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Régulation de l'adaptation de la bactérie Pseudomonas aeruginosa à son hôte : implication des métabolites du tryptophaneChaker, Hichem 07 March 2012 (has links) (PDF)
P. aeruginosa est un pathogène opportuniste capable d'infecter un large spectre d'hôtes. Elle possède un vaste arsenal de facteurs de virulence. Le système de sécrétion de type III (SSTT) est un facteur de virulence majeur dont la régulation est complexe pour permettre une adaptation la plus précise possible de la bactérie au cours de l'infection. Nous nous sommes intéressés à déterminer le rôle potentiel de nouveaux acteurs de l'adaptation de P.aeruginosa au cours de l'infection. La porine OprF qui représente la protéine la plus abondante de la membrane externe de P. aeruginosa lui permettrait d'évaluer l'état d'activation du système immunitaire de son hôte afin d'adapter sa virulence. Chez P. aeruginosa, le tryptophane est le précurseur des kynurenines qui sont également produites par l'hôte à partir du tryptophane et qui, dans ce dernier contexte, sont des immunomodulateurs. Peu ou pas d'études ont été réalisées pour mettre en œuvre un éventuel rôle d'immunomodulation ou dans la virulence des kynurénines bactériennes. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à un signal anciennement découvert au laboratoire et qui réprime l'expression du SSTT à haute densité bactérienne. Nous avons montré que ce signal exerce une régulation post-transcriptionnelle en plus d'une inhibition de la transcription des gènes du SSTT. Le métabolisme du tryptophane et de l'anthranilate semble être au cœur de ce processus de régulation. En inactivant des voies du catabolisme du tryptophane, nous avons montré que la production de ce signal dépend partiellement de la voie des kynurénines mais ne dépend pas ni des voies classiques du quorum sensing ni de l'opéron phnAB, impliqué dans la synthèse de l'anthranilate. Cependant, la voie des phénazines pourrait être impliquée dans la production de ce signal. Par CLHP couplée à la spectrométrie de masse, nous avons pu séparer des espèces moléculaires réprimant le SSTT et qui sont contenues dans ce signal, mais l'identification précise nécessite plus d'investigations. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés aux kynurénines produites par la bactérie. Nous avons confirmé que P. aeruginosa produit des kynurénines et le gène kynA est le gène clé de la voie de synthèse de ces métabolites. En utilisant des fusions transcriptionnnelles, nous avons montré que le tryptophane et la kynurénine régulent positivement la production des kynurénines en agissant sur l'expression des gènes clés. D'autres parts, nous avons remarqué que la bactérie module l'activité de la voie métabolique des kynurénines issue du tryptophane en fonction de son état de croissance. Nous avons montré qu'au cours du dialogue interrègne bactérie/hôte, la voie des kynurénines de P. aeruginosa est stimulée par certains composants du système immunitaire. Grâce à un modèle d'infection pulmonaire aiguë, nous avons prouvé que les kynurénines produites par la bactérie sont importantes pour sa virulence. Selon notre hypothèse les kynurénines pourraient avoir une action sur la réponse immune, mais cela reste à déterminer. Dans un troisième temps, nous nous somme focalisés sur la porine OprF. Nous avons montré que la mutation ∆oprF est à l'origine d'une altération de la production mais vraisemblablement pas de la sécrétion des exotoxines du SSTT. Un ligand connu d'OprF, l'interféron gamma, module la voie des kynurénines. OprF pourrait donc avoir un rôle central dans les différents aspects de la régulation de la virulence. Nous avons donc produit des anticorps monoclonaux anti-OprF. Ces derniers se sont révélés capables de reconnaître spécifiquement la protéine OprF. Afin de vérifier l'efficacité de ces anticorps, des expériences de neutralisation de la bactérie in vitro puis in vivo seront réalisées. Mots clés : Pseudomonas aeruginosa, Système de Sécrétion de Type III, régulation, catabolisme du tryptophane, kynurénines, OprF.
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Analyse des variantes d'épissage de l'Interleukine-4 dans l'étude de la réponse immunitaireHauvespre, Caroline 14 December 2012 (has links) (PDF)
L'interleukine-4, cytokine clef du système immunitaire, est l'une des composantesprincipales de la réponse humorale. Un variant d'épissage de l'IL-4 humaine, nommé IL-4δ2est caractérisé par une délétion de l'exon 2. L'expression d'isoformes de cytokines peut êtrespécifique d'un tissu, d'un stimulus ou d'un état pathologique. Un intérêt particulier leur estaccordé car leur présence ou leur niveau d'expression peut en faire des biomarqueurspotentiels de certains stades pathologiques. Ainsi, ce projet a été consacré à l'étude del'expression et de la fonctionnalité de l'IL-4δ2 dans le but de mieux caractériser son rôle ausein de la réponse immunitaire.Une étude cinétique des niveaux d'expression de l'interleukine-4 et de son variant,réalisée chez des donneurs sains, montre une expression de ces deux variants dépendante dudonneur. L'étude a été poursuivie pour déterminer le type cellulaire capable de produire l'IL-4δ2. Ainsi, l'IL-4δ2 ne semble pas être exprimée par les cellules CD4+ et CD8+ à l'inversedes granulocytes.La fonction agoniste ou antagoniste à l'IL-4, de l'isoforme δ2, sujette à controverse, ajustifié une exploration de sa fonctionnalité. Nous avons ainsi évalué la capacité de l'IL-4δ2 àactiver les voies de signalisation de l'IL-4. Une absence d'activation de mécanismescellulaires similaires à l'IL-4 nous suggère un potentiel rôle inhibiteur de ce variant.Au cours du travail sur l'IL-4δ2, un nouveau variant d'épissage de l'IL-4 a étédécouvert chez l'homme. Par épissage alternatif, un nouvel exon est retenu dans l'ARNm dece variant. L'étude de celui-ci nous a permis de proposer, pour cet ARNm, une dégradationpar le mécanisme de Nonsens-Mediated Decay (NMD). Cette découverte apporte un niveausupplémentaire dans la compréhension du système de régulation de l'IL-4.Ce sujet d'étude apporte de nouveaux éléments quant à l'expression et la fonction del'IL-4δ2. De plus, l'identification d'un nouveau variant d'épissage enrichit la connaissancesur la régulation de l'expression du gène de l'Il4. D'une façon générale, la prise en comptedes variants d'épissage des cytokines devrait permettre de mieux caractériser la réponseimmunitaire, essentielle dans un contexte de vaccinologie.
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Analyse fonctionnelle de l'interaction du superantigène de Mycoplasma arthritidis (MAM) avec les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II /Bernatchez, Chantale. January 1998 (has links)
Thèse (M.Sc.) -- Université Laval, 1998. / Bibliogr.: f. 74-87. Publié aussi en version électronique.
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Résistance des planaires à l'infection bactérienne : caractérisation de la mémoire immunitaire innée / Planarian resistance to the bacterial infection : caracterization of the innate immune memoryTorre, Cédric 23 November 2017 (has links)
Mon travail de Thèse a porté sur la description de l’immunité antibactérienne de la planaire, et plus particulièrement la mémoire immunitaire innée.La mémoire immunitaire innée constitue une ligne de défense de l’hôte à la réinfection qui ne fait intervenir que des composants de l’immunité innée. Présente chez les vertébrés et les invertébrés, ces derniers constituent un modèle de choix car dépourvus d’immunité acquise. La planaire dispose d’une mémoire immunitaire innée envers S. aureus, qui, suite à une réinfection, se traduit par une élimination exacerbée. La déplétion des planaires en cellules souches et la greffe tissulaire ont permis de mettre en avant les cellules souches comme acteurs principaux de cette réponse immunitaire. Un criblage RNAi associé à un profilage transcriptomique ont fait ressortir des gènes en les hiérarchisant au sein d’une voie de signalisation impliquant un récepteur au peptidoglycane (pgrp-2), une histone méthyltransférase (setd8.1), et un mécanisme effecteur dans l’élimination bactérienne (p38 et morn2). Setd8.1, histone méthyltransférase, se placerait au cœur du processus en déposant des marques épi-génétiques sur des loci de l’ADN, garantissant l’expression accrue des gènes effecteurs suite à la réinfection. Ce mécanisme, décrit chez l’Homme, n’avait jusqu’alors jamais impliqué des cellules souches, ni ce type d’histone méthyltransférase comme acteurs dans la mémoire immunitaire innée.Collectivement, l’investigation du système immunitaire de la planaire a permis la découverte de mécanismes de défense antibactérienne inédits, dont le transfert à l’Homme pourrait compléter l’approche actuelle du traitement des maladies infectieuses. / My Thesis work has focused on the description of the planarian antibacterial immunity, and more precisely the innate immune memory.The innate immune memory forms a host defense line to the reinfection which only involves components from innate immunity. Present in vertebrates and invertebrates, invertebrates are a model of choice because devoid of acquired immunity. The planarian has an innate immune memory against S. aureus, which, after a reinfection, displays an exacerbated elimination. The depletion of stem cells from planarians and tissue graft highlighted stem cells as the main actors of this immune response. An RNAi screening combined with a transcriptomic profiling brought out genes and classified them within a signaling pathway involving a peptido-glycan receptor (pgrp-2), a histone methyltransferase (setd8.1), and an effector mechanism of the bacterial elimination (p38 and morn2). Setd8.1, histone methyltransferase, would be the core of the process putting epigenetic marks on DNA loci, ensuring the increased expression of effector genes after reinfection. This mechanism, described in humans, has neither involved stem cells, nor this type of histone methyltransferase as actors in the innate immune memory.Collectively, the investigation of the planarian immune system allowed the discovery of new antibacterial defense mechanisms, and transferring it to humans could complete the actual approach of the infectious disease treatment.
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Vaccination de volontaires sains avec le vaccin contre la fièvre jaune afin de caractériser la réponse immunitaire protectriceTherrien, René January 2008 (has links)
No description available.
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Régulation de l'adaptation de la bactérie Pseudomonas aeruginosa à son hôte : implication des métabolites du tryptophane / Regulation of the adaptation of Pseudomonas aeruginosa to his host : involvement of tryptophan metabolites.Chaker, Hichem 07 March 2012 (has links)
P. aeruginosa est un pathogène opportuniste capable d'infecter un large spectre d'hôtes. Elle possède un vaste arsenal de facteurs de virulence. Le système de sécrétion de type III (SSTT) est un facteur de virulence majeur dont la régulation est complexe pour permettre une adaptation la plus précise possible de la bactérie au cours de l'infection. Nous nous sommes intéressés à déterminer le rôle potentiel de nouveaux acteurs de l'adaptation de P.aeruginosa au cours de l'infection. La porine OprF qui représente la protéine la plus abondante de la membrane externe de P. aeruginosa lui permettrait d'évaluer l'état d'activation du système immunitaire de son hôte afin d'adapter sa virulence. Chez P. aeruginosa, le tryptophane est le précurseur des kynurenines qui sont également produites par l'hôte à partir du tryptophane et qui, dans ce dernier contexte, sont des immunomodulateurs. Peu ou pas d'études ont été réalisées pour mettre en œuvre un éventuel rôle d'immunomodulation ou dans la virulence des kynurénines bactériennes. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à un signal anciennement découvert au laboratoire et qui réprime l'expression du SSTT à haute densité bactérienne. Nous avons montré que ce signal exerce une régulation post-transcriptionnelle en plus d'une inhibition de la transcription des gènes du SSTT. Le métabolisme du tryptophane et de l'anthranilate semble être au cœur de ce processus de régulation. En inactivant des voies du catabolisme du tryptophane, nous avons montré que la production de ce signal dépend partiellement de la voie des kynurénines mais ne dépend pas ni des voies classiques du quorum sensing ni de l'opéron phnAB, impliqué dans la synthèse de l'anthranilate. Cependant, la voie des phénazines pourrait être impliquée dans la production de ce signal. Par CLHP couplée à la spectrométrie de masse, nous avons pu séparer des espèces moléculaires réprimant le SSTT et qui sont contenues dans ce signal, mais l'identification précise nécessite plus d'investigations. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés aux kynurénines produites par la bactérie. Nous avons confirmé que P. aeruginosa produit des kynurénines et le gène kynA est le gène clé de la voie de synthèse de ces métabolites. En utilisant des fusions transcriptionnnelles, nous avons montré que le tryptophane et la kynurénine régulent positivement la production des kynurénines en agissant sur l'expression des gènes clés. D'autres parts, nous avons remarqué que la bactérie module l'activité de la voie métabolique des kynurénines issue du tryptophane en fonction de son état de croissance. Nous avons montré qu'au cours du dialogue interrègne bactérie/hôte, la voie des kynurénines de P. aeruginosa est stimulée par certains composants du système immunitaire. Grâce à un modèle d'infection pulmonaire aiguë, nous avons prouvé que les kynurénines produites par la bactérie sont importantes pour sa virulence. Selon notre hypothèse les kynurénines pourraient avoir une action sur la réponse immune, mais cela reste à déterminer. Dans un troisième temps, nous nous somme focalisés sur la porine OprF. Nous avons montré que la mutation ∆oprF est à l'origine d'une altération de la production mais vraisemblablement pas de la sécrétion des exotoxines du SSTT. Un ligand connu d'OprF, l'interféron gamma, module la voie des kynurénines. OprF pourrait donc avoir un rôle central dans les différents aspects de la régulation de la virulence. Nous avons donc produit des anticorps monoclonaux anti-OprF. Ces derniers se sont révélés capables de reconnaître spécifiquement la protéine OprF. Afin de vérifier l'efficacité de ces anticorps, des expériences de neutralisation de la bactérie in vitro puis in vivo seront réalisées. Mots clés : Pseudomonas aeruginosa, Système de Sécrétion de Type III, régulation, catabolisme du tryptophane, kynurénines, OprF. / P. aeruginosa is an opportunistic pathogen capable of infecting a wide host range. It possesses a large arsenal of virulence factors. The type III secretion system (TTSS) is a major virulence factor whose regulation is complex to allow the most accurate adaptation of the bacteria during infection. We were interested to determine the potential role of new actors in the adaptation of P. aeruginosa during infection. OprF represents the most abundant protein of the outer membrane of P. aeruginosa. This protein allows bacteria to assess the activation status of the host's immune system to adapt its virulence. In P. aeruginosa, tryptophan is the precursor of kynurenines that are also produced by the host from tryptophan and in the latter context, are immunomodulators. Little or no studies have been done to determine a possible role of bacterial kynurenines in immune modulation or virulence. Initially, we were interested in a signal previously discovered in the laboratory and which suppresses the expression of TTSS at high bacterial density. We have shown that this signal exerts a post-transcriptional regulation in addition to inhibition of TTSS genes transcription. The metabolism of tryptophan and anthranilate appears to be at the heart of this regulatory process. By inactivating pathways of tryptophan catabolism, we showed that production of this signal depends partly on the kynurenines pathway but does not depend neither classical ways of quorum sensing or phnAB operon involved in the synthesis of anthranilate. However, the phenazines pathway could be involved in the production of this signal. By HPLC coupled with mass spectrometry, we were able to separate molecular species suppressing the TTSS and which are contained in this signal, but accurate identification requires further investigation. In a second time, we were interested to kynurenines produced by the bacterium. We confirmed that P. aeruginosa produces kynurenines and KynA is the key gene in the synthesis of these metabolites. We showed that tryptophan and kynurenine upregulate the production of kynurenines by acting on the expression of key genes. Other shares, we found that the bacterium modulates the activity of the kynurenines pathway depending on its state of growth. We showed that during the dialogue bacteria / host, the pathway of kynurenines in P. aeruginosa is stimulated by certain immune system components. With an acute lung infection model, we proved that kynurenines produced by the bacterium are important to its virulence. We hypothesized that the kynurenines could have an effect on the immune response, but this remains to be determined. In a third time, we focused on the protein OprF. We showed that mutation ΔoprF is causing an alteration in production but probably not the secretion of TTSS exotoxins. One known ligand of OprF is the gamma interferon. It modulates the pathway of kynurenines. OprF could therefore have a central role in various aspects of the regulation of virulence. So, we produced monoclonal anti-OprF which recognizes specifically the protein OprF. To verify the effectiveness of these antibodies, neutralization experiments of the bacteria in vitro and in vivo will be realized.
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La glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase, une protéine de la glycolyse présente à la surface cellulaire, est impliquée dans la reconnaissance par le système du complément chez Streptococcus pneumoniae / Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, a glycolytic protein displayed at the cell surface is involved in Streptococcus pneumoniae recognition by the complement systemTerrasse, Rémi 07 November 2013 (has links)
Streptococcus pneumoniae est un pathogène humain majeur causant des pneumonies, méningites et septicémies. Pour assurer sa survie et sa dissémination le pneumocoque déploie un ensemble de facteurs de virulence favorisant l'invasion des tissus et l'évasion du système immunitaire. Une classe particulière de protéines dites « moonlighting », ne sont associées à aucun système d'export connu et pourtant se trouvent localisées en surface du pneumocoque. Les protéines « moonlighting » sont des protéines cytoplasmiques conservées, localisées dans divers compartiments cellulaires et présentant des fonctions additionnelles. La glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH) est retrouvée en surface de nombreuses cellules et exerce divers rôles dans les processus de virulence d'organismes pathogènes. La GAPDH de surface du pneumocoque agit comme un facteur de virulence en recrutant le plasminogène / la plasmine de l'hôte, ce qui facilite l'invasion bactérienne à travers la matrice extracellulaire et les barrières endothéliales et épithéliales. Cependant, les mécanismes permettant l'export et la fixation de la GAPDH à la surface de la bactérie n'avaient pas encore été découverts. Ce travail démontre que la GAPDH est relarguée par lyse cellulaire et s'associe au peptidoglycane. C1q, un composant clé de la voie classique du complément, est un acteur majeur dans la réponse aux infections microbiennes et peut également détecter des éléments nocifs du soi-altéré comme les cellules apoptotiques. L'usage d'approches expérimentales complémentaires a permis d'identifier la GAPDH comme un partenaire de C1q quand elle est exposée en surface de S. pneumoniae et de cellules apoptotiques humaines. Néanmoins et de manière plutôt inattendue, seule la GAPDH du pneumocoque active la cascade du complément à la différence de la protéine homologue humaine. Ces résultats encouragent la poursuite d'études afin de comprendre comment la reconnaissance par C1q de deux protéines très proches peut conduire à de telles différences sur ses propriétés d'activation du complément. / Streptococcus pneumoniae is a major human pathogen, which causes pneumonia, meningitis and septicemia. To insure its survival and dissemination, the pneumococcus deploys an array of virulence factors promoting invasion of tissues and evasion from the immune system. A particular class of proteins not associated with any known export system, the moonlighting proteins, is found at the pneumococcal surface. Moonlighting proteins are conserved cytoplasmic metabolic enzymes or molecular chaperones localized in various cellular compartments and exhibiting additional functions. The glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) is found at the surface of numerous eukaryotic and prokaryotic cells, and display diverse roles in the virulence processes of pathogenic organisms. The pneumococcal surface GAPDH acts as a virulence factor by binding to host plasminogen/plasmin, which facilitates the bacterial invasion through the extracellular matrix and the endothelial and epithelial cell barriers. However, the mechanisms leading to the GAPDH export and binding to the bacterial surface had not been deciphered yet. This work demonstrates that the GAPDH is released upon cell lysis and associates with the peptidoglycan. C1q, a key component of the classical complement pathway, is a major player in the response to microbial infection and has been shown to detect noxious altered-self substances such as apoptotic cells. The use of complementary experimental approaches allowed the identification of the GAPDH as a C1q partner when exposed at the surface of S. pneumoniae and human apoptotic cells. However, and rather unexpectedly, the pneumococcal GAPDH activates the complement cascade unlike the human one. Those results encourage further studies in order to understand how C1q recognition of two closely related proteins can lead to such striking differences on its complement activation properties.
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Etude de la réponse immunitaire mucosale pulmonaire dans l'infection par Bacillus anthracis : rôle de l'interleukine-17 / Study of mucosal immune response in pulmonary anthrax infection : role of interleukin-17Garraud, Kévin 01 June 2012 (has links)
La forme pulmonaire de la maladie du charbon, causée par l'inhalation de spores de Bacillus anthracis, est très redoutée car souvent fatale. C'est une des raisons pour laquelle B. anthracis fait partie des pathogènes de l'arsenal militaire et bioterroriste.Récemment, le rôle de l'Interleukine (IL)-17, une cytokine pro inflammatoire, a été mis en avant lors de la réponse immunitaire après infection par divers agents pathogènes pulmonaires, notamment via le recrutement des polynucléaires neutrophiles (PNN). C'est dans ce contexte que nous étudions le rôle de l'axe IL-17 chez la souris après infection intranasale par des spores de B. anthracis.Nous avons ainsi pu mettre en évidence à l'aide de différents modèles in vivo (souris A/J et C57BL/6) que le charbon d'inhalation entraîne une sécrétion rapide d'IL-17 par les PNN. D'autre part, cette production est dépendante de la présence des toxines de B. anthracis. À l'aide de souris génétiquement inactives pour le récepteur à l'IL-17 (IL-17ra-/-) nous avons montré l'importance du signal IL-17 pour l'auto-recrutement des PNN, mais également pour la survie des animaux infectés avec des spores issues de la souche Sterne de B. anthracis, que ce soit au niveau des voies aériennes ou sous-cutanée. Étonnamment, l'infection avec une souche virulente (capsulée et toxinogène) n'affecte pas la survie des souris IL-17ra-/-.Enfin la déplétion des PNN a montré une diminution du temps de vie des animaux infectés avec la souche Sterne et une diminution de la survie des animaux infectés avec la souche virulente.Cette étude démontre ainsi le rôle complexe joué par le signal IL-17 et les PNN au cours de la réponse immunitaire mise en place dans le charbon d'inhalation. / The pulmonary form of anthrax is caused by the inhalation of Bacillus anthracis spores, and is much feared because often fatal. This is the reason why B. anthracis is a pathogen of the military arsenal and bioterrorism.Recently, the role of interleukin (IL)-17, a proinflammatory cytokine, has been highlighted during the immune response after infection with various pulmonary pathogens, in particular through the recruitment of polymorphonuclear neutrophils (PMN). In this context, we study the role of the IL-17 in mice after intranasal infection with B. anthracis spores.Using various in vivo models (A / J mice and C57BL / 6), we showed that inhalational anthrax leads to a rapid secretion of IL-17 by the PMN. Furthermore, this production was dependent on the presence of B. anthracis toxins.Using knock out mice for the IL-17 receptor (IL-17ra-/-), we have shown the importance of IL-17 signal for self-recruitment of PMN, but also for the survival of animals infected with spores from the Sterne strain of B. anthracis, by intranasal or subcutaneous route. Surprisingly, infection with a virulent strain (toxigenic and encapsulated) did not affect the survival of IL-17ra-/- mouse.Finally, PMN depletion showed a decrease of time to death of the animals infected with the Sterne strain and decreased survival of animals infected with the virulent strain.This study demonstrates the complex role played by the IL-17 signal and the PNN during the immune response in inhalational anthrax.
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Rôle de dipeptidyl peptidase-4 dans la régulation du trafic leucocytaire au cours du carcinome hépatocellulaire / Role of dipeptidyl peptidase-4 in the regulation of leucocyte trafficking in hepatocellular carcinomaHollande, Clémence 29 September 2017 (has links)
La modification post-traductionnelle des chimiokines par la dipeptidyl peptidase-4 (DPP4 ou CD26) régule négativement le trafic des lymphocytes, et son inhibition améliore la migration des lymphocytes T et l'immunité anti-tumorale en préservant la forme fonctionnelle de CXCL10. En étendant ces résultats initiaux aux humains et à un modèle préclinique de carcinome hépatocellulaire, nous avons découvert un nouveau mécanisme par lequel l'inhibition de DPP4 améliore les réponses anti-tumorales par le recrutement des éosinophiles. Plus précisément, l'administration d'inhibiteurs de DPP4 (DPP4i) conduit à des concentrations tumorales plus élevées de CCL11 (ou eotaxine) et à une augmentation de la migration des éosinophiles exprimant CCR3 dans les tumeurs. Un meilleur contrôle de la croissance tumorale a été observé lors du traitement par DPP4i, un effet conservé chez les souris Rag2–/– mais abrogé uniquement lors de la déplétion des éosinophiles ou de l'inhibition de leur dégranulation. Nous avons également démontré que l'expression tumorale d’IL-33 était nécessaire et suffisante pour une réponse anti-tumorale médiée par les éosinophiles et que ce mécanisme contribuait à l'efficacité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Ces résultats révèlent un nouveau mécanisme par lequel le contrôle tumoral est médiée par IL-33 et les éosinophiles, mécanisme ici révélé lorsque les mécanismes endogènes de régulation immunitaire par DPP4 sont inhibés. / Dipeptidyl peptidase-4 (DPP4 or CD26)–mediated post-translational modification of chemokines has been shown to negatively regulate lymphocyte trafficking, and its inhibition enhances T cell migration and tumor immunity by preserving functional CXCL10. In extending these initial findings to humans and pre-clinical hepatocellular carcinoma models, we discovered a new mechanism whereby DPP4 inhibition improves anti-tumor responses by eosinophil recruitment. Specifically, administration of DPP4 inhibitors (DPP4i) resulted in higher concentrations of CCL11 (or eotaxin) and increased CCR3-mediated eosinophil migration into mouse tumors. Enhanced tumor control was observed upon treatment with DPP4i, an effect strikingly preserved in Rag2–/– mice, and abrogated only upon depletion of eosinophils or inhibition of their degranulation. We further demonstrated that tumor expression of IL-33 was necessary and sufficient for eosinophil-mediated anti-tumor responses, and that this mechanism contributed to checkpoint inhibitor efficacy. These findings provide new insight into IL-33- and eosinophil-mediated tumor control, revealed when endogenous mechanisms of DPP4 immune regulation are inhibited.
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Modélisation mathématique des dynamiques de la réponse immunitaire T CD8, aux échelles cellulaire et moléculaire / Mathematical modeling of T CD8 immune response dynamics, at cellular and molecualr scalesTerry, Emmanuelle 12 October 2012 (has links)
La réponse immunitaire se produit en réaction à une infection, c’est-à-dire à l’introduction d’un pathogène dans l’organisme. Nous nous intéressons à une population de cellules spécifique de la réponse, les lymphocytes T CD8. Nous avons développé un modèle non linéaire structuré en âgedes dynamiques de cette réponse, à l’échelle cellulaire. Nous avons étudié l’existence et la stabilité des états d’équilibre, et obtenu des propriétés mettant en évidence, sous certaines conditions, des dynamiques à long terme correspondant à la situation biologiquement attendue. Nous avons ensuite réalisé une estimation systématique des valeurs de paramètres du modèle, afin de déterminer un ensemble de valeurs pour chaque paramètre qui permet de reproduire convenablement des données expérimentales. Cette démarche permet d’obtenir des informations sur l’influence des paramètres dans le modèle, et sur leurs variations selon la nature du pathogène.Enfin, nous nous sommes intéressés aux dynamiques de la réponse à l’échelle moléculaire, en écrivant un réseau des évènements de signalisation clès depuis l’activation de la cellule en présence d’un antigène, jusqu’à l’entrée en cycle ou l’apoptose de la cellule. Nous avons déterminé un sous modèle centré sur les choix entre survie et apoptose, que nous avons étudié mathématiquement et numériquement. Ce modèle a permis d’étudier les dynamiques de concentrations des protéines impliquées dans la signalisation intra-cellulaire de la réponse T CD8. / Immune response occurs when a pathogen enters the organism and launches an infection. Herewe focused on a specific cell population which takes part in the response : the CD8 T lymphocytes.We first developed an nonlinear age-structured model which accounts for the dynamics of theimmune response at a cell scale. We studied mathematically the existence and stability of steadystates. Hence, we got some properties which highlighted, under certain conditions, some long termdynamics corresponding to biologically expected situation.We then led a systematic estimation of parameter values in the model, in order to find a setof values for each parameter which enabled us to correctly reproduce experimental data. Thanksto this work, we got information of the influence of each parameter in the model and informationof their variations depending on the nature of the pathogen.Eventually, we considered dynamics of the immune response at a molecular scale. We createda network of signal key events, starting from cell activation due to an antigen encounter, to cellcycle entry or apoptosis of the cell. We thus elaborated a sub-model focused on the choice betweensurvival or apoptosis, that we mathematically and numerically studied. Thanks to this model, westudied concentration dynamics of the proteins involved in intracellular signaling in CD8 T cellresponse.
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