La physiopathologie des hypertensions pulmonaires (HP) reste encore imparfaitement comprise. Plusieurs mécanismes interviennent dans le développement et la progression du remodelage vasculaire pulmonaire. Les perturbations de communications intercellulaires et l’activation de certaines voies de signalisation sont des phénomènes importants contribuant à l’accumulation excessive de cellules au sein de la paroi des petites artères pulmonaires.Par ailleurs, des facteurs génétiques et environnementaux peuvent prédisposer ou faciliter la progression de ce remodelage vasculaire.L’existence de modifications des micro-vaisseaux pulmonaires pré- et post-capillaires et bronchiques dans l’hypertensionn pulmonaire post-embolique et l’hypertension artérielle pulmonaire represente un aspect nouveau de ces deux maladies et permettra d’améliorer sur le long terme la prise en charge de ces patients. Ces altérations vasculaires sont aussi présentes dans deux modèles animaux d’étude d’hypertension pulmonaire, validant la pertinence d’approfondir nos connaissances au travers de ces outils expérimentaux. / The pathophysiology of pulmonary hypertension (PH) remains unclear. Différent mechanisms are involved in the vascular remodeling in PH. The disruption of cellular interactions and the activation of specific signalling pathways contribute to the development and progression of the structural changes in small pulmonary arteries. Moreover, environmental and genetic factors may predispose to this vascular disease.The alterations of pulmonary micro-vessels and of bronchial circulation in chronic thromboembolic disease and in pulmonary arterial hypertension represent a new finding in such diseases, with potential implications in the managment of patients. Pulmonary microvascular changes and bronchial circulation remodeling are also idenfied in selected animal models of PH.

Many older patients are not being aggressively managed for hypertension. Healthcare providers are often hesitant to start or even aggressively titrate antihypertensive medication, especially in the aged. Multiple studies have demonstrated that morbidity and mortality can be significantly reduced by appropriate intervention in all age groups. There are some clinical situations, however, where the provider must approach cautiously, such as in patients with a wide pulse pressure or those with a propensity toward adverse reactions. The data are clear that in the United States, undertreatment, rather than overtreatment, appears to be the issue. This article reviews studies that support the aggressive treatment of hypertension. The nuances of aging, which often influence the healthcare provider's treatment decisions, are also discussed. Suggestions for reasonable approaches to these difficult cases will be considered.

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare résultant de l’obstruction progressive des petites artères pulmonaires, via un remodelage de la paroi vasculaire, associée à une vasoconstriction entrainant une hypertrophie puis une défaillance cardiaque droite qui aboutit au décès du patient. Depuis 2013, 10 mutations, dans le gène KCNK3 (codant pour un canal potassique), ont été identifiées chez des patients atteints d’HTAP. Toutes les mutations identifiées entrainent une perte de fonction du canal. De plus, notre équipe a pu démontrer que la perte de KCNK3 est commune à toutes les formes d’HTAP : idiopathique et héritable ainsi qu’expérimentale. Durant ma thèse, mon projet principal a donc été d’étudier l’implication de la dysfonction de KCNK3 dans le développement de l’HTAP. Tout d’abord, nous avons pu démontrer que la perte d’expression/fonction de KCNK3 est également une caractéristique de l’hypertrophie / la dysfonction ventriculaire droite. Par la suite, en caractérisant un modèle unique de rats mutés pour le gène Kcnk3, nous avons pu démontrer que l'inactivation génétique de Kcnk3 chez le rat conduit à une altération vasculaire pulmonaire facilitant ainsi le développement d’une hypertension pulmonaire (HTP). Faisant de ce modèle un nouvel outil permettant de comprendre les mécanismes initiateurs de l’HTP et représenterai un outil pertinent pour développer des cibles thérapeutiques. Pour finir, nous avons montré que le développement d’une HTP due à une insuffisance cardiaque gauche (via une ligature du l’aorte) est facilitée chez nos rats mutés pour Kcnk3. / Pulmonary hypertension (PAH) is a rare disease characterized by a progressive obstruction of small pulmonary arteries, via a remodeling of arteries wall, associated with a vasoconstriction, which induce an hypertrophy of the right ventricle and then a right heart failure. Since 2013, 10 mutations have been identified in KCNK3 (coding for a potassium channel) gene of PAH patients. All mutations induce a loss of function of the channel. In previous work, our team demonstrated a loss of KCNK3 in all PAH forms: idiopathic, heritable and experimental. During my thesis, my project have been to study the involvement of KCNK3 dysfunction in the development of PAH. First, we have demonstrated that loss of KCNK3 function/expression is also a characteristic of right ventricle hypertrophy/dysfunction. Then, in our unique model of Kcnk3-mutated rats, we demonstrated that genetic inactivation of Kcnk3 in rats induce an alteration of lung vasculature facilitating pulmonary hypertension (PH) development. Making this model a new tool to understand mechanisms which induce PH and will eventually allow to develop new therapeutic targets. Finally, the development of a PH, secondary to left heart failure (via aorta stenosis) is facilitated in Kcnk3-mutated rats.

No description available.

Blood pressure biofeedback at home was compared with relaxation training and a combination of the two procedures for the treatment of essential hypertension, Ten subjects were taught to monitor blood pressure (BP) at home with electronic sphygmomanometers designed for self-use. Although situational factors appeared to have rather potent effects on BP levels, results suggested that training to control BP did generalize across situations. Although pretreatment BP level seemed to be related to the amount of reduction obtained, there was some evidence to indicate that subjects trained in behavioral methods of control could maintain BP in the average range after medication was discontinued, even if no significant reductions were obtained during treatment . Home practice of BP biofeedback was found to be the most successful single treatment for reducing systolic BP in the practice setting.

No description available.

No description available.

La prééclampsie, une pathologie obstétricale survenant dans la deuxième moitié de la grossesse, est caractérisée par l'hypertension et la proteinuric L'étiologie de la prééclampsie est inconnue mais un défaut de placentation pourrait contribuer à son établissement. Plusieurs études ont lié la prééclampsie au stress oxydatif, défini comme un déséquilibre entre les oxydants et les antioxydants. Le stress oxydatif pourrait aussi jouer un rôle dans la régulation de l'inflammation et de l'hypertension en prééclampsie. Au cours de cette étude, nous avons confirmé la présence du stress oxydatif dans le placenta prééclamptique grâce à l'analyse des marqueurs de stress Hème-Oxygénase (HO-1) et Protéine de choc thermique 70 (Hsp-70). L'expression des glutathion peroxydases (GPx-1 à -4) et des superoxydes dismutases (SOD1 à -3) a aussi été étudiée. Les résultats montrent une baisse des principales défenses antioxydantes enzymatiques SOD1, GPx-1 et GPx-4 dans les placentas prééclamptiques. De plus, nous avons observé que le travail durant l'accouchement influençait l'expression des défenses antioxydantes dans le placenta. Les anti oxydants non-enzymatiques, vitamine E et coenzyme Qio (CoQio) ont aussi été impliqués dans l'inflammation et l'hypertension en prééclampsie. Nous avons démontré qu'en prééclampsie, le niveau plasmatique de CoQio réduite (CoQ₁₀H₂), était lié à la concentration d'interleukine-18 (IL-18), une cytokine pro-inflammatoire. De plus, la forme oxydée de vitamine E corrélait avec le ratio de prostacycline (PGI₂)/ thromboxane (TXA₂), deux agents à effets vasoactifs. Ce travail démontre que les stress oxydatifs placentaire et systémique jouent un rôle primordial dans l'établissement de l'hypertension et de l'inflammation en prééclampsie.

L’hypertension artérielle pulmonaire (PAH) est une condition clinique rare caractérisée par une augmentation progressive de la résistance vasculaire pulmonaire menant à une défaillance cardiaque droite. Sur le plan histologique, plusieurs processus coexistent au sein des artères pulmonaires, notamment de l’inflammation, une vasoconstriction et un remodelage vasculaire. Ce dernier est principalement la conséquence d’une prolifération incontrôlée des cellules musculaires lisses (PASMC) résidentes et d’une résistance à l’apoptose de celles-ci. À ce titre, la PAH présente de fortes similitudes avec le cancer. En dépit d’une augmentation des connaissances des mécanismes physiopathologiques et des progrès dans la prise en charge des patients, cette maladie demeure toujours incurable avec un taux de survie de 60% à 5 ans. Il est donc nécessaire de trouver de nouvelles avenues thérapeutiques pour ces patients. Plusieurs stress environnementaux sont présents dans la PAH, notamment l'inflammation, le stress de cisaillement et la pseudo-hypoxie. Malgré ces conditions favorisant les dommages à l’ADN, les cellules vasculaires sont prolifératives et résistantes à l’apoptose. Par des études translationnelles basées sur des tissus humains, nous avons mis en évidence le rôle du dommage à l’ADN et des mécanismes épigénétiques dans la physiopathologie de la PAH. De par ses similitudes avec le cancer, nous nous sommes d’abord intéressés à la poly(ADPribose) polymérase 1 (PARP-1), une enzyme clé dans les processus de réparation de l’ADN et dans le contrôle de la survie cellulaire. Dans le chapitre 2, nous montrons que les poumons, les artères pulmonaires et les PASMC isolées de patients atteints de PAH présentent davantage de dommages à l’ADN et une surexpression de PARP-1. De manière intéressante, nous avons montré que PARP-1 pouvait réguler des facteurs de transcription impliqués dans la pathogénèse de la PAH tels que HIF-1α (Hypoxia-inducible factor 1- alpha) et NFAT (Nuclear factor of activated T-cells). La surexpression de PARP-1 entraînait également la diminution d’expression du microARN miR-204, un autre acteur clé de la maladie. L’effet thérapeutique des inhibiteurs de PARP-1 a été évalué dans deux modèles animaux de la PAH. L’administration de ces inhibiteurs a diminué le remodelage vasculaire pulmonaire et amélioré les paramètres hémodynamiques. De plus, l’inhibiteur pharmacologique de PARP-1 était plus efficace que les traitements de première ligne offerts aux patients atteints de PAH. Dans le chapitre 3, nous avons étudié les mécanismes par lesquels PARP-1 était surexprimé dans la PAH. En se basant sur des études dans le cancer et sur des prédictions bio-informatiques, nous nous sommes intéressé au microARN miR-223. Nous avons démontré que miR-223 est diminué au niveau vasculaire pulmonaire et dans les PASMC isolées de patients atteints de PAH. Par une approche bidirectionnelle, nous avons mis en évidence qu’une augmentation de HIF-1α diminue l’expression de miR-223 et que la diminution de miR-223 entraîne une augmentation de PARP-1, ce qui favorise la réparation des dommages à l’ADN. Nous avons montré que la diminution de miR-223 était également associée à une augmentation de la prolifération des PASMC et de la résistance à l’apoptose de celles-ci. Dans un modèle animal de la maladie, nous avons montré que l’augmentation ectopique de miR-223, à l’aide de mimic, permettait d’améliorer les paramètres hémodynamiques pulmonaires et cardiaques. Dans le chapitre 4, nous avons étudié un mécanisme épigénétique en aval de PARP-1 et miR-204. Nous avons montré que le lecteur épigénétique BRD4 (Bromodomain-containing protein 4) était surexprimé dans les tissus pulmonaires de patients atteints de PAH. Les lecteurs épigénétiques se lient aux queues acétylées des histones afin de favoriser la transcription de différents gènes. Dans la PAH, nous avons mis en évidence que BRD4 régule l’expression d’oncogènes impliqués dans la physiopathologie de la maladie, tels que p21, NFAT, Bcl-2 et Survivin. BRD4 régule également le métabolisme mitochondrial des PASMC. Nous avons montré que l’inhibition de BRD4 permettait de diminuer la prolifération, d’augmenter l’apoptose et de restaurer l’activité mitochondriale des PASMC. L’utilisation d’inhibiteurs de BRD4 dans un modèle de rat atteints de PAH a permis de mettre en évidence le potentiel thérapeutique de l’inhibition de ce lecteur épigénétique dans la PAH. En conclusion, ces études ont permis de mettre en lumière de nouvelles voies de signalisation impliquées dans la physiopathologie de la PAH et d’ouvrir la porte à de nouvelles avenues thérapeutiques dans le traitement de cette maladie toujours incurable. / Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare clinical condition characterized by a progressive increase in pulmonary vascular resistance leading to right heart failure and death. Histologically, several processes coexist within the pulmonary arteries, including inflammation, vasoconstriction and vascular remodeling. Remodeling of the pulmonary vessel is due to abnormal and uncontrolled growth of resident pulmonary artery smooth muscle cells (PASMC). As such, PAH exhibits some cancer-like characteristics. In spite of recent progress in understanding the pathophysiological mechanisms involved in disease development and progression, as well as major improvements in symptomatic treatments, no substantial modification in the fatal course of this disease has been achieved. The mean survival rate is about 60% 5 years after diagnosis. Therefore, the identification of new targets has become mandatory. PAH is associated with sustained inflammation, oxidative stress, shear stress and pseudo-hypoxia, all known to promote DNA damage. Despite these unfavorable environmental conditions, PAH PASMC exhibit increased proliferation and resistance to apoptosis. Using a translational approach, we highlighted the role for DNA damage signaling and epigenetic mechanisms in the pathophysiology of PAH. Since PAH shares many hallmarks with cancer, we first studied Poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1), a key enzyme in DNA repair mechanisms and in cell survival in the pathophysiology of PAH. In Chapter 2, we demonstrate that PAH is associated with sustained DNA damage leading to PARP-1 activation. Interestingly, we showed that PARP-1 overexpression triggers the expression and activation of transcription factors known to be implicated in PAH progression, such as HIF-1α (Hypoxia-inducible factor 1-alpha) and NFAT (Nuclear factor of activated T-cells). Overexpression of PARP-1 alsoresulted in decreased expression of microRNA miR-204, another key player in the disease. In animal studies, administration of a clinically available PARP-1 inhibitor decreased PAH in two experimental rat models. In addition, PARP-1 inhibitor was more effective than the first-line treatments offered to patients with PAH. In Chapter 3, we investigated the mechanisms by which PARP-1 was overexpressed in PAH. In silico analyses and studies in cancer demonstrated that miR-223 downregulation triggers PARP-1 overexpression. We provided evidence that miR-223 is downregulated in human PAH lungs, distal pulmonary arteries, and isolated PASMC. Furthermore, using a gain and loss of function approach, we showed that increased HIF-1α (hypoxia-inducible factor 1α), which is observed in PAH, triggers this decrease in miR-223 expression and subsequent overexpression of PARP-1 allowing PAH-PASMC proliferation and resistance to apoptosis. We also demonstrated that restoring the expression of miR-223, by using a mimic, allowed to improve pulmonary and cardiac hemodynamic parameters. In Chapter 4, we investigated epigenetic mechanisms downstream of PARP-1 and miR- 204. Interestingly, the epigenetic reader BRD4 (Bromodomain-containing protein 4) is a predicted target of miR-204 and has binding sites on NFAT’s promoter region. In our study, we showed that BRD4 is upregulated in lungs, distal pulmonary arteries and PASMC of PAH patients. Epigenetic readers bind to acetylated histone tails to promote gene transcription. In PAH, we demonstrated that BRD4 increases the expression of oncogenes involved in PAH pathogenesis, such as NFAT, Bcl-2, p21 and Survivin. BRD4 also regulates mitochondrial metabolism of PASMC. Blocking this oncogenic signature led to decreased proliferation and increased apoptosis of PAH-PASMC in a BRD4-dependant manner. In addition, pharmacological or molecular inhibition of BRD4 reversed established PAH in a rat model of the disease. In conclusion, these studies showed a key role for DNA damage signaling and epigenetic mechanisms in PAH pathophysiology. Our studies also offer new therapeutic perspectives for patients with PAH.

The system involved in mechanotransduction by proprioceptive sensory organs, such as muscle spindles, is poorly understood. We previously reported that stretch releases glutamate from synaptic-like vesicles (SLVs) within muscle spindle terminals (the proprioceptive sensory organs of muscles), and activates a non-canonical mGluR, modulating afferent firing (Bewick et al, 2005). If, as our previous data and the literature suggests, this system is present in other mechanosensory endings, such as baroreceptors, it presents a drugable target in the treatment of hypertension. With current hypertension therapy ineffective in around 20% of patients a novel target such as this is highly important to investigate. This study aimed to further investigate this receptor's pharmacology by screening ligands selective for classical mGluRs for their ability to alter stretch-evoked spindle firing in muscle spindles and SLV uptake in lanceolate endings. I found that although there are differences between the two systems, overall the pharmacology most closely matches that of the currently unsequenced phospholipase D coupled mGluR previously studied in the hippocampus (Pellegrini-Giampietro et al., 1996). Furthermore the pharmacology does not match that of any canonical mGluR (or iGluR). This pharmacological profiling allowed the development of novel kainate-derived compounds which were tested to find more potent analogues suitable for “click chemistry” (Kolb et al, 2001). The development of these compounds allowed further compounds to be synthesised with biotin and fluorescent side chains which will be used in further studies ultimately to allow sequencing of the receptor. In respect to baroreceptors I expanded our data in the working-heart-brainstem model and developed an isolated aortic preparation which will be used in further studies to further characterise this SLV/glutamate system in baroreceptors.