Introdução: O Transtorno Afetivo Bipolar (TAB) e o Transtorno de Personalidade Borderline (TPB) apresentam características clínicas em comum que frequentemente tornam difícil seu diagnóstico diferencial, podendo implicar em indicações terapêuticas inadequadas. Assim, é importante ampliar o conhecimento diagnóstico sobre esses transtornos mentais buscando identificar marcadores que auxiliem sua diferenciação. A história de estresse precoce, associada à vulnerabilidade individual no desenvolvimento de transtornos mentais relatada na literatura, pode representar um fator de diferenciação entre TAB e TPB, assim como sua associação com manifestações clínicas e respostas neuroendócrinas específicas a cada um desses diagnósticos. Objetivo: Avaliação e comparação de pacientes com diagnóstico de TAB e TPB buscando indicadores de seu diagnóstico diferencial, relacionados a fatores associados a sua sintomatologia, etiopatogênese e marcadores neuroendócrinos. Metodologia: A amostra do estudo foi composta por 51 mulheres, distribuídas em 3 grupos constituídos por pacientes com diagnóstico clínico de TAB (n=16) e TPB (n=20), e controles saudáveis (n=15). Para sua avaliação, foram utilizados instrumentos para confirmação diagnóstica e entrevista semiestruturada para delineamento do perfil sócio-demográfico e clínico. A gravidade da sintomatologia psiquiátrica foi avaliada através dos instrumentos de Beck para avaliação de ansiedade, depressão, desesperança e ideação suicida, além de escalas de avaliação de sintomas maníacos e impulsividade. A história de estresse precoce foi investigada pelo Questionário de Traumas na Infância (CTQ), e classificada segundo os subtipos abuso emocional, abuso físico, abuso sexual, negligência emocional e negligência física. O funcionamento do eixo hipotálamo- hipófise-adrenal (HHA) foi avaliado pela dosagem de cortisol basal plasmático. Os resultados das avaliações foram analisados em um segundo momento de acordo com a presença ou ausência de estresse precoce. Resultados: A amostra de pacientes com diagnósticos de TAB e TPB analisadas apresentaram diferenças significativas em relação à idade e tempo de tratamento, maiores no grupo TAB. A análise da sintomatologia psiquiátrica indica maior gravidade de ansiedade, impulsividade, depressão, desesperança e ideação suicida no grupo TPB. A história de estresse precoce foi identificada como mais prevalente e significativamente mais grave nas pacientes do que em controles saudáveis, nos escores de CTQ total, abuso emocional, negligência emocional e negligência física, que também diferenciaram os grupos diagnósticos, sendo maiores no TPB comparado ao TAB. A partir da presença do estresse precoce em níveis de moderado a extremo, o subtipo negligência física diferenciou significativamente os diagnósticos, indicando ser mais grave quando associado ao TPB. A avaliação endócrina indicou diferenças entre os diagnósticos TAB e TPB em relação aos controles saudáveis, com níveis mais baixos de cortisol apresentados pelas pacientes. A presença de estresse precoce em pacientes com TAB demonstrou diferença significativa com menores níveis de cortisol em relação aos controles. O cortisol mensurado nas pacientes com TPB foi significativamente menor comparado ao dos controles na presença de negligência emocional e negligência física. O cortisol apresentou correlações significativas e opostas nos grupos diagnósticos com o abuso sexual, sendo uma correlação de Pearson negativa no TAB e positiva no TPB. A presença de estresse precoce associada ao diagnóstico de TPB revelou ainda correlação significativa negativa do cortisol com a negligência física. Discussão: Considerando a necessidade de uma análise multifatorial, o diagnóstico diferencial entre TAB e TPB pode ser facilitado pela análise dos sintomas psiquiátricos e da história de estresse precoce. O diagnóstico de TPB se associa a sintomatologia mais grave de ansiedade, impulsividade, depressão, desesperança e ideação suicida; assim como, a maior prevalência e gravidade da história de estresse precoce em geral e em relação aos subtipos abuso emocional, negligência emocional e, especialmente, negligência física quando presente em maior gravidade. O funcionamento do eixo HHA avaliado pelo cortisol sugere diferenciar-se em ambos os diagnósticos, na associação com experiências estressantes precoces no TAB e, especialmente, com história de negligência física no TPB. Conclusão: Assim, a análise integrada dos parâmetros relacionados a psicopatologia, ao estresse precoce e funcionamento neuroendócrino fornecem indicadores úteis na diferenciação entre os diagnósticos de TAB e TPB, mas que necessitam ser melhor explorados e compreendidos através de futuros estudos. / Introduction: Bipolar Disorder (BD) and Borderline Personality Disorder (BPD) have clinical features in common that often make it difficult differential diagnosis , and may result in inadequate therapeutic indications. Thus , it is important to expand knowledge diagnosis on these mental disorders in order to identify markers that make clear the differences. The history of early stress associated with individual vulnerability to develop mental disorders can be a difference factors between BD and BPD , as its association with clinical and neuroendocrine responses. Objective: To assess and compare patients with BD and BPD seeking indicators of differential diagnosis, related to factors associated with its etiology and pathogenesis, symptoms and neuroendocrine markers. Methodology: The study sample consisted of 51 women , distributed in 3 groups: patients diagnosed with BD (n=16) and BPD (n=20) and healthy controls (n=15). We confirm the diagnosis with SCID I and SCID II; and semi-structured interview for delineating the socio-demographic and clinical features. Severity of psychiatric symptoms was assessed using the Beck instruments for assessment of anxiety , depression , hopelessness and suicidal ideation, as scales of impulsivity and manic symptoms. The history of early stress was investigated by the Childhood Trauma Questionnaire (CTQ), and classified according to subtypes emotional abuse, physical abuse, sexual abuse, emotional neglect and physical neglect. The functioning of the hypothalamic- pituitary- adrenal (HPA) axis was evaluated by measurement of basal plasma cortisol. Results were analyzed in a second time according to the presence or absence of early stress. Results: A sample of patients with diagnoses of BD and BPD were analyzed and showed significant differences in relation to age and treatment time , higher in BD. The analysis of psychiatric symptoms indicating greater severity of anxiety, impulsivity, depression, hopelessness and suicidal ideation in the group BPD. The history of early life stress has been identified as the most prevalent and significantly worse in patients than in healthy controls, in scores of CTQ total emotional abuse, emotional neglect and physical neglect, which also differentiated the diagnostic groups and were higher BPD compared BD. From the presence of early life stress the subtypes physical neglect differed significantly , indicating higher severity when associated with the BPD. The endocrine evaluation indicated differences between diagnoses BD and BPD compared to healthy controls , with lower levels of cortisol presented by patients. The presence of early stress in patients with BD showed significant difference with lower cortisol levels compared to controls. Cortisol measured in patients with BPD was significantly lower compared to controls in the presence of emotional neglect and physical neglect. Cortisol was significantly correlated and opposite in diagnostic groups with sexual abuse , being a Pearson correlation negative in BD, and positive BPD. The presence of early stress associated with the diagnosis of BPD also showed a significant negative correlation of cortisol with physical neglect. Discussion: Considering the need for a multifactorial analysis, differential diagnosis between BD and BPD can be facilitated by analysis of psychiatric symptoms and history of early life stress. The diagnosis of BPD is associated with more severe symptoms of anxiety, impulsivity, depression, hopelessness and suicidal ideation, as well as the increased prevalence and severity of history of early life stress in general and in relation to subtypes emotional abuse, emotional neglect, and especially , physical neglect when present in greater severity . The functioning of the HPA axis measured by cortisol suggests differentiate the diagnosis and association with early stressful experiences in BD and particularly with a history of physical neglect in BPD. Conclusion: Thus, the integrated analysis of the parameters related to psychopathology, stress and neuroendocrine function provide early indicators useful in differentiating between diagnoses of BD and BPD, but these need to be better explored and understood by future studies.

Introdução: Crescentes evidências indicam que o abandono e o abuso infantis são fatores de risco para transtornos psiquiátricos. Estudos realizados tanto em animais como em humanos sugerem que o estresse nas fases iniciais de desenvolvimento pode induzir alterações persistentes na capacidade do eixo HPA em responder ao estresse na vida adulta e que esse mecanismo pode levar a uma maior suscetibilidade à depressão. Esta desregulação do eixo HPA parece estar relacionada às mudanças na capacidade dos glicocorticóides circulantes em exercer seu feedback negativo na secreção dos hormônios do eixo HPA por meio da ligação aos receptores de mineralocorticóides (MR) e glicocorticóides (GR) nos tecidos do eixo HPA. Objetivo: O objetivo deste trabalho foi avaliar a resposta do eixo HPA frente aos agonistas e antagonistas dos GR e MR em pacientes depressivos com e sem estresse precoce (EP) e controles. Metodologia: Selecionamos uma amostra total de 75 sujeitos composta por um grupo de pacientes com diagnóstico de episódio depressivo atual (n=47) e um grupo de controles saudáveis (n=28). Os pacientes foram divididos em 2 grupos de acordo com o estresse precoce: um grupo de pacientes depressivos com EP (n=33) e um grupo de pacientes depressivos sem estresse precoce (n=14). Os pacientes foram avaliados por meio da Mini Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional (MINI-Plus), para a confirmação do diagnóstico. Para avaliação da gravidade dos sintomas depressivos foi aplicada a Escala de Depressão GRID de Hamilton (GRID-HAM-D21), sendo incluídos apenas pacientes com HAM-D21>=16. Para a avaliação do estresse precoce foi aplicado o Questionário Sobre Traumas na Infância (CTQ). Utilizamos também a Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS), o Inventário de Depressão de Beck (BDI-II), o Inventário de Ansiedade de Beck (BAI), a Escala de Desesperança de Beck (BHS), a Escala de Ideação Suicida de Beck (BSI), a Escala de Impulsividade de Barratt (BIS-11) e o Questionário de Qualidade de Sono de Pittsburg (PSQI), para a avaliação dos sintomas psiquiátricos. A avaliação endócrina foi controlada por placebo, cego por parte dos controles e pacientes, não randomizada, onde os efeitos da fludrocortisona (0.5 mg), da prednisolona (5 mg), da dexametasona (0.5 mg) e da espironolactona (400mg) foram avaliados através do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) plasmático, do cortisol plasmático e salivar, da prolactina plasmática e do sulfato de desidroepiandrosterona (DHEA-S) plasmático. A secreção de cortisol salivar e dos hormônios plasmáticos foi avaliada em todos os sujeitos, após terem tomado no dia anterior às 22h: uma cápsula de placebo, fludrocortisona, prednisolona, dexametasona e espironolactona. A secreção de cortisol salivar foi avaliada às 22h após a tomada da medicação ou do placebo, ao acordar, 30 e 60 min após acordar e às 9h (antes da coleta plasmática), para avaliação da resposta do cortisol ao acordar (CAR) e do ritmo circadiano do cortisol (RC). Foi realizado também uma coleta plasmática as 9h nos dias seguintes após os desafios para medir o cortisol plasmático, o ACTH, o DHEA-S e a prolactina. Resultados: Os pacientes depressivos apresentaram níveis basais menores de cortisol salivar, de prolactina e de DHEA-S e níveis maiores na relação cortisol/DHEA-S. Não foram encontradas diferenças entre os pacientes depressivos e os controles nos níveis basais de ACTH, de cortisol plasmático, na CAR e no RC. Os pacientes depressivos apresentaram níveis menores de ACTH e de DHEA-S após a dexametasona e a fludrocortisona e tenderam a apresentar níveis menores de cortisol salivar após a fludrocortisona. Após a espironolactona encontramos níveis menores de ACTH, de cortisol salivar e de DHEA-S e níveis maiores no índice cortisol/DHEA-S nos pacientes depressivos. Os pacientes depressivos apresentaram também níveis menores de DHEA-S após a prednisolona, porém não foram encontradas diferenças entre os grupos nos demais hormônios avaliados após a prednisolona. Não foram encontradas diferenças no cortisol plasmático e na prolactina após os desafios entre os pacientes depressivos e os controles. Com relação à avaliação do estresse precoce nas medidas hormonais, encontramos uma tendência dos pacientes com EP apresentarem níveis menores basais de prolactina e após a fludrocortisona, a prednisolona, a dexametasona e a espironolactona do que os pacientes sem EP. No entanto, não foram encontradas diferenças entre os grupos nas demais medidas hormonais basais e após os desafios avaliadas neste estudo. Conclusão: Nossos achados fornecem evidências de que existem diversas alterações nas medidas hormonais relacionadas ao funcionamento do eixo HPA e de seus receptores GR e MR nos pacientes depressivos, associado à hipocortisolemia e um aumento do feedback inibitório mediado pelos GR e MR. Sugerem também o envolvimento da prolactina no desenvolvimento de quadros depressivos com estresse precoce, porém mais estudos são necessários para elucidarmos melhor a importância dos demais hormônios do eixo HPA e dos seus receptores em quadros depressivos com estresse precoce / Introduction: There are evidences indicating that child neglect and abuse are risk factors for psychiatric disorders. Studies that had as subjects animals or human suggest that stress in early phases of development may induce persistent changes in HPA axis response to stress in adulthood, which can lead to a greater susceptibility of developing depression. These abnormalities appear to be related to changes in the ability of circulating glucocorticoids and negative feedback on the secretion of HPA hormones through binding to glucocorticoid (GR) and mineralocorticoid receptors (MR) in HPA tissue. Aim: The aim of the present study was to assess HPA response after ingestion of GR and MR agonists and antagonists by depressive patients with and without early life stress (ELS) and controls. Methods: The sample was composed by a group of patients in current depressive episode (n=47), and a healthy control group (n=28). The depressed patients were divided in 2 groups, according to the presence or absence of ELS - a group with ELS (n=33) and a group without ELS (n=14). For diagnostic assessment, MINI International Neuropsychiatric Interview (MINI-Plus) was used. To assess the intensity of depressive symptoms, GRID-Hamilton Depression Rating Scale (GRIDHAM-D21) was applied, and for being included in the patient\'s group, subjects had to score >=16 in GRID-HAM-D21. To assess ELS, Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) was applied. Other instruments were also used in the present study to assess psychiatric symptoms: Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), Beck Depression Inventory II (BDI-II), Beck Anxiety Inventory, Beck Hopelessness Scale (BHS), Beck Scale for Suicide (BSI), Barratt Impulsiveness Scale (BIS-11), and Pittsburg Sleep Quality Index (PSQI). The neuroendocrine assessment was controlled using placebo, blind to subjects, and non-randomized. The effects of fludrocortisone (0.5 mg), prednisolone (5 mg), dexamethasone (0.5 mg), and spironolactone (400mg) were assessed by measuring plasmatic adrenocorticotropic hormone (ACTH), plasmatic and salivary cortisol, plasmatic prolactin, and plasmatic dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S). The secretion of all plasmatic hormones was assessed in all subjects in blood collection sample at 9AM, after they took a pill containg placebo or fludrocortisone or prednisolone or dexamethasone or spironolactone, the day before, at 10 PM. The secretion of salivary cortisol assessed the day before 10 PM (after the ingestion of the pill), upon awakening, 30 minutes and 60 minutes after awakening, and at 9AM (before plasmatic collection), for assessed the cortisol awakening response (CAR) and the cortisol circadian rhythm (CR). At 9 AM there was a blood sample collection to assess plasmatic cortisol, ACTH, DHEA-S and prolactin. Results: Depressive patients presented lower basal levels of salivar cortisol, plasmatic prolactin and DHEA-S, and higher levels in the ratio cortisol/DHEA-S. There were no differences between depressive patients and healthy controls in basal levels of ACTH, plasmatic cortisol, in CAR, and in CR. Depressive patients had lower levels of ACTH and DHEA-S after dexamethasone and fludrocortisone, and there was a tendency of having lower salivary cortisol levels after fludrocortisone. After spironolactone, lower levels of ACTH, salivary cortisol, DHEA-S were found, and higher levels in ratio cortisol/DHEA-S were found in depressive patients. These patients also presented lower levels of DHEA-S after prednisolone, although there were no differences between groups concerning the levels of other hormones assessed after prednisolone. There were no differences found in plasmatic cortisol and prolactin levels after all challenges between depressive patients and controls. Considering ELS and hormonal level assessment, there was a tendency of patients with ELS of presenting lower levels of prolactin after placebo, fludrocortisone, prednisolone, dexamethasone, and spironolactone than patients without ELS. Nevertheless, there were no differences between these groups concerning the other hormonal basal levels and after the pharmachological challenges. Conclusion: Our findings provide evidence that there are several changes in hormonal levels related to the functioning of the HPA axis and its receptors GR and MR in depressive patients associated to hypocortisolism and the increase of negative feedback MR- and GR- mediated. Our data also suggest the role of prolactin in the development of depressive disorder with ELS, however, more studies are needed to better highlight the importance of other hormones of HPA axis and its receptors in depressive disorders with ELS

Neste trabalho investigamos a interação entre ATP-glutamato na modulação de potenciais de ação e atividade sináptica de neurônios PVN-RVLM, além de avaliar se esta interação induziria mudanças na atividade simpática lombar (ANSL) por estímulo osmótico. Utilizamos de técnicas de imunohistoquímica, whole-cell patch clamp e registro eletroneurográfico. Observou-se que o ATP aumenta a frequência de potenciais de ação em neurônios PVN-RVLM, efeito bloqueado por acido quinurênico (KYN) e PPADS. A injeção de ATP no PVN aumenta a ANSL (25 nmol: 72%), um efeito atenuado por PPADS e/ou KYN, e também por CNQX. O ATP não afeta a função sináptica, mas aumenta correntes glutamatérgicas induzidas por aplicação AMPA em 52%, a qual foi bloqueada por PPADS ou por quelação de Ca2+ intracelular. Além disso, o estímulo osmótico ativa neurônios do PVN que expressam receptores P2X2 e potencia as correntes mediadas por AMPA (53%), um efeito bloqueado por PPADS. Finalmente, demonstrou-se que receptores P2 no PVN são importantes na simpatoexcitação induzida por estímulo osmótico agudo. / In the present study we investigate the interaction of ATP-glutamate on the firing activity and synaptic function in PVN-RVLM neurons, besides whether that interaction would be translated in changes on sympathetic nerve activity (SNA) induced by osmotic stimulus. Immunohistochemistry, whole-cell patch clamp and electroneurography technical approaches were used. Our data have shown that ATP increases firing rate of PVN-RVLM neurons, an effect blocked by kynurenic acid (KYN) or PPADS. ATP injection into the PVN enhanced SNA (72%), which was attenuated by PPADS and/or KYN, or CNQX. ATP did not affect synaptic function but, glutamatergic currents evoked by AMPA application were augmented with ATP (AMPA area: 52%), blocked by PPADS and chelation of intracellular Ca2+. In addition, we observed that acute osmotic stimulus activates P2X2 expressing neurons in the PVN. Moreover, an osmotic challenge potentiated AMPA responses (53%), an effect blocked by PPADS. Finally, we demonstrated that P2 receptors in the PVN are important for osmotically-driven sympathoexcitation.

Uma nutrição maternal rica em lipídios pode causar prejuízos no desenvolvimento e na vida adulta dos descendentes, como elevado risco de desenvolver alterações metabólicas e obesidade, e também parece alterar a sinalização central por opióides. Porém, estudos realizados a fim de investigar a influência da dieta hiperlipídica (HF) materna sobre o comportamento materno e o desenvolvimento da prole não são conclusivos. Este trabalho investigou a influência da dieta HF sobre a interação mãe-filhote, em duas gerações, e os efeitos imediatos e tardios sobre a prole, relacionando-os ao sistema opióide. As mães HF apresentaram prejuízos na ejeção do leite e maior expressão dos receptores opióides no hipotálamo. No geral, os descendentes HF apresentaram elevados níveis de colesterol, baixa leptina plasmática, maior expressão de peptídeos relacionados à ingestão alimentar, e menor peso. Portanto, o consumo materno de dieta HF causou alterações metabólicas, comportamentais e na expressão gênica na mãe e nos descendentes, mesmo que esses animais não tenham se tornado obesos. / A maternal nutrition high in fat may impair offspring development and adulthood, increasing the risk to develop metabolic alterations and obesity, and may modify the opioids central signaling. However, studies investigating maternal high fat (HF) diet influences on maternal behavior and offspring development are inconclusive. This study aimed to evaluate the influences of a diet high in fat on mother-pup interaction, in two generations, and its early and late effects in the offspring, connecting them to the opioid system. HF dams show decreased milk ejections and higher expression of opioid receptors in the hypothalamus. Overall, HF offspring had higher cholesterol levels, less serum leptin, higher expression of peptides related to food intake, and were lighter. Therefore, maternal intake of HF diet promoted metabolic, behavioral and gene expression alterations in the mother and her offspring, even though these animals did not become obese.

Há evidências de que os endocanabinoides e os receptores CB1 estejam envolvidos em diversos transtornos emocionais, dentre eles a ansiedade e a depressão. A interação deste sistema endocanabinoide com outros neurotransmissores, como a serotonina (5-HT), tem sido alvo de diversos estudos, uma vez que o aumento na atividade deste sistema promove respostas ansiolíticas e antidepressivas. Alguns estudos mostraram que a porção ventromedial do hipotálamo modula algumas respostas defensivas, como fuga e a imobilidade tônica, respostas estas eliciadas pelos animais frente a situações de medo intenso, como ocorre em um confronto com um dado predador. Dentro desta perspectiva, o presente estudo teve por objetivos avaliar o efeito do tratamento crônico durante 21 dias com canabidiol (CBD) sobre as respostas defensivas em cobaias (Cavia porcellus), evocadas diante de um predador natural. Avaliamos, ainda, o efeito da microinjeção intradiencefálica de AM251 (antagonista de receptores CB1; 100pmol/0,2µl), de 6-I-CPS (antagonista de canais iônicos TRPV1; 9nmol/0,2µl), de WAY-100635 (antagonista 5-HT1A; 0,37nmol/0,2µl) e seus respectivos veículos em diferentes grupos de cobaias, após o tratamento crônico com canabidiol sobre as respostas defensivas evocadas diante do predador. Os resultados mostraram que, muito embora o tratamento crônico com CBD não tenha atenuado a resposta de imobilidade tônica (IT), devido ao fenômeno de habituação da resposta, diminuiu a expressão de outras respostas comportamentais, como a atenção defensiva e afuga orientada para a toca, promovendo, pois, um efeito anxiolítico e panicolítico. Ademais, a microinjeção de AM251 tendeu a abolir o efeito ansiolítico causado pelo tratamento crônico com CBD, potencializando as respostas defensivas diante de um predador natural. Tais resultados indicam que o CBD promove seu efeito farmacológico também mediante tratamento crônico, e que os receptores canabinoides do tipo CB1 do hipotálamo ventromedial parecem desmpenhar algum um papel nesse mecanismo de ação. / Evidence has shown that endocannabinoids and CB1 receptors are involved in several emotional disorders, including anxiety and depression. The endocannabinoid system and its interaction with other neurotransmitters such as serotonin (5-HT) has been the subject of several studies, since the increase in the activity of this system promotes anxiolytic and antidepressant responses. Some studies have shown that the ventromedial division of the hypothalamus modulates some defensive responses such as flight and tonic immobility, elicited by preys experiencing intense fear-like reactions when facing dangerous situations, as confrontation with a given predator. From this perspective, this study aimed to evaluate the effect of chronic treatment for 21 days with cannabidiol (CBD) on the defensive responses displayed by guinea pigs (Cavia porcellus), in the presence of a natural predator. We also studied the effect of intradiencephalic microinjection of AM251 (a CB1 receptor antagonist; 100pmol / 0.2?L), 6-PSC-I (TRPV1 ion channel antagonist; 9nmol / 0.2?L), or WAY- 100635 (antagonist 5- HT1A; 0.37nmol / 0.2?L) and their respective controls in different groups of mice after chronic treatment with cannabidiol on the defensive responses evoked in the presence of the predator. The results showed that although the chronic treatment with CBD attenuated tonic immobility response (IT) and other behavioural responses, such as defensive attention and oriented escape behaviour, promoting a significant anxiolytic and panicolytic effect. In addition, intra-hypothalamic microinjection of AM251 exert a potential impairment of the antipanic effect caused by chronic treatment with CBD, increasing the defensive responses displayed in the presence of the predator. These results indicate that the CBD also promotes its pharmacological effect upon chronic treatment, and that medial hypothalamus CB1 receptors seem to play a role in its mechanism of action.

Contexto: As oscilações hormonais ao longo da vida estão associadas às variações de humor em mulheres normais. O estrógeno (E) parece estar associado aos níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) em voluntárias saudáveis. No entanto, essa associação não foi investigada em pacientes com transtorno bipolar (TB). Sabe-se que os episódios de humor do TB estão associados a alterações dos níveis de BDNF; entretanto, não está claro o papel dos hormônios femininos. Objetivo: investigar a existência de uma possível associação entre os níveis de BDNF e os níveis de hormônios do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal em mulheres com TB, incluindo pacientes durante o período reprodutivo e também na pós-menopausa. Métodos: Mulheres eutímicas (HAM-D e YMRS com escores menores que 8) com transtorno bipolar I(TB I), II (TB II) ou transtorno bipolar sem outra especificação (TB SOE) foram incluídas. As pacientes em idade reprodutiva tinham ciclos menstruais regulares (CMR) e não faziam uso de nenhum tipo de contracepção hormonal (CH); e as na pós-menopausa não estavam em uso de terapia de reposição hormonal (TRH). Condições endócrinas instáveis foram consideradas um fator de exclusão. Todas as pacientes estavam em tratamento farmacológico, associado ou não a intervenções psicossociais. Amostras de sangue foram retiradas para as medidas de BDNF, estrogênio (E), progesterona (P), LH e FSH, sendo coletadas nas fases folicular (FF) e lútea (FL) do ciclo menstrual, e uma única vez nas mulheres na pós-menopausa. Os diagnósticos foram confirmados através de entrevista clínica estruturada para o DSM-IV Transtornos do Eixo I (SCID-I), administrado por investigadores treinados. Resultados: Foram avaliadas 96 pacientes com TB. Destas, 64 não preenchiam critérios de inclusão ou apresentavam fatores de exclusão. Foram estudadas 32 mulheres com idades entre 22 e 69 anos (média = 52,78 anos). Considerando toda a amostra, o BDNF apresentou uma correlação positiva com os níveis de estradiol (r = 0,36, p = 0,043). Nas pacientes em período reprodutivo, na fase lútea(FL), houve uma correlação negativa entre o BDNF e o FSH (r = 0,831, p = 0,040). Um resultado semelhante foi encontrado com os níveis de LH (r = 0,908, p= 0,012) nessa mesma fase do ciclo menstrual. Conclusão: Os resultados encontrados na amostra de mulheres com TB foram semelhantes aos descritos na literatura em indivíduos saudáveis, que também apresentam correlação entre E e BDNF (Begliuomini et al., 2007). Estes achados indicam que o estímulo estrogênico pode ser importante na manutenção de s níveis fisiológicos de BDNF. A partir desses resultados novas vias devem ser incluídas na investigação na fisiopatologia das alterações de humor relacionadas a variações hormonais, bem como ao tratamento do TB. Além disso, ressalta a importância de incluir as variações hormonais femininas na equação diagnóstica e prognóstica do TB. / Background: Background: Hormonal oscilations across lifetime have been associated with mood variations in healthy women. Oestrogen (E) seems to be associated with Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) levels in healthy volunteers. This assictaion was not studied in women with Bipolar Disorder (BD). Mood episodes of BD are associated with reductions in BDNF levels, although the role of feminine hormones in pathophysiology of BD hás not been completely studied. Objective: To investigate the association between BDNF levels and hormones involved in hypothalamus-pituitary-gonadal axis in women with BD, comparing a group during reproductive years with a menopausal group. In addition, differences across the two phases of menstrual cycle were also evaluated in the group during reproductive years. Methods: Women euthymic (HAM-D and YMRS scoring less than 8) with bipolar I, II or bipolar disorder not otherwise specified were included. Patients of reproductive age had regular menstrual cycles (RMC) and did not use any type of hormonal contraception (CH) and postmenopausal were not using hormone replacement therapy (HRT). Endocrine instable conditions were considered an exclusion factor. All patients were on pharmacotherapy, associed or not with psychosocial interventions. Blood samples withdrawn for measures of BDNF, oestrogen (E), progesterone (P), LH and FSH levels, being collected in the follicular phase (FP) and luteal (FL) of the menstrual cycle, menopausal women were held only one blood sample. Diagnoses were assessed using structured clinical interview for DSM-IV Axis I Disorders (SCID-I), administered by certified investigators. Results: Ninety six patients with BD were evaluated, of these, 64 did not meet inclusion criteria or met exclusion factors. The sample was constituted by 32 women with BD aged 22 to 69 years (mean = 52.78 years). Considering the whole sample, the BDNF was significantly correlated with estradiol levels (r = 0.36, p = 0.043). In patients in reproductive period, in the luteal phase, there was a negative correlation with FSH (r = 0.831, p = 0.040). A similar result was found with levels o LH (r = 0.908, p = 0.012) in the same menstrual cycle phase. Conclusion: The results found in the sample of women with TB were similar to those previously reported in healthy subjects, which also show a correlation between E and BDNF (Begliuomini et al., 2007). These findings indicate that estrogenic stimulation may be important in maintaining physiological BDNF levels. From these results, new avenues should be included in research on the pathophysiology of mood swings related to hormonal changes as well as the treatment of TB. Furthermore, the importance of including female hormonal changes in the equation of TB diagnostic and.

Contexto: As oscilações hormonais ao longo da vida estão associadas às variações de humor em mulheres normais. O estrógeno (E) parece estar associado aos níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) em voluntárias saudáveis. No entanto, essa associação não foi investigada em pacientes com transtorno bipolar (TB). Sabe-se que os episódios de humor do TB estão associados a alterações dos níveis de BDNF; entretanto, não está claro o papel dos hormônios femininos. Objetivo: investigar a existência de uma possível associação entre os níveis de BDNF e os níveis de hormônios do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal em mulheres com TB, incluindo pacientes durante o período reprodutivo e também na pós-menopausa. Métodos: Mulheres eutímicas (HAM-D e YMRS com escores menores que 8) com transtorno bipolar I(TB I), II (TB II) ou transtorno bipolar sem outra especificação (TB SOE) foram incluídas. As pacientes em idade reprodutiva tinham ciclos menstruais regulares (CMR) e não faziam uso de nenhum tipo de contracepção hormonal (CH); e as na pós-menopausa não estavam em uso de terapia de reposição hormonal (TRH). Condições endócrinas instáveis foram consideradas um fator de exclusão. Todas as pacientes estavam em tratamento farmacológico, associado ou não a intervenções psicossociais. Amostras de sangue foram retiradas para as medidas de BDNF, estrogênio (E), progesterona (P), LH e FSH, sendo coletadas nas fases folicular (FF) e lútea (FL) do ciclo menstrual, e uma única vez nas mulheres na pós-menopausa. Os diagnósticos foram confirmados através de entrevista clínica estruturada para o DSM-IV Transtornos do Eixo I (SCID-I), administrado por investigadores treinados. Resultados: Foram avaliadas 96 pacientes com TB. Destas, 64 não preenchiam critérios de inclusão ou apresentavam fatores de exclusão. Foram estudadas 32 mulheres com idades entre 22 e 69 anos (média = 52,78 anos). Considerando toda a amostra, o BDNF apresentou uma correlação positiva com os níveis de estradiol (r = 0,36, p = 0,043). Nas pacientes em período reprodutivo, na fase lútea(FL), houve uma correlação negativa entre o BDNF e o FSH (r = 0,831, p = 0,040). Um resultado semelhante foi encontrado com os níveis de LH (r = 0,908, p= 0,012) nessa mesma fase do ciclo menstrual. Conclusão: Os resultados encontrados na amostra de mulheres com TB foram semelhantes aos descritos na literatura em indivíduos saudáveis, que também apresentam correlação entre E e BDNF (Begliuomini et al., 2007). Estes achados indicam que o estímulo estrogênico pode ser importante na manutenção de s níveis fisiológicos de BDNF. A partir desses resultados novas vias devem ser incluídas na investigação na fisiopatologia das alterações de humor relacionadas a variações hormonais, bem como ao tratamento do TB. Além disso, ressalta a importância de incluir as variações hormonais femininas na equação diagnóstica e prognóstica do TB. / Background: Background: Hormonal oscilations across lifetime have been associated with mood variations in healthy women. Oestrogen (E) seems to be associated with Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) levels in healthy volunteers. This assictaion was not studied in women with Bipolar Disorder (BD). Mood episodes of BD are associated with reductions in BDNF levels, although the role of feminine hormones in pathophysiology of BD hás not been completely studied. Objective: To investigate the association between BDNF levels and hormones involved in hypothalamus-pituitary-gonadal axis in women with BD, comparing a group during reproductive years with a menopausal group. In addition, differences across the two phases of menstrual cycle were also evaluated in the group during reproductive years. Methods: Women euthymic (HAM-D and YMRS scoring less than 8) with bipolar I, II or bipolar disorder not otherwise specified were included. Patients of reproductive age had regular menstrual cycles (RMC) and did not use any type of hormonal contraception (CH) and postmenopausal were not using hormone replacement therapy (HRT). Endocrine instable conditions were considered an exclusion factor. All patients were on pharmacotherapy, associed or not with psychosocial interventions. Blood samples withdrawn for measures of BDNF, oestrogen (E), progesterone (P), LH and FSH levels, being collected in the follicular phase (FP) and luteal (FL) of the menstrual cycle, menopausal women were held only one blood sample. Diagnoses were assessed using structured clinical interview for DSM-IV Axis I Disorders (SCID-I), administered by certified investigators. Results: Ninety six patients with BD were evaluated, of these, 64 did not meet inclusion criteria or met exclusion factors. The sample was constituted by 32 women with BD aged 22 to 69 years (mean = 52.78 years). Considering the whole sample, the BDNF was significantly correlated with estradiol levels (r = 0.36, p = 0.043). In patients in reproductive period, in the luteal phase, there was a negative correlation with FSH (r = 0.831, p = 0.040). A similar result was found with levels o LH (r = 0.908, p = 0.012) in the same menstrual cycle phase. Conclusion: The results found in the sample of women with TB were similar to those previously reported in healthy subjects, which also show a correlation between E and BDNF (Begliuomini et al., 2007). These findings indicate that estrogenic stimulation may be important in maintaining physiological BDNF levels. From these results, new avenues should be included in research on the pathophysiology of mood swings related to hormonal changes as well as the treatment of TB. Furthermore, the importance of including female hormonal changes in the equation of TB diagnostic and.

A puberdade é um processo biológico complexo do desenvolvimento sexual que tem início no final da infância e se caracteriza pela maturação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, pelo desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários, aceleração do crescimento e finalmente pela capacidade reprodutiva. Nos últimos anos, o peptídeo kisspeptina e seu receptor KISS1R têm sido fortemente envolvidos na regulação da secreção pulsátil do GnRH hipotalâmico e, portanto, com o início da puberdade humana. Mutações nos genes KISS1R e KISS1 foram identificadas em crianças brasileiras com puberdade precoce central (PPC). Estudos em famílias e em irmãs gêmeas estimaram que 50-70% da variação na idade de menarca pode ser hereditária, porém, até pouco tempo atrás, não se tinha conhecimento de variantes genéticas comuns que influenciassem no tempo de puberdade. Recentemente, quatro estudos independentes de associação ampla do genoma estabeleceram que marcadores genéticos próximos ou dentro do gene LIN28B estavam relacionados com a idade da menarca em mulheres normais. Além disso, mutações recessivas no gene lin28 levaram ao desenvolvimento precoce no C. elegans. Camundongos que superexpressam Lin28a apresentaram um retardo no desenvolvimento sexual. Com base nesses achados, investigamos a presença de variantes conhecidas ou novas nos genes KISS1, KISS1R e LIN28B em um grupo de crianças portadoras de PPC idiopática com o intuito de estabelecermos a prevalência dessas mutações na etiologia do desenvolvimento sexual prematuro em humanos. Cento e sete crianças com PPC (101 meninas e 6 meninos) foram selecionados, incluindo casos esporádicos e familiares. A população controle consistiu de 200 indivíduos adultos com história de desenvolvimento puberal normal em idade apropriada. A região promotora e os três exons do gene KISS1, os cinco exons do gene K1SS1R e os quatro exons do gene LIN28B foram amplificados e submetidos à sequenciamento automático. Uma variante em homozigose no gene KISS1, descrita anteriormente por pesquisadores do nosso laboratório, p.H90D, foi identificada em mais três crianças não relacionadas, portadoras de PPC idiopática. Essa variante está localizada no exon 3 do KISS1, levando a substituição de uma histidina por um ácido aspártico na posição 90 da kisspeptina-1 (p.H90D), correspondendo à região amino-terminal da kisspeptina-54 e estava ausente em 200 controles brasileiros. Estudos prévios in vitro com a variante p.H90D não revelaram alterações na capacidade de ligação ou ativação do KISS1R e na resistência a degradação. As mutações ativadoras p.R386P do KISS1R e p.P74S da kisspeptina, previamente descritas em puberdade precoce central, não foram identificadas no estudo atual. Uma nova e rara variante em heterozigose no gene LIN28B, p.H199R, foi identificada em uma menina brasileira com PPC idiopática. Essa variante está localizada no exon 4 do LIN28B, levando a substituição de uma histidina conservada por uma arginina na posição 199 da proteína (p.H199R) e estava ausente em 200 controles brasileiros. O pai da paciente, que apresentou desenvolvimento puberal normal, era portador da mesma variante em heterozigose. Estudos in vitro revelaram que a variante p.H199R não afeta a função de LIN28B na regulação da expressão do miRNA let-7. Outra variante alélica no gene LIN28B foi identificada numa menina com PPC. Essa variante estava localizada no íntron 2 do gene e uma análise computacional demonstrou que ela não altera o sítio de splicing no RNA maduro. Em conclusão, observamos que mutações nos genes KISS1 e KISS1R têm uma baixa prevalência em crianças com puberdade precoce central idiopática. Descrevemos uma nova e rara variante no gene LIN28B (p.H199R) numa menina com puberdade precoce central e os estudos funcionais do LIN28B selvagem ou contendo a variante p.H199R sugeriram que essa variante não está relacionada ao fenótipo de puberdade precoce / Puberty is a complex biological process of sexual development that begins in the late childhood and it is characterized by the maturation of the hipothalamic-pituitary-gonadal axis, secondary sexual characteristics development, growth acceleration and acquisition of the reproductive capacity. Over the last years, the kisspeptin peptide and its receptor KISS1R have been envolved in the regulation of the pulsatile hipothalamic GnRH secretion and consequently with the beginning of the puberty human. Researchers from our laboratory identified mutations in the KISS1R and KISS1 genes in Brazilian children with central precocious puberty (CPP). Studies performed in families and twins estimated that 50%-70% of the variation in the menarce age can be hereditary, however, until last years, we did not have knowledgment of the influence of commun genetic variants in the puberty time. Recently, four independent Genome-Wide Association Studies established that genetic markers near or inside of LIN28B gene were related with the menarce age in normal women. Furthermore, recessive mutations in the LIN28B gene caused a precocious develpment in C. elegans. Interestingly, mouse that overexpress Lin28a exhibited a sexual development delay. Accordingly with these datas investigated the presence of known or new variants in the KISS1, KISS1R and LIN28B genes in a larger cohort of children with CPP to establish the prevalence of these mutations in the etiology of premature sexual development in humans. 107 children with CPP (101 girls and 6 boys) were selected, including sporadic and familial cases. The control population consisted of 200 adults with normal pubertal development. The promoter region and the three exons of KISS1 gene, five exons of KISS1R and four exons of LIN28B were amplified and automatically sequenced. A homozygous variant previously described by researchers from our laboratory in the KISS1 gene, p.H90D, was identified in more 3 no related children with CPP idiophatic. This variant is located in exon 3 of KISS1, resulting in substitution of a histidine to an aspartic acid at position 90 of kisspeptin-1 (p.H90D), in the amino-terminal region of the protein-54 and was absent in 200 Brazilian controls. Previous studies in vitro with the p.H90D variant did not show alterations in the binding or activation capacity and in the resistance to degradation. The activating mutations p.R386P of the KISS1R and p.P74S of the kisspeptin, previously described in central precocious puberty, were not identified in the present study. A new and rare heterozygous variant in the LIN28B gene, p.H199R, was identified in a Brazilian girl with CPP idiophatic. This variant is located in exon 4 of the LIN28B, resulting in substitution of a histidine to an arginine at position 199 of protein (p.H199R) and was absent in 200 Brazilian controls. Her father, which had normal pubertal development, carried the same heterozygous variant. Studies in vitro revealed p.H199R did not affect the function of Lin28B in the regulation of let-7 miRNA expression. Another allelic variant in the LIN28B gene was identified in a girl with CPP. This variant was located in intron 2 of the gene and an in silico analysis showed that it does not change the splicing site in mature RNA. In conclusion, we observed that mutations in the KISS1 and KISS1R genes have a low prevalence in children with idiopathic central precocious puberty. We described a new and rare variant in LIN28B gene (p.H199R) in a girl with central precocious puberty and functional studies of the wild LIN28B or containing p.H199R variant suggested that p.H199R variant of the LIN28B is not related to the precocious puberty phenotype

A kisspeptina, codificada pelo gene KISS1, é um neuropeptídeo crucial na regulação do início da puberdade. A kisspeptina estimula a secreção hipotalâmica do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) após se ligar ao seu receptor GPR54. Mutações inativadoras do GPR54 são atualmente consideradas como uma causa rara de hipogonadismo hipogonadotrófico isolado (HHI) normósmico. Recentemente, uma mutação ativadora no receptor GPR54 foi implicada na patogênese da puberdade precoce dependente de gonadotrofinas (PPDG). Com base nesses achados, levantamos a hipótese de que alterações no gene KISS1 poderiam contribuir para a patogênese de distúrbios puberais centrais. O objetivo do presente estudo foi investigar a presença de variantes no gene KISS1 em pacientes com PPDG e HHI. Sessenta e sete crianças brasileiras com PPDG (63 meninas e 4 meninos) e 61 pacientes com HHI (40 homens e 21 mulheres) foram selecionados, incluindo casos esporádicos e familiares em ambos os grupos. A população controle consistiu de 200 indivíduos com história de desenvolvimento puberal normal. A região promotora e os 3 exons do gene KISS1 foram amplificados e submetidos a sequenciamento automático. Duas novas variantes no gene KISS1, p.P74S e p.H90D, foram identificadas em duas crianças não relacionadas, portadoras de PPDG idiopática. Ambas as variantes estão localizadas na região amino-terminal da kisspeptina-54 e estavam ausentes em 400 alelos controles. A variante p.P74S foi identificada em heterozigose em um menino que desenvolveu puberdade com um ano de idade. Sua mãe e avó materna, que apresentavam história de desenvolvimento puberal normal, eram portadoras da mesma variante em heterozigose, sugerindo penetrância incompleta e/ou herança sexo-dependente. A variante p.H90D foi identificada em homozigose em uma menina com PPDG, que desenvolveu puberdade aos seis anos de idade. Sua mãe, com história de menarca aos dez anos de idade, era portadora da mesma variante em heterozigose. Células transfectadas estavelmente com GPR54 foram estimuladas com concentrações crescentes de kisspeptina-54 (kp-54) humana selvagem ou contendo as mutações (kp-54 H90D e kp-54 P74S) e o acúmulo de fosfato de inositol (IP) foi medido. Nos estudos in vitro, a kp-54 P74S apresentou uma capacidade de ativação do receptor GPR54 semelhante à kp-54 selvagem. A kp-54 p.H90D mostrou uma ativação da sinalização do receptor significativamente mais potente que a kp-54 selvagem, sugerindo que essa é uma mutação ativadora. No grupo de HHI, uma nova variante (c.588-589insT) foi identificada em heterozigose na região 3 não traduzida do gene KISS1 em um paciente do sexo masculino. O papel dessa variante no fenótipo de HHI permanece indeterminado. Em conclusão, duas mutações no gene KiSS1 foram descritas pela primeira vez em associação com PPDG. / Kisspeptin, encoded by the KISS1 gene, is an important regulator of puberty onset. After binding to its receptor GPR54, kisspeptin stimulates gonadotropin-releasing hormone secretion by the hypothalamic neurons. Inactivating GPR54 mutations are a rare cause of normosmic isolated hypogonadotropic hypogonadism (IHH). Recently, a unique GPR54 activating mutation was implicated in the pathogenesis of gonadotropin dependent precocious puberty (GDPP). Based on these observations, we hypothesized that mutations in the KISS1 gene might be associated with central pubertal disorders. The aim of this study was to investigate KISS1 mutations in idiopathic GDPP and normosmic IHH. Sixty-seven Brazilian children (63 girls and 4 boys) with idiopathic GDPP and 61 patients with normosmic IHH (40 men and 21 women) were selected. Familial and sporadic cases were included in both groups. The control population consisted of 200 individuals who had normal timing of puberty. The promoter region and the 3 exons of the KISS1 gene were amplified and automatically sequenced. Two novel KISS1 missense mutations, p.P74S and p.H90D, were identified in two unrelated children with idiopathic GDPP. Both mutations were absent in 400 control alleles and are located in the amino-terminal region of kisspeptin-54. The p.P74S mutation was identified in the heterozygous state in a boy who developed puberty at 1 yr of age. His mother and maternal grandmother, who had normal pubertal development, were also heterozygous for the p.P74S mutation, suggesting incomplete penetrance and/or sex-dependent inheritance. The p.H90D mutation was identified in the homozygous state in a girl with GDPP, who developed puberty at 6 yr of age. Her mother, who had menarche at 10 yr of age, carried the p.H90D mutation in the heterozygous state. CHO cells stably transfected with GPR54 were stimulated with different concentrations of synthetic human wild type or mutant kisspeptin-54 (KP54) and inositol phosphate (IP) accumulation was measured. In vitro studies revealed that the capacity of the p.P74S mutant KP54 to stimulate IP production was similar to the wild type. The p.H90D kisspeptin-54 showed a significantly more potent activation of GPR54 signaling in comparison to the wild type in vitro, suggesting a gain-of-function mutation. In the IHH group, a heterozygous variant in the 3 UTR of the KISS1 gene (c.588-589insT) was identified. The role of this variant in the IHH phenotype remains to be determined. In conclusion, two KiSS1 mutations were described for the first time in association with GDPP.

Uma nutrição maternal rica em lipídios pode causar prejuízos no desenvolvimento e na vida adulta dos descendentes, como elevado risco de desenvolver alterações metabólicas e obesidade, e também parece alterar a sinalização central por opióides. Porém, estudos realizados a fim de investigar a influência da dieta hiperlipídica (HF) materna sobre o comportamento materno e o desenvolvimento da prole não são conclusivos. Este trabalho investigou a influência da dieta HF sobre a interação mãe-filhote, em duas gerações, e os efeitos imediatos e tardios sobre a prole, relacionando-os ao sistema opióide. As mães HF apresentaram prejuízos na ejeção do leite e maior expressão dos receptores opióides no hipotálamo. No geral, os descendentes HF apresentaram elevados níveis de colesterol, baixa leptina plasmática, maior expressão de peptídeos relacionados à ingestão alimentar, e menor peso. Portanto, o consumo materno de dieta HF causou alterações metabólicas, comportamentais e na expressão gênica na mãe e nos descendentes, mesmo que esses animais não tenham se tornado obesos. / A maternal nutrition high in fat may impair offspring development and adulthood, increasing the risk to develop metabolic alterations and obesity, and may modify the opioids central signaling. However, studies investigating maternal high fat (HF) diet influences on maternal behavior and offspring development are inconclusive. This study aimed to evaluate the influences of a diet high in fat on mother-pup interaction, in two generations, and its early and late effects in the offspring, connecting them to the opioid system. HF dams show decreased milk ejections and higher expression of opioid receptors in the hypothalamus. Overall, HF offspring had higher cholesterol levels, less serum leptin, higher expression of peptides related to food intake, and were lighter. Therefore, maternal intake of HF diet promoted metabolic, behavioral and gene expression alterations in the mother and her offspring, even though these animals did not become obese.