L’imagerie in vivo du petit animal est de plus en plus utilisée en pharmacologie pour identifier et caractériser l’activité de nouveaux agents anticancéreux.La première partie de ma thèse a consisté à développer des outils pour améliorer la quantification enbioluminescence. Une méthode, basée sur les caractéristiques spectrales des photons émis, a été établie pour corriger l’absorption tissulaire. La seconde, faisant appel aux méthodes de restauration d’images, avait pour but de corriger la diffusion pour augmenter la résolution. Dans un second temps, j’ai mis en place des modèles in vivo de tumeurs expérimentales bioluminescentes (un glioblastome intracérébral, un lymphome anaplasique à grandes cellules et un neuroblastome métastatique) en utilisant les méthodes d’imagerie décrites précédemment. Ces études ont permis d’étendre la caractérisation de l’activité préclinique d’un nouvel agent anticancéreux. L’objectif de la dernière partie de mon travail était de développer des sondes d’imagerie. La première sonde, un anticorps monoclonal anti-CD45 marqué avec un fluorochrome a permis la détection de cellules leucémiques humaines implantées chez la souris en utilisant l’imagerie de fluorescence. La seconde a été développée pour prédire l’entrée d’un agent anticancéreux, un conjugué spermine-podophyllotoxin, dans les cellules tumorales via les transporteurs des polyamines. La sonde synthétisée est une spermine à laquelle un groupement HYNIC a été ajouté afin de pouvoir lier un radioisotope : le Technétium 99m et ainsi réaliser un examen scintigraphique. Les résultats ont démontré la faisabilité d’une application préclinique de cette sonde. Ainsi à l’issu de cette thèse, les méthodes de traitement des signaux de bioluminescence développées sont disponibles pour améliorer l’application de l’imagerie optique en pharmacologie. Bien sûr des études supplémentaires sont encore nécessaires pour définir précisément dans quel contexte ces corrections seront les plus appropriées. / Small animal imaging is more and more used in pharmacology to identify and to characterize the activities of new antitumor agents. The first part of my thesis consisted in the development of new tools to improve the quantitation in bioluminescence. A method, based on spectral characteristics of emitted photons, has been established to correct tissue absorption. The second, using methods of image restoration had for objective to correct tissue scattering to increase the resolution. In a second part, I developed in vivo models of bioluminescent tumors (intracranial glioblastoma, a large cell anaplastic lymphoma and a metastatic neuroblastoma) using the imaging methods described previously. These studies allowed the characterization of the activity of a new antitumor agent. The aim of the last part was to develop imaging probes. The first, a monoclonal antibody antiCD45 labeled with a fluorochrome allowed the detection of human leukemic cells implanted in the mice using fluorescence imaging. The second was developed to predict the uptake of a antitumor agent, a spermine-podophyllotoxin conjugate, in tumor cells via the polyamine transport system. The synthesized probe is a spermine conjugated to a HYNIC group to bind a radioisotope: the Technetium 99m and to realize a scintigraphic examination. The results showed the feasibility of a preclinical use of this probe. So, at this end of this thesis, the developed methods of bioluminescent signal processing are available to improve the use of optical imaging in pharmacology. Of course, supplementary studies are necessary to define precisely in which context these corrections will be the most appropriate.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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L’objectif général du travail de thèse a donc été d’analyser le rôle respectif du volume tumoral et des paramètres pharmacocinétiques dans la réponse au rituximab en utilisant des moyens d’imagerie adaptés aux modèles murins et à la cancérologie. Dans une première partie nous avons utilisé une lignée lymphomateuse T (El4) syngénique de souris C57Bl6J, transduite par le CD20 humain et transfectée avec le gène de la luciférase. Dans une seconde partie une seule injection de rituximab a été réalisée et la concentration a été évaluée par une méthode ELISA. L’analyse des concentrations au cours du temps nous a permis de montrer une très grande variabilité d’exposition au rituximab semblable à l’observation faite chez l’homme. Nous avons pu modéliser les concentrations de rituximab et la progression des foyers tumoraux par la construction d’un modèle concentration/effet nous permettant de démontrer l’existence d’une relation entre l’efficacité du rituximab et le volume tumoral. Enfin dans un troisième volet nous avons utilisé le modèle cellulaire afin d’évaluer in vitro l’usage de particules d’oxydes de gadolinium ou de bore. / The overall objective of this work of thesis was to analyze the respective role of tumor burden and pharmacokinetic parameters in the response to the rituximab by using systems of imagery adapted to murine models and to cancerology. In a first part of development of the model we used a T lymphoma cell line (El4) syngenic of mouse C57Bl6J, transduted by the human CD20 and transfected with luciferase gene. In a second part, one injection of rituximab was carried out and the circulating concentration was evaluated by an ELISA method. The analysis of the rituximab concentrations in the course of time enabled us to show a very important variability of exposure to the rituximab similar to the observation made for the human. We realized a model of the rituximab concentrations and of the tumors evolution by the construction of a concentration/effect model allowing us to show the existence of a relation between the effectiveness of the rituximab and tumor burden before treatment. Finally in a third part we used the cellular model El4-huCD20-Luc in order to evaluate in vitro the use of gadolinium oxide particles or boron and gadolinium oxide particles.

Les prévalences de l'obésité et du diabète de type 2 sont en nette augmentation et ces deux pathologies sont étroitement liées. Le diabète de type 2 est caractérisé par une incapacité des cellules b du pancréas à sécréter de l'insuline et par un défaut de transport du glucose en réponse à l'insuline dans les tissus insulino-sensibles (ou insulino-résistance, IR) : le muscle squelettique, le cœur et le tissu adipeux. L'utilisation d'un traceur du transport du glucose marqué à l'iode radioactif, le 6DIG, permet d'évaluer l'IR de façon non-invasive dans le cœur et le muscle squelettique. L'objectif de ce travail était d'étudier le développement éventuel de l'IR chez des animaux rendus obèses par des régimes enrichis en lipides et/ou en glucides. Aucune IR n'a été mise en évidence au cours des trois mois d'expérience dans le modèle animal d'obésité induite par régime alimentaire. Des études visant à optimiser le traitement des données obtenues avec le 6DIG ont également été réalisées. Celles-ci nous ont permis de montrer : 1- une amélioration de la reproductibilité de la méthode de mesure de l'IR cardiaque par utilisation de l'analyse factorielle, 2- la faisabilité d'une diminution de la durée des acquisitions de la radioactivité pour la mesure de l'IR musculaire, 3- la nécessité de réaliser des prélèvements sanguins pour l'utilisation de la modélisation mathématique afin de traiter les données. / Prevalence of obesity and type 2 diabetes are in constant augmentation worldwide and these pathologies are closely associated. Type 2 diabetes represents a combination of pancreatic -cell dysfunction and insulin-regulated glucose uptake impairment in insulin-sensitive tissues: heart, skeletal muscles and adipose tissues. The novel tracer of glucose transport [123I]-6DIG allows the non invasive determination of insulin resistance (IR) in the heart and skeletal muscle. The aim of this study was to evaluate the development of IR in rats fed a high-fat and/or high-carbohydrate diets. No insulin resistance was observed during the 3 month of experimentation in our animal model. Study to optimize 6DIG obtained data reduction was also made. The results show: (1) improvement of the method data reduction reproducibility in the heart with factor analysis technique, (2) a possibility to reduce radioactivity acquisition time to muscle IR measurement, (3) the need of blood sample to use mathematical modeling in the data reduction.

L'application du traitement de l'image et son automatisation dans le domaine de l'imagerie médicale montre l'évolution des tendances avec la disponibilité des technologies émergentes. Les procédés et outils de traitement de l’image médicale sont résumés, les différentes manières de travailler sur une image sont représentés pour expliquer une recherche expansive dans différents domaines, tandis que les applications disponibles sont discutées. Ces applications sont aussi illustrées par le biais d’outils du traitement de l’image développés pour des besoins spécifiques. La catégorisation de chaque travail est effectuée selon des paradigmes. Ces derniers sont définis selon le niveau de considération au niveau global (formation de l’image, amélioration, visualisation, analyse, gestion), au sein de l’image (scène, organe, région, texture, pixel), de l’outil (reconstruction, recalage, segmentation, morphologie mathématique), du processus d’automatisation et de son applicabilité (faisabilité, validation, reproductibilité, implémentation, optimisation) en clinique (prédiction, diagnostic, amélioration, aide à la décision), ou en recherche (niveau de preuve). Par ce biais, il est démontré le rôle de chaque outil pris en exemple dans la construction d’un processus d’automatisation qui est expliqué, et étendu du patient au compte rendu en passant par l’image. L’actualité de la recherche conjointe sur le traitement de l'image et le processus d'automatisation en imagerie médicale actuelle est débattue. Le rôle de la communauté des ingénieurs et radiologues dans et autour de ce processus d’automatisation est discuté. / The application of image processing and its automation in the field of medical imaging shows the evolution of trends with the availability of emerging technologies. Medical image processing methods and tools are summarized, different ways of working on an image are represented to explain expansive search in different domains, while available applications are discussed. These applications are also illustrated through image processing tools developed for specific needs. The categorization of each work is done according to paradigms. These are defined according to the level of consideration at the global level (image formation, improvement, visualization, analysis, management), within the image (scene, organ, region, texture, pixel), of the tool (reconstruction, registration, segmentation, mathematical morphology), the automation process and its applicability (feasibility, validation, reproducibility, implementation, optimization) in clinic (prediction, diagnosis improvement, decision support), or in research (level of evidence). In this way, it is demonstrated the role of each tool taken as an example in the construction of an automation process that is explained, and extended from the patient to the report through the image. News from the joint research on image processing and the automation process in current medical imaging is debated.The role of the community of engineers and radiologists in and around this automation process is discussed.

L'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) nécessite des outils pour gérer le mouvement physiologique et autre du sujet. La création des images par l'IRM comporte trois étapes: l'acquisition de données avec une séquence d'impulsions, la reconstruction d'images, et le post-traitement. Les techniques adaptatives de reconstruction d'images visent à intégrer des informations liées au mouvement dans le processus de génération d'images à partir de données acquises, ceci dans le but de compenser les artéfacts et problèmes provoqués par le mouvement. L'IRM dynamique avec rehaussement de contraste est une technique destinée à l'estimation de la fonction des organes, en suivant le passage d'un produit de contraste dans le corps. Les problèmes dus au mouvement, surtout dans l'application thoraco-abdominale de cette technique, se présentent sous forme d'artéfacts de mouvement et de décalages. Une nouvelle méthode de reconstruction d'images, DCE-GRICS (Reconstruction généralisée dynamique avec rehaussement de contraste par inversion d'un système couplé), a été développée pour résoudre ces problèmes. Le mouvement est estimé avec un modèle linéaire non rigide basé sur les signaux physiologiques issus de capteurs externes. Les changements d'intensité causés par le passage de l'agent de contraste sont rendus avec un modèle linéaire de changement de contraste basé sur le fonctions B-spline. Cette méthode a été appliquée et validée sur l'imagerie de la perfusion myocardique. Les inexactitudes causées par le mouvement dans les courbes intensité-temps sont compensées, afin de rendre plus fiable le post-tratement des courbes pour l'estimation de la perfusion myocardique. / Magnetic Resonance Imaging (MRI) requires tools for managing physiological and other motion of the patient. The generation of MR images consists of three steps: data acquisition with a pulse sequence, image reconstruction and image post-processing. Adaptive image reconstruction techniques aim at integrating motion information into the process of image generation from the acquired data, in order to compensate for motion-induced artefacts and problems. Dynamic contrast-enhanced (DCE) MRI is a technique designed for assessing the function of organs, by following dynamically the passage of a contrast agent in the body after a bolus injection. Motion-induced problems, especially in abdominal and thoracic DCE-MRI, consist of motion artefacts and misregistration. A new image reconstruction method, DCE-GRICS (Dynamic Contrast-Enhanced Generalized Reconstruction by Inversion of Coupled Systems), has been developed for solving these issues. Motion is estimated with a non rigid linear model based on physiological signals obtained from external sensors. Dynamic intensity changes caused by the passage of the contrast agent are described using a linear contrast change model based on B-splines. The method is applied and validated on myocardial perfusion imaging. Motion-induced inaccuracies in intensity-time curves are compensated, in order to allow for more reliable myocardial perfusion quantification by curve post-processing.

L'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) permet en un seul examen une analyse morphologique et fonctionnelle non invasive. Cependant, les mouvements physiologiques (cardiaques et respiratoires) ou involontaires du patient provoquent des artéfacts qui dégradent la qualité des images et réduisent la précision du diagnostic. Pour s'affranchir de ses mouvements, des méthodes telles que l'apnée ou la synchronisation sont habituellement utilisées en routines cliniques. Elles présentent des limites et restent contraignantes. Les techniques adaptatives intègrent les informations liées aux mouvements dans les processus d'acquisition et/ou de reconstruction des images afin de les compenser ou de les corriger. Elles nécessitent la connaissance de ces mouvements qui peuvent être estimés à l'aide de capteurs internes ou externes. Nous avons développé des capteurs à base d'accéléromètres, souvent utilisés pour estimer les mouvements, en respectant les contraintes imposées par l'environnement hostile de l'IRM et par l'utilisation en conditions cliniques. La compatibilité IRM ainsi que le fonctionnement en IRM, sur fantômes et volontaires sains, ont été évalués à l'aide de méthodes spécifiques mises en place. Deux autres capteurs basés sur des principes optiques ont également été testés, l'un sur fantômes uniquement et l'autre sur fantômes ainsi que sur volontaires sains. Enfin, les signaux obtenus par les différents capteurs ont été intégrés dans une méthode de correction rétrospective de mouvements développée au sein du laboratoire. L'objectif est de réduire les artéfacts de mouvements en intégrant les informations, issues des capteurs, lors de la reconstruction des images / Magnetic Resonance Imaging (MRI) is an emerging non-invasive imaging modality, which highlights both morphological and functional aspects. However, physiological motion (mainly cardiac and respiratory) and patient motion lead to artifacts which can degrade image quality and impair subsequent diagnosis. To avoid motion induced issues, breath-holding and synchronization are often used in clinical practice. They suffer from imperfections and they are not suitable for some patients. An alternative to these methods are adaptive imaging techniques. These techniques integrate information related to motion into the process of acquisition and/or image reconstruction in order to perform motion compensation. Motion can be detected and estimated using internal (associated with the image acquisition process) or external sensors. Accelerometer-based sensors have been developed taking into account the constraints imposed by the MR environment and the needs for their use clinical conditions. Their MR compatibility has been evaluated in MRI, on phantoms and on healthy volunteers, with specific evaluation methods implemented. Two other sensors based on optical principles have also been tested: the first one only on phantoms, whereas the second one has been tested on phantoms and volunteers. Finally, the obtained motion signals from all developed and tested sensors were integrated in a retrospective motion correction method developed by our team. The main objective is not only to reduce motion artifacts and improve the quality of acquired MR images but also to prove the feasibility and effectiveness of using the accelerometer-based sensors for respiratory motion estimation