a influência desta modificação molecular na atividade mutagênica. Para tanto foram sintetizados os compostos: ácido 4-[2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etóxi]-4-oxobutanóico (A), ácido 5-[2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etóxi]-5-oxopentanóico (B), ácido {2-[2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etóxi]-2-oxoetóxi} acético (C) e ácido [2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etóxi] acético (D), os quais foram submetidos ao teste de Ames para avaliar seus potenciais mutagênicos. Os resultados demostraram que todos os compostos sintetizados mostraram significativa redução de tal efeito quando comparados ao fármaco matriz (metronidazol). / Abstract: In therapeutic, each drug produces several effects, but usually, just one is associate to the primary objective of the drug therapy, and the secondary effects are referred as undesirable. In compounds with nitrogroups, one of these effects is mutagenicity, which is related with metaplasias genesis, carcinomas and in the promotion of bacterial resistance strain. One of such compound is metronidazole, an antimicrobial with wide spectrum, broadly used in the Brazilian market, that has possesses mutagen activity for bacteria and primitive systems, and that in therapeutic doses produces DNA damage in circulating lynphocytes. With the purpose to reduce the toxic effects, the processes of molecular modification are used thoroughly. Among them, latentiation, defined as the transformation of the drug in a inactive transport form (prodrug) that, in vivo, after enzimatic clevage, release the active portion in situ. In this way, the objective of this research was to obtain metronidazole prodrugs, and study the molecular modification on mutagen activity. Were synthesized the compounds: 4-[2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)etoxi]-4-oxobutanoic acid (A), 5-[2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)etoxi]-5-oxopentanoic acid (B), {2-[2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)etoxi]-2-oxoetoxic}acetic acid (C) and [2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)etoxi] acetic acid (D). Mutagenic activity were evaluated by Ames test and the results showed that all synthetsized compounds decreased mutagenic effect when compared to the main drug (metronidazole). / Mestre