O tratamento do hipogonadismo hipogonadotrófico na mulher adulta com hipopituitarismo inclui diversas alternativas terapêuticas de estrógenos e progestágenos, sendo a via oral a de menor custo e a de maior comodidade à paciente. A rota estrogênica oral, entretanto, exerce marcada influência sobre o eixo hormônio de crescimento/fator de crescimento insulinasímile número 1 (GH/IGF-1) nessas mulheres. O tratamento com estrógenos orais, concomitante ao uso de GH em pacientes com hipopituitarismo, antagoniza as ações biológicas do GH e agrava as anormalidades de composição corporal e o metabolismo em geral. Presume-se que o estrógeno oral iniba a secreção/produção de IGF-1 através de um efeito de primeira passagem hepática, causando um aumento da secreção de GH através de inibição do feedback negativo de IGF-1 em mulheres normais. Isso é demonstrado clinicamente por redução da massa magra, aumento da massa gorda, perfil lipídico aterogênico e prejuízo do bem-estar psicológico. Alguns estudos apontam que os progestágenos com ação androgênica revertem o efeito de diminuição dos níveis séricos de IGF-1 induzida pelos estrógenos orais. Progestágenos neutros não apresentam esse efeito, porém, quanto maior a potência androgênica, maior será a reversão do efeito de diminuição de IGF-1. Na presente revisão da literatura, serão abordados os aspectos clínicos da reposição com estrógenos e progestágenos nas mulheres com hipopituitarismo, suas interações nas outras deficiências hormonais, bem como o impacto do uso de estrógenos sobre as ações metabólicas do GH. / Treatment of hypogonadotropic hypogonadism in adult woman with hypopituitarism can include a wide range of estrogen and progestogen treatment alternatives, and oral administration is the route of least cost and greatest patient comfort. The oral estrogen route has a major impact on the growth hormone-insulin-like growth factor I (GH-IGF-I) axis. Oral estrogen therapy, when given concurrently with GH to patients with hypopituitarism, antagonizes the biological effects of GH treatment and aggravates the abnormalities of body composition and the metabolism in general. It is presumed that oral estrogen suppresses the secretion/production of IGF-1 by a hepatic first-pass mechanism, resulting in increased GH secretion by means of suppressing the IGF-I negative feedback that is present in healthy women. This is manifest clinically in reduced lean body mass, increased fat mass, an atherogenic lipid profile and damage to psychological well-being. Some studies have indicated that progestogens with androgenic actions reverse the effect of reduced serum IGF-1 levels that is induced by the oral estrogens. Neutral progestogens do not exert this effect, however the stronger the androgenic potential, the more the effect of reduced IGF-1 will be reversed. This bibliographical review will deal with the clinical aspects of estrogen and progestogen replacement in women with hypopituitarism, their interactions with other hormone deficiencies and the impact of estrogen treatment on the metabolic actions of GH.

O tecido reparativo de alvéolos de extração foi proposto como material de enxerto no tratamento de defeitos periodontais e a adição de fatores de crescimento aos alvéolos de extração melhoraria o potencial regenerativo deste tecido quando utilizado como enxerto. O objetivo deste trabalho foi avaliar qualitativamente, por meio de análise imuno-histoquímica, a reparação de defeitos agudos de furca classe II após o enxerto deste tecido. Foram extraídos os segundos e terceiros pré-molares superiores de 4 cães. Nos alvéolos resultantes foram aplicados fator de crescimento derivado de plaquetas-BB (PDGF-BB) e fator de crescimento semelhante à insulina-I (IGF-I), na concentração de 6 !g/ml cada. Após cinco dias, 24 defeitos agudos (12 controles e 12 testes) foram criados nos segundos, terceiros e quartos pré-molares inferiores. Apenas os sítios teste receberam o enxerto. Os retalhos foram posicionados coronariamente em ambos os lados e suturados. Após 45 dias, os espécimes foram analisados, em um plano vestíbulo-lingual, por meio de técnica imuno-histoquímica para osteopontina (OPN), sialoproteína óssea (BSP) e osteonectina (ONC). Nos tecidos periodontais originais, a marcação para os anticorpos testados foi fracamente positiva para a matriz extracelular (MEC), caracterizando a presença de tecidos maduros. Já no interior dos defeitos, houve diferença na marcação entre grupos, com marcação mais pronunciada para BSP e OPN no grupo controle, evidenciando uma maior atividade metabólica neste grupo, sugerindo que os tecidos reparativos do grupo teste já se encontravam em uma fase mais avançada do processo de reparação. / The tissue from healing extraction sockets is considered an excellent bone grafting material in the therapy of periodontal defects and the association of growth factors to the extraction sockets would increase the regenerative potential of this tissue when utilized as a bone graft. The aim of this investigation was to evaluate qualitatively the healing of acute class II furcation defects when grafted with granulation tissue from healing extraction sockets previously treated with an association of platelet derived growth factor-BB (PDGF-BB) and insulin-like growth factor-I (IGF-I), both in a concentration of 6 !g/ml. The second an third upper premolars of four dogs were extracted and the growth factors were applied into the sockets. After a healing period of five days, 24 class II furcation defects (12 tests and 12 controls) were surgically created at the buccal surface of the second, third and fourth mandibular premolars. The 12 experimental sites were grafted with the tissue from the healing sockets, while the 12 control sites healed without any graft. The flaps were coronally positioned and sutured. After 45 days, tissues were analyzed by immunohistochemistry for osteopontina (OPN), bone sialoprotein (BSP) and osteonectina (ONC), in a buccal-lingual plane. Histologically, healing occurred similarly in both groups. Pristine periodontal tissues extracellular matrix stained faintly for the tested antibodies, which characterized the presence of mature tissues. The staining of test and control healing tissues showed a more intense metabolic activity of the control group. This fact suggests that the tissues in the treated defect of test group were already in a more advanced phase of the repair process.

A matriz extracelular serve como depósito para fatores biologicamente ativos, como fatores de crescimento e proteases, os quais influenciam no comportamento das células tumorais. A ADAMTS-1 (uma desintegrina e metaloproteinase com motivos trombospondina) é um membro da família de metaloproteases ADAMTSs. Neste trabalho, avaliamos o papel da ADAMTS-1 na regulação das atividades estimuladas pelo HGF ou TGF-β1, sobre as células de fibrossarcoma (HT1080). A superexpressão de ADAMTS-1 afetou a proliferação e a velocidade de migração das células HT1080 estimuladas por HGF, mas não por TGF-β1. Demonstramos que a superexpressão da ADAMTS-1 diminuiu a fosforilação do receptor c-Met e das vias downstream ERK1/2 e FAK. Adicionalmente, na presença do HGF, a superexpressão de ADAMTS-1 perturbou a formação de fibrossarcosferas in vitro e microtumores in vivo. Esses microtumores e células individuais apresentaram características morfológicas de lesões menos invasivas. Nossos dados sugerem que a ADAMTS-1 regula as atividades estimuladas pelo HGF no fibrossarcoma. / The extracellular matrix serves as a reservoir for biologically active factors, such as growth factors and proteases that influence the tumor cell behavior. ADAMTS-1 (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs) is a member of the ADAMTS family of metalloproteases. Here, we addressed the role played by ADAMTS-1 regulating HGF and TGF-β1 activities in fibrosarcoma cell line (HT1080). ADAMTS-1 overexpression affected the proliferation and migration velocity of HT1080 cells, after stimulation with HGF. However, ADAMTS-1 overexpression failed to affect TGF-β1 activity. We showed that ADAMTS-1 overexpression decreased the phosphorylation of c-Met receptor and downstream signaling pathways ERK1/2 and FAK. Additionally, in presence of HGF, ADAMTS-1 overexpression disrupted the formation of fibrosarcospheres in vitro and microtumors in vivo. These microtumors and individual cells presented characteristics of low invasive tumor cells (rounded morphology). Our results suggest that ADAMTS-1 is involved in regulating HGF-related functions on fibrosarcoma cells.

O tecido reparativo de alvéolos de extração foi proposto como material de enxerto no tratamento de defeitos periodontais e a adição de fatores de crescimento aos alvéolos de extração melhoraria o potencial regenerativo deste tecido quando utilizado como enxerto. O objetivo deste trabalho foi avaliar qualitativamente, por meio de análise imuno-histoquímica, a reparação de defeitos agudos de furca classe II após o enxerto deste tecido. Foram extraídos os segundos e terceiros pré-molares superiores de 4 cães. Nos alvéolos resultantes foram aplicados fator de crescimento derivado de plaquetas-BB (PDGF-BB) e fator de crescimento semelhante à insulina-I (IGF-I), na concentração de 6 !g/ml cada. Após cinco dias, 24 defeitos agudos (12 controles e 12 testes) foram criados nos segundos, terceiros e quartos pré-molares inferiores. Apenas os sítios teste receberam o enxerto. Os retalhos foram posicionados coronariamente em ambos os lados e suturados. Após 45 dias, os espécimes foram analisados, em um plano vestíbulo-lingual, por meio de técnica imuno-histoquímica para osteopontina (OPN), sialoproteína óssea (BSP) e osteonectina (ONC). Nos tecidos periodontais originais, a marcação para os anticorpos testados foi fracamente positiva para a matriz extracelular (MEC), caracterizando a presença de tecidos maduros. Já no interior dos defeitos, houve diferença na marcação entre grupos, com marcação mais pronunciada para BSP e OPN no grupo controle, evidenciando uma maior atividade metabólica neste grupo, sugerindo que os tecidos reparativos do grupo teste já se encontravam em uma fase mais avançada do processo de reparação. / The tissue from healing extraction sockets is considered an excellent bone grafting material in the therapy of periodontal defects and the association of growth factors to the extraction sockets would increase the regenerative potential of this tissue when utilized as a bone graft. The aim of this investigation was to evaluate qualitatively the healing of acute class II furcation defects when grafted with granulation tissue from healing extraction sockets previously treated with an association of platelet derived growth factor-BB (PDGF-BB) and insulin-like growth factor-I (IGF-I), both in a concentration of 6 !g/ml. The second an third upper premolars of four dogs were extracted and the growth factors were applied into the sockets. After a healing period of five days, 24 class II furcation defects (12 tests and 12 controls) were surgically created at the buccal surface of the second, third and fourth mandibular premolars. The 12 experimental sites were grafted with the tissue from the healing sockets, while the 12 control sites healed without any graft. The flaps were coronally positioned and sutured. After 45 days, tissues were analyzed by immunohistochemistry for osteopontina (OPN), bone sialoprotein (BSP) and osteonectina (ONC), in a buccal-lingual plane. Histologically, healing occurred similarly in both groups. Pristine periodontal tissues extracellular matrix stained faintly for the tested antibodies, which characterized the presence of mature tissues. The staining of test and control healing tissues showed a more intense metabolic activity of the control group. This fact suggests that the tissues in the treated defect of test group were already in a more advanced phase of the repair process.

As neoplasias tireoidianas são importante causa de morbi-mortalidade. A patogênese da disseminação neoplásica pelo organismo é um complexo e intrigante processo pelo qual grande parte das neoplasias malignas se dissemina, a partir de um sítio de origem, para diferentes partes do organismo, utilizando como vias preferenciais os sistemas vasculares venoso e linfático. A expressão dos fatores de crescimento endotelial vascular e de seus receptores (VEGFs e VEGFRs) estão relacionados à angiogênese e linfangiogênese tumoral participando do diagnóstico, avaliação prognostica e tratamento de neoplasias malignas. O papel da angiogênese e da linfangiogênese na patogênese dos cânceres de tireóide ainda não foi completamente desvendado. Os diferentes padrões de comportamento dos tumores tireoidianos e de suas metástases variam de acordo com o tipo de tumor e ainda não foi completamente explorado se diferenças na expressão dos VEGFs e VEGFRs influenciam a metástase tumoral ou determinam um comportamento mais agressivo. Na presente tese, avaliamos a expressão imuno-histoquímica dos VEGFs e VEGFRs e a densidade vascular sanguínea e linfática nos bócios adenomatosos, tireoidites linfocitárias e adenomas foliculares, bem como nos carcinomas papilíferos e foliculares e suas regiões adjacentes. Posteriormente, correlacionamos nossos achados com os dados clínico-patológicos. Observamos que há um crescimento gradual na intensidade da expressão dos VEGFs e VEGFRs a partir do tecido tireoidiano com fenótipo normal, lesões proliferativas benignas e neoplasias malignas. Nos carcinomas, apesar da profusa expressão dos VEGFs e VEGFRs detectamos correlação estatisticamente significativa apenas do VEGF-D e VEGF-R3 com um pior estadiamento tumoral nos carcinomas papilíferos. A densidade vascular sanguínea foi superior a densidade vascular linfática em todas as lesões estudadas sendo que os carcinomas foliculares apresentaram a maior densidade vascular sanguínea e as tireoidites linfocitárias a maior densidade vascular linfática. Nos carcinomas papilíferos uma menor densidade vascular sanguínea está associada a invasão vascular e a diferença de perfil linfangiogênico entre adenomas foliculares e carcinomas foliculares pode ser uma nova ferramenta na diferenciação destas categorias diagnósticas / The thyroid neoplasms are important causes of morbi-mortality. The pathogenesis of the neoplastic dissemination through the organism is a complex and intriguing process by which many malignancies spreads from a site of origin to different parts of the body, using as preferential routes the venous and lymphatic vascular systems. The expression of vascular endothelial growth factors and their receptors (VEGFs and VEGFRs) are related to tumor angiogenesis and lymphangiogenesis participating in the diagnosis, prognostic evaluation and treatment of malignant neoplasms. The role of angiogenesis and lymphangiogenesis in the pathogenesis of thyroid cancers has not been completely elucidated. The different patterns of behavior of thyroid tumors and their metastases vary with the tumoral type and have not yet been fully explored whether differences in the expression of VEGFs and VEGFRs influence tumor metastasis or determine a more aggressive behavior. In this thesis, we evaluated the immunohistochemical expression of VEGFs and VEGFRs and the blood and lymphatic vascular density in goiter, thyroiditis and follicular adenomas and in papillary and follicular carcinomas and their adjacent regions. Afterward, we correlated our findings with the clinical pathological data. We observe that there is a gradual increase in intensity of expression of VEGFs and VEGFRs from normal thyroid tissue, proliferative lesions, benign and malignant neoplasms. In carcinomas, despite the profuse expression of VEGFs and VEGFRs we detected only statistically significant correlation of VEGF-D and VEGF-R3 with a worse tumor staging in papillary carcinomas. The blood vessel density was higher than lymphatic vascular density in all lesions studied. The follicular carcinomas showed the highest blood vessel density and thyroiditis the largest lymphatic vascular density. In the papillary carcinomas a lower blood vessel density was associated with vascular invasion and the different lymphangiogenic profiles between follicular adenomas and follicular carcinomas may be a new tool in differentiating these diagnostic categories

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As manifestações clínicas desta doença podem se apresentar como uma síndrome materna ou fetal e de acordo com a gravidade podem ser classificadas em leve ou severa e de início precoce ou tardio. Apesar do conhecimento limitado sobre esta patologia, existem fortes evidências de envolvimento do componente genético na etiologia da pré-eclâmpsia. O fator de crescimento epidérmico (EGF) desempenha um papel importante na regulação do crescimento, proliferação e diferenciação celular, através da ligação ao seu receptor, o EGFR. Acredita-se que este fator esteja relacionado com a regulação do crescimento e da função placentária durante a gestação. Variações na sequência do DNA desses genes podem levar a uma alteração nos níveis de transcrição gênica e, como consequência, ser responsável por mudanças nos níveis de produção e/ou atividade desses fatores. O polimorfismo EGF +61 G>A está associado com a produção in vitro da proteína EGF e os polimorfismos EGFR -216 G>T e -191 C>A estão correlacionados a mudanças na atividade do promotor e na expressão de RNAm desse gene. O objetivo geral do nosso estudo foi avaliar uma possível associação entre polimorfismos funcionais nos genes EGF (+61 G>A) e EGFR (-216 G>T e -191 C>A) e a susceptibilidade à pré-eclâmpsia severa na população de gestantes do Estado do Rio de Janeiro, através de um estudo caso-controle. Como objetivos específicos, além de analisarmos uma possível interação entre os polimorfismos no desenvolvimento da pré-eclâmpsia severa, buscamos associar os polimorfismos ao histórico familiar da doença. O estudo foi composto por dois grupos, pareados por etnia: um grupo caso composto por 98 mulheres com pré-eclâmpsia severa e um grupo controle com 98 mulheres saudáveis. Os polimorfismos EGF (+61 G>A) e EGFR (-216 G>T e -191 C>A) foram avaliados pela reação em cadeia da polimerase seguida por análise de polimorfismos por tamanho de fragmentos de restrição (PCR-RFLP). As variáveis categóricas, frequências alélicas e genotípicas foram comparadas através do teste do exato de Fisher, e o teste t de Student foi utilizado para comparação das variáveis contínuas em cada grupo. Os resultados demonstram que o alelo A do polimorfismo -191 do gene EGFR está associado com a susceptibilidade à pré-eclâmpsia severa (p<0,05). Não houve associação significativa entre os outros polimorfismos (EGF +61 G>A e EGFR -216 G>T) e a susceptibilidade à pré-eclâmpsia severa (p>0,05), assim como também não foi encontrada relação entre a interação dos polimorfismos, histórico familiar e o desenvolvimento da pré-eclâmpsia severa. Além desses resultados, também foram encontradas diferenças significativas ao avaliarmos as características demográficas e clínicas entre os grupos. Este é o primeiro estudo a avaliar associações entre pré-eclâmpsia severa e os polimorfismos -216 G>T e -191C>A do gene EGFR e o primeiro estudo na população brasileira a investigar a associação do polimorfismo EGF +61 G>A e a doença. Com esse achado, podemos sugerir que o polimorfismo, o -191C>A do gene EGFR, possa ser o responsável por alguma regulação na produção do EGFR, e que através dessa regulação possa desempenhar algum papel importante na susceptibilidade à pré-eclâmpsia severa em mulheres do Estado do Rio de Janeiro. / About 10-15% of maternal deaths in development countries and approximately 37% of direct obstetrics deaths in Brazil can be assigned to preeclampsia. Preeclampsia is a multisystem disorder that usually occurs after 20 week of pregnancy and it is determined by the presence of hypertension associated with proteinuria. The clinical findings of preeclampsia can manifest as either a maternal syndrome or fetal syndrome. In addition, the preeclampsia can be classified as mild to severe, and in early or late-onset preeclampsia. Despite the limited knowledge of this pathology, there is a strong evidence of involvement of the genetic component in the etiology of preeclampsia. The epidermal growth factor (EGF) plays an important role in regulating cell growth, proliferation and differentiation, through binding its receptor, EGFR. Evidences suggest that this growth factor and its receptor are involved in growth regulation of placental function during the pregnancy. Variations in the DNA sequence in the EGF and EGFR genes can lead to an altered gene transcription and consequently can be responsible for changes in production and/or activity of these factors. The EGF +61 G>A polymorphism is significantly associated with in-vitro EGF protein production and the EGFR -216 G>T and -191 C>A polymorphisms are correlated with changes in promoter activity and expression of EGFR mRNA. The aim of this study was to verify the association between EGF +61 G>A, EGFR -216 G>T and -191 C>A polymorphisms and susceptibility to severe preeclampsia in the population of Rio de Janeiro through a case-control design. The specific objectives were to assess the association between these polymorphisms and the history family of preeclampsia, and also to analyze a possible interaction among these polymorphisms on the development of severe preeclampsia. The study was composed by two groups matched by ethnicity: the case group with 98 women with severe preeclampsia and the control group with 98 healthy women. Polymerase chain reaction restriction fragment length polymorphism analyses (PCR-RFLP) were performed to genotype EGF +61 G>A, EGFR -216 G>T and -191 C>A polymorphisms. Categorical variables, allelic and genotype frequencies were compared in each group applying Fisher´s exact test and a Student t test was used for continuous variables. The results showed that the A allele of the -191 C>A polymorphism of the EGFR gene is associated with susceptibility to severe preeclampsia (P<0,05). There were no significant association between severe preeclampsia and +61 G>A EGF and -216 G>T EGFR polymorphisms (P>0,05), as well as no correlation was found between the interaction of these polymorphisms, history family and the development of severe preeclampsia. We also found differences when we evaluated demographic and clinical characteristics between the two groups. This is the first study to assess the associations between -191 C>A and -216 G>T EGFR genetics polymorphisms and severe preeclampsia and the first study in Brazilian population to investigate the association between +61 G>A EGF polymorphism and severe preeclampsia. These findings suggest that the polymorphism-191C>A of the EGFR gene may be responsible for some regulation in the production of the EGFR, and that through this regulation this polymorphism might play an important role in the susceptibility to severe preeclampsia in women from Rio de Janeiro.

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