Introdução O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) está associado a um impacto negativo em diversas esferas da vida dos indivíduos afetados e de suas famílias. Os prejuízos causados por este transtorno são minimizados de forma significativa pelo tratamento medicamentoso, principalmente pelo uso do metilfenidato (MFD), cujo mecanismo de ação não é completamente conhecido. Estudos pré-clínicos têm apontado para o sistema noradrenérgico como um dos principais alvos da ação do MFD. Há um número reduzido de estudos que avaliaram a associação de genes do sistema noradrenérgico à melhora dos sintomas do TDAH e à ocorrência de efeitos adversos com o tratamento com MFD. Objetivos O presente estudo tem por objetivo avaliar a associação de polimorfismos localizados nos genes para o receptor adrenérgico α2A (ADRA2A), para a enzima dopamina-β-hidroxilase (DBH) e para o transportador de noradrenalina (NET1) e a resposta clínica (em termos de melhora sintomatológica, melhora do funcionamento global e ocorrência de efeitos adversos) ao tratamento com MFD em crianças e adolescentes com TDAH. Métodos 14 Crianças e adolescentes diagnosticados com TDAH foram tratados com MFD e reavaliados no 1o e no 3o mês de uso da medicação. Nos três momentos, os pais relataram a ocorrência de sintomas de desatenção, hiperatividade-impulsividade e oposição através da Escala Swanson, Nolan e Pelham - versão IV (SNAP-IV) e de efeitos colaterais à medicação através da Escala de Efeitos Adversos de Barkley (SERS). O médico assistente avaliou o funcionamento global da criança através da Escala de Avaliação Global de Crianças (CGAS). Foram avaliados os polimorfismos ADRA2A MspI, DBH TaqI e HhaI e NET1 BslI. Suas associações às medidas clínicas descritas foram analisadas através do método da análise de variância (ANOVA) para medidas repetidas ou através do modelo de efeitos mistos. Foi avaliada ainda a associação da interação entre os polimorfismos DBH TaqI, DBH HhaI e NET1 BslI e a redução dos sintomas através da ANOVA. Resultados Foram incluídos nas análises 106 indivíduos. Foi detectado um efeito significativo da interação entre a presença do alelo G no polimosfismo ADRA2A MspI e o tratamento com MFD ao longo do tempo sobre os sintomas de desatenção após 1 mês (n=106; F1,104 =8.51; P=0.004) e 3 meses (n=106; F2,198 =4.30; P=0.015) de tratamento. Não houve associação entre este polimorfismo e os demais desfechos avaliados. Paradoxalmente, indivíduos homozigotos para o alelo A2 no polimorfismo DBH TaqI apresentaram menor redução dos sintomas de hiperatividade-impulsividade após 1 mês (n=83; F=7.13; P=0.009) e maior redução destes sintomas após 3 meses (n=80; F=3.01; P=0.05) de tratamento com MFD do que indivíduos sem este genótipo. Não houve associação entre este polimorfismo e os demais desfechos avaliados. Não foram detectadas associações significativas dos polimorfismos DBH HhaI e NET1 BslI e melhora de sintomas, melhora do funcionamento global ou ocorrência de efeitos adversos durante o tratamento com MFD (P>0.05). Não foi demonstrado efeito da interação entre os polimorfismos avaliados sobre a resposta ao tratamento com MFD (P>0.05). Conclusão Este estudo demonstrou de forma consistente a participação do polimorfismo MspI do gene ADRA2A na redução de sintomas de desatenção com o tratamento com MFD durante o período de acompanhamento. As evidências clínicas encontradas corroboram dados bioquímicos, neurobiológicos e farmacológicos existentes e indicam a necessidade de mais estudos sobre a participação do sistema noradrenérgico no mecanismo de ação do MFD. Esforços conjuntos entre os diversos grupos de pesquisa devem ser postos em prática para que novas metodologias possam ser empregadas no tratamento do TDAH.

O artigo apresenta um ensaio clínico cujo objetivo foi avaliar a eficácia e tolerabilidade, a curto prazo, da Risperidona e do Metilfenidato na redução de sintomas do Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) em crianças e adolescentes com Retardo Mental Moderado (RMM) que preencheram os critérios do DSM-IV para TDAH. Foram acompanhados, durante 4 semanas, 46 pacientes com diagnóstico de RMM e TDAH que receberam metilfenidato ou risperidona. As medidas de eficácia foram avaliadas através da aplicação das escalas “Swanson, Nolan, and Pelham” – SNAP-IV e do Formulário Nisonger Para Avaliação do Comportamento da Criança. Os efeitos colaterais das medicações foram detectados através da aplicação das escalas “Barkley’s Side-Effects Rating Scale” (SERS) e da “Ugvald for Kliniske Undersgelser”(UKU). Não foram detectadas diferenças significativas entre os dois grupos no final do ensaio (todos os TE ≤ 0.27). Ocorreu uma significativa redução de peso nos pacientes do grupo do metilfenidato e um significativo ganho de peso nos pacientes do grupo da risperidona. Nossos achados preliminares sugerem que tanto a risperidona como o metilfenidato podem ser eficazes na redução de sintomas do TDAH nestes pacientes com Retardo Mental Moderado. O perfil dos efeitos colaterais pode ser importante na decisão da medicação a ser escolhida. / The article describes a clinical trial. The objective was to evaluate the short-term efficacy and tolerability of risperidone and methylphenidate (MPH) in reducing symptoms related to attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) in children and adolescents with Moderate Mental Retardation (MMR) who fulfilled DSM-IV criteria for ADHD. In a 4-week, 46 subjects with MMR and ADHD were enrolled and randomized for Risperidone or Methylphenidate (MPH). The outcome measurements for efficacy were the Swanson, Nolan, and Pelham Scale (SNAPIV), and the Nisonger Child Behavior Rating Form (NCBRF). Side effects were assessed by Barkley’s Side-Effects Rating Scale and Ugvald for Kliniske Undersgelser (UKU). There were no significant differences between the two groups in any scale at end of the trial (all ES ≤ 0.27). There was a significant weight reduction in MPH patients and a significant weight gain in the risperidone group. Our preliminary findings suggest that both risperidone and MPH might be effective in reducing ADHD symptoms in patients with moderate mental retardation. The profile of side effects might be of some importance in deciding which medication should be chosen.

Há poucos estudos voltados para a heterogeneidade do transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) em adultos, apesar de ser um transtorno psiquiátrico comum. As freqüentes associações do TDAH com outros problemas psiquiátricos aumentam a sua morbidade. Dentre essas comorbidades, destacase o transtorno depressivo maior (TDM), que além de ser freqüente influencia o impacto e a abordagem terapêutica do TDAH. Foram avaliados 320 adultos em atendimento ambulatorial para TDAH. O diagnóstico seguiu os critérios do DSM-IV. As entrevistas foram realizadas com a versão em português do K-SADS-E para TDAH e transtorno opositor desafiante (TOD), e com o SCID-IV de transtornos do eixo I para as comorbidades psiquiátricas. Os diagnósticos foram confirmados por avaliação clínica. Modelos de regressão foram aplicados para testar a associação entre a ocorrência de TDM e os desfechos clínicos e demográficos avaliados. Os indivíduos com TDAH e TDM apresentaram maior freqüência de diagnóstico de transtornos de ansiedade e experiência de tratamento prévio (tanto psicoterápico quanto farmacológico) quando comparados a indivíduos com TDAH, sem TDM. Por outro lado, apresentaram menos freqüentemente diagnóstico de dependência de drogas e histórico escolar de repetência ou suspensões de classe. Não houve diferença significativa entre os grupos com ou sem TDM quanto à idade do diagnóstico de TDAH. Os achados sugerem uma utilidade do diagnóstico de TDM como um indicador relevante de determinadas características clínicas em adultos com TDAH. A maior procura por tratamento relacionada ao TDM não foi acompanhada de um diagnóstico mais precoce do TDAH, como seria esperado. Se confirmados, esses dados apontam para a necessidade de pesquisas e educação médica voltadas para um reconhecimento mais eficiente e precoce do TDAH em pacientes que buscam atendimento em saúde mental por outras causas. / There are few studies on the heterogeneity of adult ADHD, despite it is a common psychiatric disorder. The frequent comorbidity between ADHD and other psychiatric problems, increases the morbidity of the disorder. Major depressive disorder (MDD) stands out between other ADHD comorbidities, since it is frequent and influences ADHD outcomes and therapeutic approach. Three hundred and twenty adult outpatients were evaluated for ADHD. Diagnosis followed DSM-IV criteria. Interviews to evaluate ADHD and oppositional defiant disorder (ODD) were performed based on the Portuguese-language version of K-SADS-E and Psychiatric comorbidities were evaluated using SCID-IV for axis I disorders. Diagnoses were confirmed by clinical interview. Regression models were applied to test MDD association with clinical and demographic outcomes. Subjects presenting ADHD and MDD had a higher frequency of anxiety diagnosis and prior experience of psychotherapy and/or pharmacological treatment when compared to ADHD subjects free of MDD. On the other hand, they reported less often drug dependence diagnosis, grade repetition and school suspensions. There was no significant difference between groups with or without MDD on the age at ADHD diagnosis. These findings suggest that the MDD diagnosis may be useful as an important indicator of certain clinical characteristics in adults with ADHD. The more frequent search for treatment attributable to MDD diagnosis was not accompanied by an earlier ADHD diagnosis, as expected. If confirmed, the present data point to the need for research and medical education towards an earlier and more efficient ADHD diagnosis in patients who search for mental health care for other reasons.

Introdução: O estudo da personalidade apresenta uma influência crescente no entendimento da heterogeneidade de transtornos psiquiátricos. O temperamento em particular parece contribuir para a grande variabilidade do TDAH. Tal associação é examinada neste estudo, fazendo parte de um projeto mais amplo que envolve desde as bases genéticas até a comorbidade e resposta a tratamento do TDAH. Artigo: Este estudo examina escores nas dimensões de temperamento do TCI em subtipos de TDAH em adultos. Cento e quarenta e seis pacientes (66 mulheres e 80 homens) foram recrutados através de informação na imprensa acerca de manifestações do TDAH para um programa de pesquisa. Os diagnósticos de TDAH foram realizados pelo DSM-IV e a avaliação do temperamento teve por base o TCI. Os pacientes foram divididos em dois subtipos de TDAH: desatento (N=52) e hiperativo/combinado (N=92). Os escores de temperamento foram então avaliados em análises de variância de dois fatores (sexo e subtipo), com correção para a idade. Os pacientes do subtipo hiperativo/combinado apresentaram escores mais altos em procura de novidades (P=0,033), enquanto os desatentos, uma tendência não significativa para escores maiores em dependência de premiação (P=0,064). Nas comparações entre os sexos, as mulheres apresentaram escores maiores em esquiva ao dano (P=0,029) e dependência de premiação (P=0,010). Foi observada uma interação significativa entre o sexo e o subtipo sobre os escores de persistência. Enquanto entre os homens o subtipo hiperativo/combinado mostrou-se associado a escores mais altos em persistência, o inverso foi observado no sexo feminino. Este estudo sugere que a avaliação do temperamento pode contribuir na compreensão da heterogeneidade clínica do TDAH. Discussão e conclusões: Os achados deste estudo são coerentes com a literatura examinada, apontando para o papel de variações do temperamento na heterogeneidade do TDAH. / Introduction: Current research on personality assessment presents a growing influence on the understanding of the clinical heterogeneity of psychiatric disorders. Specifically, temperament seems to contribute to the large ADHD variability. Such association is analyzed here as part of a larger project encompassing from genetics to comorbidity and response to treatment in ADHD. Article: This study aims to evaluate temperament dimension scores of TCI in ADHD subtypes in adult subjects. One hundred forty six patients (66 females and 80 males) were self referred by press information on ADHD symptoms. The diagnosis of ADHD was confirmed using DSM-IV criteria and temperament was assessed with the TCI. Patients were separated in two ADHD subtype groups: inattentive (N=52) and hyperactive/combined ones (N=92). Temperament scores were measured by two factors ANOVA analysis (gender and subtype), with age correction. Hyperactive/combined patients scored higher in novelty seeking (P=0.033) while inattentive presented a nonsignificant trend towards higher scores in reward dependence (P=0.064). Comparing genders, females showed higher scores in harm avoidance (P=0.029) and reward dependence (P=0.010). A significant interaction between gender and subtypes was observed in persistence scores. While combined/hyperactive males presented higher persistence scores, the opposite was observed among females. This study suggests that temperament assessment can contribute to the understanding of the clinical heterogeneity in ADHD. Discussion and conclusions: The results of this investigation are coherent with the current literature, pointing towards the role of temperament variability on the heterogeneity of ADHD.

A relação entre o funcionamento neuropsicológico e a resposta dos pacientes com transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) aos tratamentos tem sido pouco investigada. No presente estudo, nossos objetivos foram: Avaliar o impacto da terapia cognitivo-comportamental em grupo (TCCG) sobre as funções cognitivas (antenção, memória e funções executivas) dos pacientes com TOC. Além disso, avaliar se o funcionamento cognitivo pré-tratamento é preditor de reposta à TCCG. Cento e três pacientes com TOC foram randomizados para participar de doze semanas de TCCG (n=61) ou aguardar tratamento em lista de espera (LE) por três meses (n=42). Não foram encontradas diferenças significativas entre o grupo que participou da TCCG e LE nas medidas neuropsicológicas pós terapia. Por outro lado, os pacientes que responderam à TCCG (redução > 35% na Y-BOCS e CGI-S < 2 no final do período) apresentaram melhor desempenho nas estratégias organizacionais visuo-espaciais avaliadas pelo Rey (F=6,417; p=0,014) quando comparados com não respondedores. Além disso, melhor desempenho quanto as funções executivas (FE) avaliada pelo Trilhas B (F=16,12; df=57; p=0,025) e memória de trabalho pelo Trilhas B-A (F=13,5; df=57; p=0,011) pré-tratamento foram preditores de resposta à TCCG. Concluindo, parece existir uma associação entre a gravidade dos sintomas obsessivo-compulsivos (SOC) e o desempenho organizacional visuo-espacial, pois a melhora desta habilidade foi restrita aos respondedores. Além disso, as FE e memória de trabalho foram preditores de boa resposta à TCCG no TOC. Além disso, a presente tese verificou se existe associação entre o funcionamento neuropsicológico e a gravidade dos SOC, bem como entre as diferentes dimensões do TOC: obsessão, limpeza, verificação, neutralização (compulsões mentais), simetria e colecionismo. Foi realizado um estudo transversal avaliando 141 pacientes com TOC, através da avaliação neuropsicológica dos domínios da atenção, memória e funções executivas. Os resultados do presente estudo sugerem que quanto maior o déficit do QI executivo maior a gravidade dos sintomas compulsivos (adjusted =-0,338) e maior o prejuízo da memória visuoespacial (adjusted =-0,213), mas não dos sintomas obsessivos. Além disso, a gravidade dos sintomas obsessivos foi associada à menor capacidade de controle inibitório (adjusted =-2,12). As distintas dimensões de sintomas do TOC foram associadas a diferentes desempenhos neuropsicológicos. A dimensão colecionismo foi associada a um melhor desempenho nas estratégias organizacionais avaliadas pelo teste Rey, enquanto todas as outras dimensões foram associadas a uma pior performance, sugerindo assim um padrão cognitivo distinto dependendo da sintomatologia predominante. / The relationship between neuropsychological functioning and therapeutic outcome of obsessive-compulsive disorder (OCD) patients has been poorly investigated. In this study, our object was two-fold. Firstly, we aimed at evaluating the effects of cognitive-behavioral group therapy (CBGT) on cognitive functions (including attention, memory and executive functioning) of OCD patients. Secondly, we assessed whether baseline cognitive dysfunction was able to predict therapeutic response of OCD patients to CBGT. To reach these goals, 103 OCD patients were randomized to receive 12-week CBGT (n=61) or to remain in a waiting list (WL; n=42) for the corresponding period. Participants had several neuropsychological domains evaluated both at baseline and at end-point. Significant differences were observed between treated and control groups in attention and working memory domains. However, no significant difference was found between treated patients and waiting list (WL) in neuropsychological measures after 3 months of CBGT. Responders to CBGT (i.e. individuals showing a reduction > 35% on the Y-BOCS and CGI-S < 2 at end point) performed better in the organization strategies measured by Rey (F=6.417, p=0.014) when compared with non-responders. Greater executive function measured by TMT B (F=16.12, df=57, p=0.025) and working memory abilities by TMT B-A (F=13.5, df=57, p=0.011) at baseline predicted response to CBGT. In conclusion, there seems to be an association between obsessive-compulsive symptoms remission and visual-spatial organization performance, because the improvement of this abilities were restricted to OCD responders. Greater executive function and working memory abilities were predictors of good response to CBGT in OCD. In addition, this thesis verified the association between neuropsychological functioning and severity of OCS, as well as between the different dimensions of OCD, obsessing, washing, checking, neutralizing (mental compulsions), ordering and hoarding. We conducted a cross-sectional study evaluating 141 OCD patients, through of the neuropsychological evaluation of attention, memory and executive functions domains. The results of this study suggest that the higher the executive IQ deficit greater the severity of compulsive symptoms (adjusted =- 0.338) and greater the injury of visual-spatial memory (adjusted =- 0.213), but not of the obsessive symptoms. Moreover, the severity of obsessive symptoms was associated with a lower capacity of inhibitory control (adjusted =- 2.12). The distinct dimensions of OCD symptoms were associated with different neuropsychological performances. The hoarding dimension was associated with better performance in organizational strategies by Rey, while all other dimensions were associated with a poor performance, thus suggesting a distinct cognitive pattern depending on the predominant symptoms.

Resumo não disponível.

A consideração da idade de início de sintomas, como parte do diagnóstico de TDAH, é controversa e tem sido um tema revisitado com o surgimento das novas classificações de Psiquiatria. O objetivo deste estudo é comparar pacientes com sintomas de TDAH de início precoce e tardio em termos de características neuropsicológicas e de personalidade. Pacientes adultos com TDAH (n = 415) foram avaliados no ambulatório de TDAH do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Brasil. O processo de diagnóstico de TDAH e comorbidades foi baseado nos critérios do DSM-IV. A comparação entre os dois grupos de idade de início (antes de 7; n = 209 e de 7 a 12 anos; n = 206) foi realizada com ANOVA, seguido de análises de regressão Stepwise forward para restringir o número de comparações e acessar o possível efeito de confundidores múltiplos. Adultos com TDAH de início precoce apresentam escores mais altos em busca de novidade em ambas as análises (respectivamente p = 0,016 e p = 0,002), mas as características cognitivas e de atenção são similares em comparação com o grupo de início tardio. Estes dados acrescentam evidências anteriores de que apesar de um perfil mais externalizante do TDAH de início precoce, o desempenho geral é semelhante, reforçando a necessidade da conscientização e inclusão deste grupo nos critérios diagnósticos do DSM-V. / The consideration of age of onset of impairment as part of the ADHD diagnosis is controversial and has been a revisited issue with the emergence of the new classifications in Psychiatry. The aim of this study is to compare patients with early and late onset of ADHD impairment in terms of neuropsychological and personality characteristics. Adult patients with ADHD (n=415) were evaluated in the ADHD outpatient program at Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Brazil. The diagnostic process for ADHD and comorbidities was based on DSM-IV criteria. The comparison between the two age of onset groups (before 7; n=209 or from 7 to 12 years; n=206) was performed with ANOVA, followed by Stepwise forward regression analyses to restrict the number of comparisons and access the possible effect of multiple confounders. Patients with early onset ADHD present higher scores in novelty seeking in both analyses (respectively p = 0.016 and p = 0.002), but similar cognitive and attention features as compared with the late onset group. These data add to previous evidence that despite a more externalizing profile of early onset ADHD, the overall performance is similar reinforcing the need for awareness and inclusion of the late onset group in DSM-V diagnostic criteria.

A psiquiatria moderna tem avançado no sentido de não mais apenas focar-se em descrever as síndromes psiquiátricas clínicas, mas também no intuito de entender os mecanismos pelos quais processos biológicos e psicológicos disfuncionais podem levar a trajetórias atípicas de desenvolvimento. Os quatro artigos desta tese se inserem dentro deste contexto e procuram buscar os mecanismos genéticos (artigo #1) e neuropsicológicos (artigos #2, #3 e #4) envolvidos em transtornos mentais comuns na infância. Eles se utilizam dos dados de dois grandes estudos de base comunitária e que integram tanto avaliações psiquiátricas como uma série de avaliações neuropsicológicas e biológicas. O primeiro artigo teve a intenção de estudar o papel moderador do estágio puberal no risco conferido por variações genéticas na região promotora do gene transportador da serotonina para os sintomas de depressão na adolescência. Este estudo mostrou que, apenas nos adolescentes pós-púberes (mas não em pré-púberes e púberes), as variantes de alta expressividade desse polimorfismo (LgLg) são protetoras para os sintomas de depressão na adolescência. Esse artigo avança na compreensão mecanística dos sintomas depressivos por demonstrar que variações genéticas podem apenas exercer seus efeitos de risco e proteção após períodos de regulação da sua expressão, como os que ocorrem de forma programada na puberdade. O segundo artigo aborda a orientação da atenção para estímulos ameaçadores (faces de raiva) e recompensadores (faces de felicidade). Em uma grande amostra de sujeitos da comunidade (n=2512), este estudo mostrou que sintomas de internalização na infância (como ansiedade e depressão), estão associados a vigilância para estímulos ameaçadores. Além disso, o efeito dos sintomas internalizantes foi diferente dentro de cada grupo de psicopatologia. Enquanto crianças com transtornos do estresse (ansiedade generalizada, depressão e estresse pós-traumático) mostraram vigilância para estímulos ameaçadores, as crianças com fobias evitaram esses estímulos. Este estudo avança na compreensão mecanística destes transtornos, no sentido de demonstrar que o tipo da psicopatologia pode interferir na direção da orientação da atenção. O terceiro artigo tem a intenção de estudar os mecanismos de processamento básico (p.ex, preparação motora, eficiência de processamento) e de controle inibitório (capacidade de inibir um estímulo quando há uma forte tendência para executá-lo) no Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH). Esse artigo avança no entendimento dos mecanismos relacionados ao TDAH ao demonstrar que uma pior eficiência de processamento é um déficit específico do TDAH e não encontrado em qualquer outro transtorno psiquiátrico investigado. Além disso, desafia a hipótese executiva do TDAH, embasada no controle inibitório, ao mostrar que todos os achados nessas tarefas foram explicadas por déficits em processamento básico. O quarto artigo é desenhado para testar a hipótese de dimensionalidade do TDAH. Este estudo confirma que déficits neuropsicológicos encontrados como sendo característicos do TDAH estão associados com desatenção e hiperatividade/impulsividade em sujeitos de desenvolvimento típico. Desta maneira provê uma evidência fisiopatológica de que mecanismos de processamento básico estão envolvidos em todo o espectro de problemas atencionais e de hiperatividade/impulsividade. A compreensão dos mecanismos de doença na psiquiatria moderna é imperativa. A combinação das neurociências à clínica psiquiátrica apresenta-se como uma alternativa promissora de avançar o conhecimento, sem perder os referenciais teóricos que movem o campo adiante. / Modern psychiatry is focused not only in describing psychiatric clinical syndromes, but also in understanding the biological and psychological dysfunctional mechanisms that may lead to atypical developmental trajectories. The four papers of this thesis are based on this concept and look for finding genetic mechanisms (paper #1) and neuropsychological mechanisms (papers #2, #3 and #4) involved in psychiatric disorders in childhood. These studies were performed in two large community-base studies that integrate both clinical assessment and a variety of neuropsychological evaluations and biological measures. The first paper had the objective to study the role of puberty as a moderator for the risk conferred by genetic variations in the promoter region of the serotonin transporter for depressive symptoms in adolescence. This study showed high expression variations of this polymorphism (LgLg) are protective for depressive symptoms only in post-pubertal adolescents (but not in pre-pubertal and pubertal). This study advances in the comprehension of depressive symptoms suggesting that genetic variations may exert their risk and protective effects only after some periods of regulation of their expression, like the programed regulation period that takes place during and after puberty. The second paper focus on attention orienting to threats (angry faces) and rewards (happy faces). In a large sample of subjects from the community (n=2512), this study showed that internalizing symptoms in childhood (such as symptoms of anxiety and depression) were associated with vigilance to threating stimuli. Besides that, the effect of internalizing symptoms was different in each different psychopathological group. Whereas in children with distress-related disorders (generalized anxiety, depression and post-traumatic stress disorder) internalizing symptoms increased vigilance toward threats, in children with fear-related disorders internalizing symptoms were associated with threat avoidance. This study adds to the understanding that different forms of psychopathology may influence the direction of attention orienting for being towards or away threats. The third paper aimed to study basic processing mechanisms (e.g., motor preparation, processing efficiency) and inhibitory-based executive function (ability to inhibit a stimulus when there is a strong tendency to execute it) in Attention Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD). This paper helps understanding the mechanisms associated with ADHD in demonstrating that poorer processing efficiency in tasks with no executive component is a specific deficit of ADHD, which is not found in any other psychiatric disorder. Besides that, it challenges the inhibitory-based executive hypothesis of ADHD in showing that all executive deficits were fully explained by deficits in basic processing. The forth paper intends to test the hypothesis that ADHD is a dimensional disorder taking evidence from deficits in basic processing. This study corroborates that the same neurocognitive deficits in basic processing that were found to be characteristic to ADHD were also associated with attention and hyperactivity/impulsivity in typically developing children. This study provides pathophysiological evidence that deficits in basic processing efficiency are involved in the whole spectrum of inattention and hyperactivity/impulsivity. The mechanistic comprehension in modern psychiatry is imperative. The combination of neurosciences to clinical psychiatry is a promising strategy to advance in scientific knowledge without loosing the theoretical references and helps moving the field forward.

Neste estudo, analisaram-se os efeitos do Cloridrato de Metilfenidato administrado em camundongos em tarefas comportamentais no espaço de campo aberto, utilizando estímulos variados. Quando o estímulo se encontrava no centro do campo aberto, o metilfenidato diminuiu a busca pelo estímulo. Quando o estímulo se encontrava distribuído nos 4 cantos do campo aberto, o metilfenidato aumentou a busca pelo estímulo. Estes resultados sugerem que o metilfenidato tem efeitos diferentes dependendo do estímulo, problematizando o uso do fármaco por crianças e adolescentes de forma generalizada. Este trabalho não questiona o uso do mesmo por pessoas que apresentam o diagnóstico de transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH). / In this study, it was evaluated the effect of Methylphenidate (Ritalin®) orally administrated in mice in behavioral open field task, using varied stimulus. When stimulus is placed in the center of the open field, methylphenidate decreased stimulus search. When stimulus was distributed in the four corners of the open field, methylphenidate increased stimulus search. These results suggest methylphenidate has different effects depending on stimulus, problematizing the use of this drug by children and teenagers in a generalized way. This dissertation does not question methylphenidate use for those who show an attentiondeficit/ hyperactivity disorder (ADHD) diagnostic.

Introdução: As heterogeneidades genotípica e fenotípica do transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) impõem barreiras à elucidação de suas bases biológicas. O uso do conceito de endofenótipo apresenta-se como estratégia através da qual uma redução na variabilidade fenomenológica pode proporcionar um aumento na sensibilidade a dimensões específicas do fenótipo, facilitando a identificação de substratos genéticos do transtorno. Métodos: Em uma amostra clínica de crianças e adolescentes com TDAH, buscou-se a identificação de diferenças no desempenho neuropsicológico de acordo com grupo genotípico. Os testes utilizados foram o Continuous Performance Test (CPT) e o Wisconsin Card Sorting Test (WCST). Investigaram-se polimorfismos funcionais dos genes para o receptor D4 de dopamina (DRD4) e para a enzima dopamina-betahidroxilase (DBH). Análises de associação e familiares foram realizadas, avaliando-se diferentes variáveis como potenciais confundidores. Resultados: A presença de pelo menos um alelo de 7 repetições do DRD4 esteve associada a um maior número de erros por comissão no CPT (p=0,036), enquanto que e homozigose 44 protegeu contra erros tanto por omissão (p=0,017) quanto por comissão (p=0,025), mesmo após ajuste para idade. Discussão: Já em relação ao gene DBH, a homozigose CC no polimorfismo -1021 C/T esteve associada a um menor desempenho cognitivo medido por um escore fatorial que explicou 83,8% do desempenho nos testes CPT e WCST (p=0,002). Este achado de associação foi corroborado por uma análise familiar confirmatória. A redução da variabilidade fenomenológica por meio do uso de testes neuropsicológicos de função executiva permitiu a identificação de subgrupos de pacientes com TDAH associados a polimorfismos funcionais de genes que codificam proteínas do sistema catecolaminérgico. Além disso, observou-se que o refinamento do fenótipo TDAH por meio de medidas compostas de funções executivas pode ajudar no entendimento das bases moleculares do transtorno. Tais achados fornecem evidência adicional acerca do papel de polimorfismos dos genes DRD4 e DBH no desempenho de crianças e adolescentes com o diagnóstico de TDAH em testes neuropsicológicos de funções executivas. / Introduction: The genotypic and phenotypic heterogeneities of attention-deficit and hiperactivity disorder (ADHD) hinder the elucidation of its biological bases. The use of the concept of endophenotype is a strategy through which a reduction in the phenomenological variability may enhance the sensitivity to specific dimensions of the phenotype, therefore contributing to the identification of the genetic underpinnings of the disorder. Methods: In a clinical sample of children and adolescents with ADHD, differences in neuropsychological performance were investigated according to genotypic group. The following tests were used: the Continuous Performance Test (CPT) and the Wisconsin Card Sorting Test (WCST). Functional polymorphisms of genes coding for the dopamine D4 receptor (DRD4) and the dopamine-beta-hydroxylase enzyme (DBH) were investigated. Association and family-based analyses were performed, assessing different variables as potential confounders. Results: For DRD4, the presence of at least one 7 repeat allele was associated with a higher number of commission errors in the CPT (p=0.036), while the 44 homozigosity protected against both errors of omission (p=0.017) and commission (p=0.025), even after adjusting for age. Regarding the DBH gene, the CC homozigosity for the -1021 C/T polymorphism was associated with a worse cognitive performance as measured by a factorial score that explained 83.8% of the performance in both CPT and WCST (p=0.002). This association was corroborated by a confirmatory family-based analysis. Discussion: The use of neuropsychological tests of executive function to reduce the phenomenological variability of ADHD allowed the identification of subgroups of 9 patients associated with functional polymorphisms of genes that code for proteins critical to catecholaminergic systems. In addition, the refinement of the ADHD phenotype by means of composite measures of executive function can contribute to a better understanding of the molecular bases of the disorder. These findings provide further evidence on the role of DRD4 and DBH polymorphisms in the performance of children and adolescents with ADHD in neuropsychological tests of executive function.