Ziel dieser Arbeit war es, verschiedene Aspekte der Verwendung von genetischen Markern in der genomischen Charakterisierung und Analyse von verschiedenen Tierpopulationen zu untersuchen. Zu Beginn werden die verschiedenen Anwendungsbereiche von genetischen Markern in der Tierzucht beschrieben. In der ersten Analyse wurden acht Hühnerrassen für 9‘216 Single Nucleotide Polymorphism (SNPs) und 29 Microsatelliten (Single Sequence Repeats, SSRs) typisiert. Um die Rassen zu differenzieren wurden zwei unterschiedliche Methoden herangezogen: (i) die Bayesian Model-based Clustering Analyse, die im Programm STRUCTURE (Version 2.3) implementiert ist und (ii) eine Hauptkomponenten-Analyse (Principal Component Analysis, PCA), bei der eine Differenzierung der Rassen aufgrund ihres Euklidischen Abstandes zueinander durchgeführt wurde. Die Ergebnisse der STRUCTURE Analyse zeigten, dass die Wiederholbarkeit bei SNPs, unabhängig von Ihrer Anzahl, höher war als bei den SSR. Bei der Zuordnung eines Individuums zu einer der Rassen wurden die höchsten Werte für 29 SSRs und 100 SNPs errechnet. Die PCA-basierte Methode ergab, dass 2.4 SNPs je SSR benötigt werden, um eine vergleichbare Differenzierung zu erreichen. Dieses Ergebnis ist vergleichbar mit Untersuchungen, die an Menschen oder Rindern durchgeführt wurden. Unter Verwendung aller SNPs konnte im Vergleich zu allen vorhandenen SSRs eine genetisch inhomogene Rasse detektiert werden. Aufgrund dieser Ergebnisse und der deutlich größeren Anzahl an verfügbaren SNPs verglichen mit SSRs kann davon ausgegangen werden, dass SNP-basierte Ansätze weiter an Bedeutung gewinnen werden. Des Weiteren wurde eine umfassende Kartierung von Selektionssignaturen auf den Autosomen des Göttinger Minischweins durchgeführt. Für die Suche nach Selektions-signaturen wurden die mittels des Illumina Porcine BeadChip 60K (Illumina, San Diego, USA) gewonnenen SNP Daten anhand von zwei Methoden untersucht: Zum einen wurde der Long Range Haplotype Test (LRH) angewendet, der im Softwarepacket SWEEP integriert ist. Zum anderen wurden die genomischen Anteile der drei Ausgangsrassen für jeden SNP aufgrund einer Bayes‘schen Methode geschätzt. Es konnte eine signifikante Veränderung der Anteile der Ausgangsrassen verglichen mit den berechneten pedigree-basierten Erwartungswert festgestellt werden. Hierbei fiel auf, dass die Zuteilung der Allele zu einer der drei Ausgangsrassen sowohl zwischen als auch innerhalb der Chromosomen hoch variabel ist. Es wurde angenommen, dass eine lokale Abweichung der Zusammensetzung als Hinweis darauf interpretiert werden kann, dass diese Region unter gerichteter Selektion stand. Mit Hilfe dieses Indikators und den Ergebnissen des LRH-Testes konnte eine Vielzahl von Regionen identifiziert werden, die unter Selektion standen. Einige dieser Regionen beherbergen Kandidatengene, die funktionell mit den Zuchtzielen der Göttinger Minischweine im Zusammenhang stehen, z.B. SOCS2, TXN, DDR2 und GRB10, die mit der Körpergröße in Verbindung gebracht werden, oder das PRLR Gen, das die Wurfgröße beeinflusst. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen lassen Rückschlüsse darauf zu, dass die Beziehung der Gene SOCS2 und GRB10 zu dem IGF-1 Gen der mögliche Grund für den Zwergwuchs im Göttinger Minischwein sein könnte. In einem weiteren Schritt wurden die Ergebnisse der Kartierung der Selektionssignaturen auf den Autosomen des Göttinger Minischweins validiert. Hierfür wurde die Cross Population Extended Haplotype Homozygosity (XPEHH) berechnet. Diese Methode basiert, genau wie der LRH-Test, auf dem Auffinden von Regionen ausgedehnter Haplotypenhomozygotie. Die beiden Ansätze unterscheiden sich dadurch, dass beim LRH-Test innerhalb einer Rasse und beim XPEHH im Vergleich zweier Rassen Selektionssignaturen aufgedeckt werden. Als Vergleichsrassen wurden Tiere der Rassen Göttinger Minischwein, Deutsche Landrasse und Large White mit dem Illumina Porcine BeadChip 60K (Illumina, San Diego, USA) genotypisiert. Mit Hilfe des XPEHH-Tests konnten weitere Regionen identifiziert werden, die unter Selektion standen. Aufgrund des Vergleichs von Großschweinerassen mit dem Göttinger Minischwein und dem erneuten Auffinden des SOCS2 Gens wird die Vermutung bestärkt, dass es sich hierbei um eines der wichtigsten Gene für den Zwergwuchs beim Göttinger Minischwein handelt. Zusammenfassend ergibt sich, dass SNP-basierte Ansätze einen deutlich besseren Einblick in die genomische Architektur von Populationen ermöglichen. Dadurch wird ein besseres Verständnis von Selektion und Differenzierung von Rasse auf genomischer Ebene erreicht.

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Das Ziel der vorliegenden Dissertation war die Erweiterung der Betrachtungseinheit des Abstammungskoeffizienten von einzelnen Loci auf Chromosomensegmente der Länge x in Morgan. Das neue Maß mit der Bezeichnung epistatische Kinship beschreibt die Wahrscheinlichkeit, dass zwei zufällig gezogene Chromosomen-segmente herkunftsgleich sind. In einer Simulationsstudie wurden die genetischen Eigenschaften von Chromosomensegmenten theoretisch untersucht. Im Weiteren wurde die markergestützte Schätzung der epistatischen Kinship untersucht, da Abstammungsinformation in kleinen Nutztieropulationen oft nicht verfügbar ist. Abschliessend wurden die Eigenschaften der epistatischen Kinship anhand von praktischen Daten untersucht. Dazu wurden DNA-Proben aus drei Subpopulationen des Göttinger Minischweines für sechs Chromosomensegmente mit Mikrosatelliten typisiert. Die markergestützte epistatische Kinship variierte zwischen den einzelnen Segmenten. Durch die Verwendung eines Korrekturfaktors für zustands- jedoch nicht herkunftsgleiche Segmente wurde die Variabilität zwischen den Segmenten kleiner. Zur Abschätzung der genetischen Diversität wurde ein genetisches Distanzmass hergeleitet, in welchem die genetischen Diversität zwischen wie auch innerhalb Populationen berücksichtigt wird. Die Reihenfolge der genetischen Distanzen für die markergestützten Schätzungen stimmte mit der Reihenfolge der pedigreebasierten Erwartungswerte überein. Basierend auf den Ergebnissen wird die epistatische Kinship als neues Maß zur Bestimmung der genetischen Diversität in Nutztierpopulationen mit kurzem Entwicklungszeitraum vorgeschlagen.

La vue est sans doute le plus important des sens. L'anatomie, l'histologie et la physiologie de l'œil normale chez les espèces de laboratoire adultes ont généralement été bien documentées. Cependant, les références décrivant les caractéristiques histomorphologiques du développement oculaire postnatal chez les animaux de laboratoire demeurent sporadiques et incomplètes. L'évaluation de tissus oculaires provenant d'animaux immatures peut être nécessaire lors d’études précliniques juvéniles de toxicité effectuées dans le but d’évaluer l'innocuité de médicaments destinés à la population pédiatrique. En effet, les données découlant d'études précliniques réalisées avec des animaux matures ne sont pas toujours jugées appropriées pour évaluer la toxicité d'un composé lorsqu'il est administré à des enfants. Cependant, la rareté des références histologiques sur le développement postnatal chez les animaux, ainsi que l'absence courante de témoins appariés selon l'âge pour les animaux sacrifiés de façon précoce lors d’études juvéniles, peuvent rendre difficile l'analyse des structures de l’œil en développement. Ainsi, l'objectif de cette thèse était de fournir des connaissances histologiques et immunohistochimiques (IHC) sur le développement oculaire postnatal, de la naissance au stade prépubère, chez le rat Sprague Dawley (SD), cochon domestique (DP), cochon miniature Göttingen (MP) et chien Beagle (BG). Les résultats de cette thèse ont démontré l'immaturité marquée de toutes les structures oculaires chez les rats SD et les chiens BG à la naissance et pendant la période postnatale. À la naissance, la rétine chez ces espèces altriciales était encore composée de la couche neuroblastique externe fœtale, et plusieurs étapes cruciales de la rétinogenèse, mises en évidence avec l’IHC, se sont produites lors des premières semaines de vie. D’autres évidences d'immaturité oculaire chez ces espèces incluaient la stratification de l’épithélium cornéen lors de l'ouverture des paupières et la présence de vestiges de la vascularisation hyaloïde. En revanche, les yeux des DP et MP, considérés comme une espèce précoce, étaient davantage développés à la naissance, néanmoins, d'importants changements de morphogenèse ont été observés lors de la période postnatale. Par exemple, la rétine du cochon néonatal présentait des photorécepteurs peu développés. Chez toutes les espèces examinées, la prolifération cellulaire et l'engagement des cellules dans le cycle cellulaire, mis en évidence avec Ki-67 et/ou PHH3, étaient prédominants dans la majorité des structures oculaires en développement. L'apoptose, démontrée avec l'IHC contre caspase-3 activé et/ou l'histochimie TUNEL, s’est avérée une caractéristique histologique clé à des âges précis de la rétinogenèse chez les rats SD et les chiens BG. Ce changement était aussi notable dans l'épithélium immature du cristallin du rat SD, ainsi que dans les vestiges hyaloïdes chez toutes les espèces. Enfin, des évidences d’activation non-apoptotique de caspase-3 ont été observées dans différents types cellulaires chez toutes les espèces. Les connaissances présentées dans cette thèse pourront servir de référence pour les pathologistes devant évaluer des structures oculaires en développement dans le cadre d'études précliniques de toxicité. Par ailleurs, les résultats de cette thèse ouvrent la voie pour des investigations plus approfondies sur le développement oculaire, particulièrement chez le chien et le cochon, qui pourront servir à des recherches futures en ophtalmologie pédiatrique. / Vison is arguably the most important of senses. The normal anatomy, histology, and physiology of the eye in mature laboratory species have generally been well documented, particularly in rodents. However, references addressing the histomorphological features of the postnatal ocular development in laboratory animals, notably in nonprimate large animal models, remain sporadic and incomplete. From a veterinary toxicologic pathology perspective, the evaluation of ocular tissues from immature animals may be needed during different types of preclinical juvenile animal toxicity studies conducted to assess the safety of xenobiotics on the pediatric population. Data from preclinical studies conducted in mature animals are often not deemed appropriate to evaluate the toxicity of a drug when administered to children, thus warranting the need to use juvenile animals. However, the paucity of histological references describing the postnatal development of laboratory animals, along with the common lack of age-matched controls when animals are unexpectedly sacrificed (or found death) early during juvenile studies, can render the analysis of developing ocular structures challenging. Thus, the objective of this thesis was to provide comprehensive histological and immunohistochemical (IHC) knowledge on the postnatal ocular development, using several age timepoints from birth to the peripubertal stage, in the Sprague Dawley (SD) rat, domestic pig (DP), Göttingen minipig (MP) and Beagle (BG) dog. Overall, the results from this thesis demonstrated the marked immaturity of all ocular structures in SD rats and BG dogs at birth and during the postnatal period. Notably, the retina at birth in these altricial species still contained the highly proliferative fetal outer neuroblastic layer, and critical retinogenesis events, highlighted with IHC, occurred rapidly during the first few weeks of life. Other noteworthy features of ocular immaturity in these species included the corneal epithelial stratification happening around the time of eyelid opening, the presence of hyaloid vascular remnants, and the globally poorly developed eye anterior segment. Contrastingly, the eyes of the DP and MP, considered a precocial species, were appreciably more developed at birth, although important ocular morphogenesis changes still occurred after birth. Importantly, the neonatal pig retina presented poorly developed cone and rod photoreceptors. In all examined species, cellular proliferation and the engagement of cells in the cell cycle, highlighted by Ki-67 and/or PHH3 IHC, were prominent in nearly all developing ocular structures for variable periods of time. Physiologically occurring apoptosis, highlighted by cleaved-caspase-3 IHC and/or TUNEL histochemistry, was a key histological feature of retinogenesis at specific age timepoints in SD rats and BG dogs, and was notable in the SD rat immature lens epithelium, as well as in regressing hyaloid vasculature remnants of all species. Lastly, evidence of nonapoptotic activation of caspase-3 was observed in different ocular cell types in all species. The information presented in this thesis will hopefully serve as general reference material for pathologists evaluating immature ocular structures in the context of preclinical toxicity studies. Moreover, the results pave the way for more in-depth investigations of specific ocular developmental events in nonprimate large animal models that may be useful for pediatric ophthalmology translational research.