Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst., 2006. / Härtill 5 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2006. / Härtill 4 uppsatser.

Thesis (Ph.D. in Epidemiology) -- University of Colorado Denver, 2007. / Typescript. Includes bibliographical references (leaves 95-109). Free to UCD affiliates. Online version available via ProQuest Digital Dissertations;

Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 2007. / Vita. Includes bibliographical references (leaves 83-100).

Diss. (sammanfattning) Umeå : Umeå universitet, 2010.

Diss. (sammanfattning) Linköping : Linköpings universitet, 2009. / Härtill 5 uppsatser.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:03Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-05-25 / Fundamento: A história familiar de doença cardiovascular precoce é um dos principais fatores de risco cardiovascular na infância e adolescência. Crianças e adolescentes com esse histórico familiar positivo costumam apresentar também outros fatores de risco cardiovascular. Objetivo: Avaliar o estado nutricional e a sua relação com fatores de risco cardiovascular em filhos ou netos de coronariopatas jovens. Métodos: Estudo transversal com 100 crianças e adolescentes de 5 a 17 anos, filhos ou netos de coronariopatas jovens. As variáveis estudadas foram: sexo, idade, peso, estatura, índice de massa corporal (IMC), circunferência abdominal, estado nutricional, pressão arterial, presença de síndrome metabólica, hábitos alimentares, prática de atividade física, resultados de exames laboratoriais (glicemia, colesterol total e frações, triglicérides). Para analisar as associações entre as variáveis estudadas foi utilizado o teste exato de Fisher, com nível de significância de 5%. Resultados: Quanto ao estado nutricional, observou-se que 60% deles eram eutróficos e 40% apresentavam excesso de peso. Na avaliação dos exames laboratoriais, 29% tinham colesterol total aumentado, 8% LDL aumentado, 45% HDL baixo e 13% triglicérides aumentados. No grupo com excesso de peso, foram mais elevados os percentuais de triglicérides aumentados (p = 0,005) e de circunferência abdominal aumentada (p < 0,001); 22,5% apresentavam pressão arterial alterada e 5% glicemia alterada. O sedentarismo esteve presente em 40% deles e 87% apresentavam ingestão excessiva de gorduras aterogênicas. Além da história familiar positiva para doença coronariana, 30% da população estudada apresentava mais de dois fatores de risco cardiovascular e 41% mais de três. Conclusão: A associação de fatores de risco cardiovascular entre as crianças e os adolescentes, filhos ou netos de coronariopatas jovens, deste estudo, confirmam a influência da história familiar e a sua contribuição no risco para o desenvolvimento das doenças cardiovasculares. / Background: Family history of early cardiovascular disease is a major cardiovascular risk factor in childhood and adolescence. Children and adolescents with positive family history that also often have other cardiovascular risk factors. Objective: To evaluate the nutritional status and its relationship with cardiovascular risk factors in children or young grandchildren of coronary artery disease. Methods: A cross-sectional study with 100 children and adolescents 5-17 years, children or grandchildren of young coronary patients. The variables studied were gender, age, weight, height, body mass index (BMI), waist circumference, nutritional status, blood pressure, metabolic syndrome, dietary habits, physical activity, results of laboratory tests (glucose, total cholesterol and fractions, triglycerides). To examine the associations between the variables we used the Fisher exact test, with significance level of 5%. Results: The nutritional status, it was observed that 60% were normal and 40% were overweight. In the evaluation of laboratory tests, 29% had total cholesterol, LDL increased 8%, 45% low HDL and triglycerides increased 13%. In the group with overweight, the percentages were higher triglyceride levels (p = 0.005) and increased waist circumference (p <0.001), 22.5% had abnormal blood pressure and altered glucose 5%. Physical inactivity was present in 40% and 87% of them had excessive intake of atherogenic fat. Besides a family history of coronary disease, 30% of the population had more than two cardiovascular risk factors and 41% more than three. Conclusion: The association of cardiovascular risk factors among children and adolescents, children or grandchildren of young coronary patients, this study confirms the influence of family history and his contribution to the risk of developing cardiovascular disease. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Introdução: A investigação de genes associados a doenças complexas em estudos caso-controle, baseada na frequência de variantes polimórficas, pode não ser adequada na presença de estratificação populacional advinda da mistura étnica, que é uma das características da população brasileira. Torna-se, portanto, difícil utilizar esta metodologia, pelo risco de associações espúrias devido às diferenças no background genético dos indivíduos casos e controles. Marcadores informativos de ancestralidade (AIMs) podem ser aplicados para estimar ancestralidade e corrigir estas distorções. As mesmas variantes genéticas de susceptibilidade para o diabetes tipo 1 autoimune (DM1A) como os alelos HLADR3- DR4 e os polimorfismos do PTPN22, CTLA4 e VNTR-INS presentes em caucasianos não foram sempre encontradas com a mesma frequência na nossa população com DM1A, ou conferiram risco menor quando presentes. Tais diferenças podem advir da nossa miscigenação. Portanto, no presente estudo, objetivou-se: 1) Analisar uma amostra de portadores de DM1A da cidade de São Paulo e controles não diabéticos, utilizando marcadores genéticos autossômicos de ancestralidade, identificando os componentes ancestrais individuais e os da população, permitindo assim, maior compreensão da sua potencial estratificação; 2) Verificar o papel dos alelos do sistema HLA-DR e DQ, dos polimorfismos dos genes PTPN22, CTLA4 e INS-VNTR, na predisposição à doença, corrigindo para o viés introduzido pela estratificação da nossa população. Materiais e métodos: 915 pacientes com DM1A, idade de 24,6±13,0 anos, 81,7% autorreferidos brancos e 789 controles, idade 28,5 ± 11,5 anos, 65,6% autorreferidos brancos participaram do estudo. A genotipagem dos 93 marcadores informativos de ancestralidade foi realizada por meio da plataforma BeadXpress (Illumina, EUA). A composição ancestral dos indivíduos foi caracterizada pelo programa Structure 2.3, e os alelos e variantes dos genes candidatos, testados por meio de análise structured association, utilizando o programa STRAT. Resultados: A ancestralidade européia prevaleceu no grupo de pacientes com DM1A e nos controles, (77% e 71%, respectivamente), seguida pela africana e ameríndia. Os alelos - DRB1*0301, -DR4 (subtipos -*0401, -*0402, -*0405) e - DR*09, e os alelos DQB1*0201 e -*0302 foram confirmados como predisponentes, mesmo após a correção para a estrutura de nossa população, assim como os alelos protetores- DRB1 (*0302, -*07, -*10, -*11, -*13, -*14 e -*15) e -DQB1 (*0402, -*0503, -*0602 e -*0603). Os haplótipos DRB1*0301/DQB1*0201, - *0401/0302, -*0402/0302, -*0405/0302, -*09/0202 predominaram no grupo DM1A, enquanto -*0302/0402, -*07/0202, -*10/0501, -*11/0301, -*11/0602, - *13/0603, -*14/0503 e -*15/0602 conferiram proteção. A correção para estratificação evidenciou o alelo DRB1*16 e o haplótipo -*07/0201 como de proteção e o DQB1*0501, que inicialmente era de proteção, como neutro. Também confirmou o haplótipo -*09/0202, como de risco e o -*0302/0402, de proteção, à semelhança do observado em afro-americanos. Os haplótipos - *10/0501, -*11/0602 e -*13/0603, protetores na nossa população e em afroamericanos, foram neutros nos caucasianos. A susceptibilidade determinada pelos genótipos I/I do INS VNTR e CT + TT do gene PTPN22 foram confirmadas após correção para estrutura populacional. O polimorfismo CTLA4 rs231775A > G não pôde ser avaliado. Conclusão: Evidenciamos diferenças nas variantes genéticas de susceptibilidade e proteção ao DM1A na nossa população em relação às caucasianas e afroamericanas, possivelmente decorrentes da mistura étnica. A correção para a estrutura populacional foi importante para confirmar a característica de proteção conferidas pelo alelo -DRB1*16 e haplótipo -*07/0201 / Introduction: The investigation of genes associated with complex diseases in case-control studies, based on the frequency of polymorphic variants, may not be appropriate in the presence of population stratification arising from the ethnic admixture, which is characteristic of the Brazilian population. It is therefore difficult to apply this method, due to the risk of spurious associations related to differences in the genetic background of individual cases and controls. Ancestry informative markers (AIMs) can be used to estimate ancestry and correct these distortions. The same genetic variants of susceptibility to type 1 autoimmune diabetes (T1AD) like HLA- DR3 -DR4 alleles and polymorphisms in PTPN22, CTLA4 and VNTR-INS genes usually present in caucasians were not always found at the same frequency in our population with T1AD, or conferred lower risk when present. These discrepancies may result from our miscigenation. Therefore, in this study, we aimed to: 1) analyze a sample of patients with T1AD and health controls, mostly living in São Paulo, using genetic autosomal markers of ancestry, to identify the ancestry of individual components and of the population, that could identify its potential stratification; 2) Evaluate the role of HLA-DR and -DQ alleles and polymorphisms of PTPN22, CTLA4 and INSVNTR genes in the predisposition to disease, correcting for the bias introduced by the stratification of our population. Methods: 915 patients with T1D, aged 24.6±13.0 years, 81.7% self-reported as white and 789 controls, aged 28.5±11.5 years, 65.6% self-reported as white participated of the study. Genotyping of 93 informative markers was performed by BeadXpress platform (Illumina, USA). The ancestry composition of individuals was characterized by Structure 2.3 program, and variants and alleles of candidate genes were tested using structured association analysis with the STRAT program. Results: The european ancestry prevailed in T1AD and control groups (77% and 71%, respectively), followed by african and amerindian. The -DRB1*0301, -DR4 (subtypes -*0401, -*0402, -*0405) and -DR*09 alleles as well as -DQB1 *0201 and -*0302 alleles were confirmed as predisposing to T1AD, even after correcting for the structure of our population. The same was observed for the protective alleles: -DRB1 (-*0302, - *07, -*10, -*11, -*13, -*14 and -*15) and - DQB1 (-*0402, -* 0503, -*0602 and -*0603). HLA-DRB1*0301/DQB1*0201, - *0401/0302, -*0402/0302, -*0405/0302, -*09/0202 haplotypes predominated in T1AD group, while -*0302/0402, -*07/0202, -*10/0501, -*11/0301, -*11/0602, - *13/0603, -*14/0503 and -*15/0602 conferred protection. The correction for stratification evidenced DRB1*16 allele and -*07/0201 haplotype as protective and DQB1*0501, initially associated with protection, as neutral. This analysis also confirmed the -*09/0202, as a risk haplotype and -*0302/0402, -*10/0501, - *11/0602 and -*13/0603 as protective in our population, similar to reported in african-americans, although neutral in caucasians.The susceptibility to T1AD determined by INS VNTR I/I and PTPN22 CT+TT haplotypes were confirmed after correcting for population structure. The CTLA4 rs231775 A > G polymorphism could not be evaluated. Conclusion: We demonstrated differences in genetic variants associated with susceptibility and protection to T1AD in our population when compared to caucasian and african-american Abstract populations, possibly due to the ethnic admixture. The correction for the population structure was important to confirm the protection conferred by - DRB1*16 allele and -*07/0201 haplotype

Orientador: Laura Sterian Ward / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-13T00:19:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Silva_JoycedoRosarioda_D.pdf: 4211439 bytes, checksum: d230e48c7d6fd16a7f9c75667ad83f9a (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: A maior expressão de MUC1 tem sido relacionada com o pior prognóstico de diversas malignidades como o câncer de mama e pâncreas. Aproximadamente 20% dos carcinomas diferenciados da tiróide (CDT) evoluem com recidivas locais e a distância. O nosso objetivo foi o de avaliar o gene da MUC1 nos pacientes com CDT e relacionar com aspectos clínicos e anatomo-patológicos. CASUÍSTICA E MÉTODOS: Selecionamos 150 pacientes portadores de carcinoma papilífero (CP), 57 oriundos do Hospital das Clínicas da UNICAMP, acompanhados por 67 (73,29±39,83) meses, de 1995 a 2008 e 93 pacientes do Hospital AC Camargo - Fundação Antônio Prudente em São Paulo acompanhados por 41,37 (32,5±34,30) meses, de 1998 a 2008. Realizamos análise da expressão do gene da MUC 1 por imunoistoquímica e por PCR em Tempo Real e comparamos com dados de evolução clínica e do anatomopatológico. RESULTADOS: Observamos a expressão da proteína MUC1 em 82,19% dos pacientes com CP, no entanto, sem diferenças estatísticas para os dados de evolução clínica e do anatomo-patológico. A análise do RNA-m de MUC1 se correlacionou com a menor expressão nos indivíduos que apresentaram metástases ao diagnóstico (p valor=0,0216). Observamos a pior evolução: no sexo masculino, quando havia metástases ao diagnóstico, na ausência de tiroidite e nos tumores maiores que 4 cm. A presença de invasão tumoral foi mais freqüente nos indivíduos com ausência de tiroidite em 47% dos casos (p=0,0132; OR 2,473 - 95%IC: 1,198-5,104). CONCLUSÃO: Não conseguimos correlacionar a análise do gene MUC1 com aspectos clínicos e anatomo-patológicos de pior prognóstico para o CDT. / Abstract: The over expression of MUC1 has been related with the worst prognosis in malignancies like breast and pancreas cancer. We know that around 20% of the patients with differentiated thyroid cancer (DTC) can develop local and/or distant recurrences and because of that we decide to analyze the MUC1 gene in patients with DTC and tried to relate it with clinical and pathological patterns of the thyroid cancer. PATIENTS AND METHODS: We selected 150 patients with Papillary Thyroid Cancer: 57 from the Clinical Hospital of Campinas State University, followed up for 67 (73,29±39,83) months, since 1995 to 2008 and 93 patients from the A. C. Camargo Hospital - Antonio Prudente Foundation - São Paulo for 41,37 (32,5±34,3) months since 1998 to 2008. We analyzed the MUC1 gene with the immunohistochemistry and the Real Time - PCR techniques and compared the results with clinical and pathological data. RESULTS: The MUC1 expression was positive in 82,19% of the patients with papillary thyroid cancer, however, when we compared with clinical and pathological data, there was not statistical significance. The MUC1 m-RNA analysis was correlated with the less expression of the gene in the individuals who had had metastases at the diagnosis. We could observe the worst outcome in the individuals of the male gender, in the presence of metastases at the diagnosis, in the absence of thyroiditis in the non-neoplasic tissue and in tumors larger than 4 cm. The presence of tumoral invasion was significant in the patients with metastases to the diagnosis and in the ones without thyroiditis in 47% (p=0,0132; OR 2,473 - 95% CI: 1,198-5,104). CONCLUSION: We conclude that MUC1gene analysis was not useful to determine aggressive tumors nor to predict prognosis in papillary thyroid carcinomas. / Doutorado / Clinica Medica / Doutor em Clínica Médica

Orientadores: Laura Sterian Ward, Alfio Jose Tincani / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-15T22:19:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Araujo_PriscilaPereiraCosta_M.pdf: 1297912 bytes, checksum: 19cfc4774cb3ee3c6b79a18cfc0b0a7f (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Introdução: O câncer de tireóide é a neoplasia endócrina mais comum em humanos, correspondendo a cerca de 1% de todos os tumores malignos. A presença de nódulos em tireóide é bastante comum, principalmente em mulheres acima dos 60 anos. O gene BRAF está sabidamente implicado na origem dos carcinomas da variante papilífera. Sua mutação BRAFV600E tem sido frequentemente relacionada ao grau de agressividade do tumor e ao prognóstico dos pacientes. Apesar do papel da expressão deste gene ser bem estabelecida como um importante iniciador da via de sinalização MAP quinase, sua relação a suscetibilidade ao câncer e o prognóstico clínico dos doentes é ainda pouco compreendida. O objetivo deste trabalho foi mensurar a expressão do gene BRAF numa determinada população portadora de nódulos de tireóide, de modo a correlacionar estes achados com o prognóstico clínico ao seguimento, bem como verificar retrospectivamente as implicações diagnósticas de sua ocorrência. Material/Métodos: Foram determinados os níveis de expressão relativa do tipo selvagem de BRAF e da mutação hot spot BRAFV600E através de tecidos coletados a fresco, utilizando-se a técnica de PCR quantitativa em tempo real (qRT-PCR) e PCR convencional com a utilização de enzimas de restrição (cDNA - PCR-RFLP - restriction fragment length polymorphism) em uma população inicial de 166 pacientes portadores de nódulos de tireóide, dos quais foram selecionados para estudo 32 portadores de carcinomas papilíferos e 35 com nódulos benignos, todos submetidos a tireoidectomia total e seguidos por até 56 meses (média de 21,3±12,45 meses). Neste material foram feitas comparações entre os parâmetros clínicos e referentes ao tumor já bem estabelecidos para o carcinoma bem diferenciado de tireóide. Resultados: Dos 32 pacientes portadores de carcinomas papilíferos, 28 (87,5%) eram do sexo feminino e um paciente apresentou recorrência local (3,1%). A mutação de BRAF foi identificada em nove pacientes (28,1%). Dos 35 pacientes portadores de nódulos benignos, sete (20%) eram portadores de adenomas foliculares e 28 (80%) correspondiam a bócios atóxicos multinodulares. Vinte e sete pacientes (77,1%) eram do sexo feminino. Estes 35 pacientes tiveram sua expressão de BRAF mensurada de modo a realizar estudo comparativo. A expressão de BRAF distinguiu entre nódulos benignos e malignos com uma sensibilidade de 80,6%, especificidade de 77,1% e acurácia de 78,8%. Verificou-se um risco para malignidade aumentado em 14 vezes quando a expressão de BRAF era acima do ponto de corte de 4,7 unidades arbitrárias (UA). Não houve correlação significativa entre a expressão de BRAF (excluídos os casos portadores da mutação) e sobrevida (r=0,54; p =0,007). Conclusão: Conclui-se que a quantificação da expressão de BRAF pode ser útil no diagnóstico de nódulos malignos. Nódulos com expressão de BRAF acima do ponto de corte (4,712 UA) apresentam 14 vezes mais risco para malignidade. Não houve correlação significativa entre a expressão de BRAF e sobrevida na amostra estudada. / Abstract: Background: Thyroid cancer is the most common endocrine malignancy, corresponding to 1% of all human neoplasms. Thyroid nodules are very frequent, mainly in women over 60 years. The relationship of BRAF gene with papillary thyroid tumorigenesis is well recognized in the literature. Its BRAFV600E mutation has been related to tumor aggressiveness and patients' prognosis. Despite the role of BRAF gene expression as an important MAPK pathway promoter, its relationship to patients' cancer suscetibility and clinical outcome is still poorly understood. The objective of this thesis was to measure mRNA BRAF expression in a determined population harboring thyroid nodules, in order to correlate these findings with prognosis at follow up, as well as to verify retrospectively the clinical importance of its ocurrence. Material/Methods: We determined the relative expression levels of wildtype BRAF and BRAFV600E mRNA obtained from fresh tissue samples collected by quantitative PCR (qRT-PCR) and cDNA-PCR-RFLP (restriction fragment length polymorphism) in a population of 166 thyroid nodule patients, in which 32 papillary thyroid cancer patients were selected for study as well as 35 patients harboring benign nodules, all submitted to total thyroidectomy and followed up to 56 months (21,3±12,45 months on average). Comparisons were made to well-recognized determinants in differentiated thyroid cancer. Results: Twenty-eight (87.5%) of 32 papillary thyroid carcinoma patients were female and one presented local recurrence at follow up (3,1%). BRAF hot spot mutation was identified in nine patients (28,1%). Of the 35 patients harboring benign nodules, seven (20%) comprehended follicular adenomas and 28 (80%) were multinodular goiters. Twenty-seven patients (77,1%) were female. These 35 patients had BRAF expression measured in order to perform a comparative study, in which BRAF expression distinguished benign and malignant nodules with a sensitivity of 80.6%, specificity of 77.1% and an accuracy of 78.8%. A 14-times increased risk for malignity was observed when BRAF expression was above the cut-off point of 4,712 arbitrary units (AU). There was not a significant correlation among BRAF expression (when mutation was excluded) and survival (r=0,54; p=0,007). Conclusion: We concluded that the quantification of BRAF expression may be useful for diagnosing malignant nodules. Nodules with BRAF expression higher than the cut-off point of 4,712 UA harbored a 14-times increased risk for malignity. There was not a significant correlation among BRAF expression and survival at this sample. / Mestrado / Clinica Medica / Mestre em Clinica Medica