Degradability of atrazine, cyanazine, and dicamba under methanogenic conditions was evaluated using serum bottle microcosms containing wetland soil inocula obtained from three different sites. Pesticides were monitored by high-performance liquid chromatography (HPLC) and the production of methane was measured with a gas chromatograph (GC). Dicamba was the most susceptible to degradation in the microcosms, followed by cyanazine. Atrazine was not degraded in the wetland soils. A dicamba-degrading methanogenic consortium was enriched from one of the initial wetland soil microcosms (Lawnes). Dicamba degradation was further examined using this consortium. Net methane production suggested that the aromatic ring was not degraded. Rates of dicamba degradation were enhanced with addition of 0.2 % yeast extract. Dicamba degradation was accomplished within 4 days compared to 22 days without yeast extract addition. The inability of the consortium to degrade the benzenoid ring was confirmed when no ¹⁴CO₂ was produced upon addition of [U-¹⁴C]dicamba to the cultures. Analysis of culture filtrate by HPLC revealed the presence of a possible metabolite that was aromatic in character. / Ph. D.

Metal complexes of dipyrromethene (dipyrrins) used as sensitizers in photocatalysis offer a way to harness solar energy in chemical bonds to create new fuels. This offers the dual role of reducing fossil fuel dependence and atmospheric CO2 levels. Traditionally, metal dipyrrin complexes are synthesized using substituted pyrroles, aldehydes, and transition metals. Indoles have a more expanded pi-electron system and their dipyrrin-type complex may exhibit visible light absorption, suggesting that they can act as photosensitizers for CO2 reduction processes. A novel indoledipyrromethene was synthesized using unsubstituted indole and mesitaldehyde. The complex exhibits visible light absorption at 422 nm. Its Zn coordinated complex it likely to exhibit blue-green light absorption making it suitable as a sensitizer for CO2 photoreduction and other applications.

Yes / The synthesis, characterisation and evaluation of the in vitro cytotoxicity of four indole-based half-sandwich metal complexes towards two ovarian cancer cell lines (A2780 and A2780cisR) and one normal prostate cell line (PNT2) are presented herein. Although capable of inducing catalytic oxidation of NADH and able to reduce NAD+ with high turnover frequencies, in cells and in the presence of sodium formate, these complexes also strongly interact with biomolecules such as glutathione. This work highlights that efficient out-of-cells catalytic activity might lead to higher reactivity towards biomolecules, thus inhibiting the in-cells catalytic processes.

Ce manuscrit détaille la stratégie utilisée par nos laboratoires pour identifier de nouvelles molécules neuroprotectrices pour le traitement curatif de la maladie de Parkinson (MP). La MP est une maladie neurodégénérative caractérisée par des symptômes moteurs invalidants qui résultent de la dégénérescence des neurones dopaminergiques (DA) des noyaux gris centraux. Précédemment, nos laboratoires ont synthétisé et identifié au cours d’un criblage 3 molécules chefs de file qui possèdent un effet neurotrophique sur les neurones DA embryonnaires. Des études préliminaires d’ADMEtox nous ont permis de sélectionner la molécule SF41, un dérivé 6-aminoquinoxaline, pour une première évaluation de l’effet neuroprotecteur in vivo de nos molécules. En effet, cette molécule est bien tolérée chez l’animal et, administrée par voie orale, elle est capable de traverser la BHE. SF41 a montré un faible effet protecteur vis-à-vis des fibres DA dans un modèle animal de la MP. Dans le but d’augmenter l’activité neurotrophique de cette molécule, une 50ène de dérivés de seconde génération ont été synthètisés et criblés in vitro dans un modèle de mort spontanée des neurones DA. Ce criblage nous a permis d’identifier 5 molécules lead plus puisssantes et efficaces que SF41. Ces molécules, qui possédent les mêmes propriétés physico-chimiques que SF41, pourraient également atteindre le système nerveux central et ainsi conduire à un effet neuroprotecteur marqué dans un modèle animal de la MP. De plus, ces molécules possèdent un profil pharmacologique intéressant car elles sont capables d’empêcher la mise en place de mécanismes qui peuvent potentiellement contribuer à la mort des neurones DA dans la MP (stress oxydant, stress médié par les astrocytes, dyshoméostasie calcique, stress médié par la diminution en facteur trophique…). Une étude préliminaire avec la molécule PAQ, l’une de ces 5 molécules, a permis d’obtenir un effet neuroprotecteur dans un modèle in vivo de la MP qui semble supérieur à celui de la molécule SF41. Ces résultats encourageants nous donnent bon espoir d’obtenir la preuve de concept de l’activité neuroprotectrice de nos dérivés 6-aminoquinoxaline. / This manuscript describes the strategy used by our laboratories to identify new neuroprotective molecules for the therapy of Parkinson disease (PD). PD is a neurodegenerative disease characterized by disabling motor symptoms resulting from the degeneration of dopaminergic (DA) neurons of the basal ganglia. Previously, our laboratories have synthesized and identified in a screening 3 lead compound which exhibited a neurotrophic effect on embryonic midbrain DA neurons. Preliminary ADMEtox studies allowed us to select the molecule SF41, a 6-aminoquinoxaline derivative, for a first in vivo evaluation of the neuroprotective effect of our molecules in an animal model of PD. Indeed, SF41 is well tolerated in animals and is able of crossing the BBB after oral treatment. SF41 showed a weak protective effect on DA fibers in an animal model of PD.In order to increase the neurotrophic activity of this molecule, around fifty second generation derivatives were synthesized and screened in vitro in a model of spontaneous death of DA neurons. This screening allowed us to identify five lead compounds more powerful and effective than SF41. These molecules, which possess the same physico-chemical properties that SF41, could also reach the central nervous system and lead to a marked neuroprotective effect in an animal model of PD. In addition, these molecules have an interesting pharmacological profile because they are able to prevent the establishment of mechanisms that can potentially contribute to the death of DA neurons in PD (oxidative stress, stress mediated by astrocytes, calcium dyshomeostasis, stress mediated by trophic factor deprivation...).A preliminary study with the molecule PAQ, one of these five molecules, yielded a neuroprotective effect in animal model of PD that seems higher than with SF41. These encouraging results give us hope to achieve proof of concept of the neuroprotective activity of our 6-aminoquinoxaline derivatives.

Les leucémies, syndromes myéloprolifératifs et myelodysplasiques sont la première cause de cancer chez l’enfant de moins de 15 ans. Les facteurs de transcription STAT5 ont un rôle indispensable dans la genèse et le maintien des leucémies. L’inhibition de STAT5 contribuerait à diminuer la survie, l’auto-renouvellement et la quiescence des cellules leucémiques ainsi que leur résistance potentielle aux agents anti-cancéreux. Suite à un précédent criblage de notre chimiothèque, un dérivé comprenant un noyau 4,4-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine lié à un indole par une chaine éthoxy, a été identifié comme inhibiteur de la phosphorylation de STAT5. Dans ce contexte, nous avons optimisé la synthèse du bicycle et réalisé une étude de pharmacomodulation donnant ainsi 31 nouveaux inhibiteurs potentiels. Un des composés obtenus réduit la viabilité de lignées modèles de leucémie myéloïde chronique et aigüe avec des CE50 de 3 à 9 µM. Ce « lead » inhibe sélectivement la phosphorylation de STAT5. / Leukemias, myeloproliferative and myelodysplastic syndromes are the leading cause of cancer in children under 15 years. STAT5 transcription factors have a key role in the genesis and maintenance of leukemia. The inhibition of STAT5 could decrease survival, self-renewal and quiescence of leukemic cells and their potential resistance to anti-cancer agents. After a previous screening of our chemical library, a derivative comprising a 4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline core linked to an indole by an ethoxy chain, was identified as an inhibitor of STAT5 phosphorylation. In this context, we have optimized the synthesis of the biheterocyclic scaffold and carried out pharmacomodulation studies yielding 31 new potential inhibitors. One of these new compounds reduced viability of chronic and acute myeloid leukemia cell lines with EC50 from 3 to 9 µM. This new lead selectively inhibits STAT5 phosphorylation.

Cette thèse décrit le développement de nouvelles réactions de difonctionnalisation catalytique d’oléfines impliquant des transferts de nitrène médiés par des complexes de dirhodium(II).La première partie de ce manuscrit s’articule autour de la réactivité d’alcènes riches en électrons, c’est-à-dire substitués par un hétéroatome. L’application des conditions de transfert de nitrène catalytiques a permis la fonctionnalisation oxydante des positions C2 et C3 de l’indole. En utilisant cette stratégie, il est donc possible d’effectuer formellement des réactions d’oxyamination intermoléculaire et de diamination intramoléculaire. Dans ce dernier cas, le motif indoline formé étant présent dans certains produits naturels, la synthèse totale de la Pestalazine B a pu être initiée. Le champ d’application de ces réactions a été étendu aux énamides en collaboration avec le groupe du Professeur Isabelle Gillaizeau.La seconde partie de ce travail concerne le développement de la réaction d’oxyamination d’oléfines aromatiques et aliphatiques. Le champ d’application de cette réaction a été étudié en détail tandis que des expériences témoins et des analyses RMN ont permis de proposer un mécanisme original.Enfin, dans un dernier temps, nous avons démontré que par extension du concept, l’application des transferts de nitrène catalytiques permet de réaliser des réactions de diamination intermoléculaire d’oléfines. / This manuscript describes the development of new reactions for the difunctionalization of alkenes that involve dirhodium(II)-catalyzed nitrene transfers.The first part of the studies focuses on the reactivity of electron-rich alkenes, i.e. substituted by a heteroatom. The application of catalytic nitrene transfers has led to the development of oxidative conditions for the difunctionalization of the 2,3-π-bond of indolic derivatives. The strategy, thus, has allowed to perform formal reactions of intermolecular oxyamination and intramolecular diamination. The latter gives access to indoline skeleton found in the structure of several natural products such as Pestalazine B, the total synthesis of which has been initiated. The scope of intermolecular oxyamination has then been extended successfully to enamides in collaboration with the group of Professor Isabelle Gillaizeau.The second part of the experimental work has been aimed at applying the catalytic oxyamination to aromatic and aliphatic alkenes. The scope of the reaction has been extensively studied while test experiments and NMR analysis have allowed to propose an unexpected mechanism based on the Lewis acid character of the metallanitrene.Finally, the scope of catalytic nitrene transfers has been extended to the intermolecular diamination of alkenes with the development of bis(arenesulfonyl)imide-type reagents.

Le tube digestif héberge une communauté microbienne complexe, le microbiote intestinal, dont les capacités métaboliques sont plus riches et diversifiées que celles codées par le génome de l'hôte. L'implication du microbiote intestinal dans divers aspects de la physiologie de l'hôte, comme le métabolisme nutritionnel et l'immunité, est depuis longtemps étudiée. En revanche, l'action potentielle du microbiote sur le développement et le fonctionnement du cerveau constitue une nouvelle piste de recherche, encore peu explorée. Dans ce contexte, nous avons réalisé une première étude générale de l'action du microbiote intestinal sur le cerveau en comparant les fonctions sensori-motrices, le comportement de type anxieux, l'état d'activation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et le profil cérébral des monoamines de rats F344 axéniques et conventionnels. Les résultats révèlent que, chez cette lignée particulièrement sensible au stress, l'absence de microbiote intestinal exacerbe le comportement de type anxieux et la réponse hormonale au stress, et atténue le métabolisme dopaminergique cérébral. Afin d'étudier par quel moyen le microbiote peut agir sur le cerveau, une seconde étude a été menée, ciblant un métabolite bactérien spécifique, l’indole, dont certains dérivés oxydés par le foie sont connus pour avoir des propriétés neuroactives. L'indole est un métabolite naturel du microbiote intestinal, dont la surproduction pourrait survenir lors d'une dysbiose du microbiote. Deux cas de surproduction ont été modélisés : chronique et aiguë. Dans les deux cas, des modifications importantes du comportement de l'hôte ont été observées. En situation de surproduction chronique, l'indole favorise des comportements de type anxieux et dépressif, tandis qu'une surproduction aiguë a un effet sédatif marqué. D'un point de vue mécanistique, nous confirmons que l’indole peut agir sur le système nerveux central par la voie sanguine impliquant les dérivés oxydés et montrons pour la première fois qu'il peut aussi agir en activant les noyaux cérébraux du nerf vague. / The gastro-intestinal tract hosts a complex microbial community, the gut microbiota, whose collective genome coding capacity vastly exceeds that of the host genome. The involvement of the gut microbiota in various aspects of the host physiology, such as the nutritional metabolism and the immunity, has long been studied. In contrast, the possible action of the gut microbiota on brain development and functioning is a new line of research, still poorly explored. In this context, we performed a first general study of the effect of gut microbiota on the brain by comparing the sensory-motor functions, the anxiety-like behaviour, the activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and the brain monoamine profile in germ-free and conventional F344 rats. The results show that, in this particularly stress-sensitive strain, absence of gut microbiota exacerbates the anxiety-like behaviour and neuroendocrine response to stress, and reduces brain dopamine metabolism. To investigate the means by which the microbiota can affect the brain, a second study was conducted, targeting a specific bacterial metabolite, indole, whose oxidative derivatives, produced by the liver, are known to have neuroactive properties. Indole is a natural metabolite of the gut microbiota, whoseoverproduction could occur during a microbiota dysbiosis. Two conditions of overproduction, namely chronic and acute, were modelled. In both cases, significant changes in the behaviour of the host were observed. In chronic overproduction, indole promotes anxiety- and depressive-like behaviours, while acute overproduction has a marked sedative effect. From a mechanistic point of view, we confirm that indole can act on the central nervous system through its oxidized derivatives and show for the first time that it can also act by activating the brain nuclei of the vagus nerve.

Afin de répondre aux demandes des industriels de nouveaux matériaux poreux sont testés pour de nouvelles applications ou pour améliorer les procédés existants. Les adsorbants de types Metal Organic Frameworks(MOFs) ont des structures construites à partir d'unités inorganiques reliées entre elles par des ligands organiques. La possibilité de varier ces deux entités, offre une grande diversité de structures avec des cavités de tailles contrôlées. L'objectif de cette thèse a été d'évaluer les performances des MOFs pour l'adsorption de composés organiques et de comprendre les mécanismes d'adsorption. Les deux problématiques sélectionnées sont d'intérêt pour l'industrie pétrochimique. La séparation du para-xylène des autres isomères du xylène et de l'éthylbenzene, permets de répondre à la demande de matière première pour la synthèse du polytéréphtalate d'éthylène. L'adsorption des composés azotés et soufrés (teneur fixée par des législations), permets la purification de carburants. Notre étude thermodynamique est basée sur la réalisation d'isothermes d'adsorption et la détermination d'enthalpies d'adsorption par microcalorimétrie en phase liquide. L'adsorption des vapeurs des xylènes purs a été étudiée pour comprendre l'effet du solvant. Une grande variété de comportement a été observée selon les structures des MOFs. Nous avons par exemple mis en évidence l'effet de l'empilement moléculaire des isomères du xylène sur la sélectivité des MOFs. Nous avons démontré que la flexibilité des MOFs intervient sur les interactions au cours de l'adsorption des xylènes. Nous avons mis en évidence une sélectivité des MOFs possédant un centre métallique insaturé en faveur des composés azotés / In order to meet the industrials requirements, new porous materials are tested for new applications or to improve existing processes. The Metal Organic Frameworks (MOFs) are hybrids crystalline compounds made up of clusters (or chains) of metal ions coordinated by organic linkers to form three dimensional structures. The ability to vary these two entities offers to MOFs a wide variety of organized structure with pore sizes controlled. The aim of this thesis was to evaluate the MOF performances for the adsorption of organic compounds and also understand the related adsorption mechanism. The two selected issues are of interest for the petrochemical industry. The para-xylène separation from the other xylene isomers (ortho, meta) and ethylbenzene, allows to meet the demand for raw materials in the polyethylene terephthalate (PET) synthesis. The nitrogen and sulphur compounds adsorption allows the purification of fuels (sulphur content set by legislation). We present a thermodynamic study of adsorption from solution based on the determination of adsorption isotherms by depletion method and adsorption enthalpies by microcalorimetry. The pure xylenes vapour adsorption was also studied to understand the solvent effect. A wide variety of behaviour has been observed depending on MOF structures. For example we demonstrated the effect of xylene isomers molecular packing on MOF selectivity. Furthermore we have shown that the MOF structure flexibility influence the interactions involved during xylene isomers adsorption. We also demonstrated that MOF with unsaturated metallic centres present selectivity for nitrogen compounds (Lewis acid/base).

Depuis le début des années 1990, l'hétéroannélation de Larock est apparue comme une méthode de choix pour obtenir, en une seule étape, des indoles 2,3-disubstitués. Cependant, bien qu'efficace, certains inconvénients restaient associés à cette stratégie comme l'utilisation d'un système catalytique homogène associé à l'emploi de sels. Pour cette raison, nous avons développé une nouvelle méthodologie sans sels ou additifs par catalyse hétérogène. Différents catalyseurs commerciaux ou faciles d'accès (Pd/C ou [Pd]/NaY) ainsi que de nouveaux complexes au palladium immobilisés sur SBA-15 ont été testés. De façon surprenante, ces nouvelles conditions ont permis une activation de 2-bromoanilines et ce, sans l'emploi d'additifs. Une autre méthode d'obtention de ces hétérocycles a émergé ces dernières années et se pose comme une alternative aux couplages traditionnels : l'arylation d'indoles. Malgré de nombreuses améliorations, aucun travail ne décrivait une procédure permettant une arylation complémentaire C2 ou C3 d'indoles libres avec un système catalytique unique. Nous avons développé un tel système, basé sur une pallado-catalyse dans l'eau. Cette stratégie permet d'atteindre des sélectivités C2/C3 ou C3/C2 élevées avec de bons rendements isolés par un simple contrôle du couple (base/halogénure d’aryle).Enfin, dans le cadre de nos travaux visant la synthèse par catalyse hétérogène de produits à haute valeur ajoutée, nous avons initié des études sur l'obtention de pyrroloiminoquinones. La méthode consistant en une catalyse hétérogène monotope en seulement deux grandes étapes devrait permettre un accès rapide à de nombreux dérivés bioactifs isolés d'organismes marins. / Since the beginning of the 90's, the Larock heteroannulation became a method of choice to afford, in a single step, 2,3-disubstituted indoles. While effective, this methodology suffered of drawbacks lied to the use of salts, additives and homogeneous catalyst. Thus, we developed the first ligand and salt free heterogeneous Larock heteroannulation. Different commercially available, home made catalysts (Pd/C or [Pd]/NaY) or new palladium complexes immobilised onto mesoporous silica SBA-15 were evaluated. Surprisingly, this methodology allowed an activation of the 2-bromoanilines without using additives. Another procedure to obtain indole nucleus emerged over the past few years as an outstanding alternative to traditional cross-coupling reactions: namely the “direct arylation”. Despite major improvements, no report focuses on complementary C2 and C3-arylation procedures by means of a unique catalytic system. Herein, we describe an innovative “on water” palladium-catalyzed C–H arylation of (NH)-indoles that is site-selective through a base/halide-controlled using cheap reagents. This methodology allows the preparation of either C2- or C3-arylindoles with high isolated yields. Finally, as part of our project related to syntheses of high added value products by heterogeneous catalysis, we investigated studies in order to obtain pyrroloiminoquinones. This new methodology using only two steps will permit an access to numerous bioactive analogues.

Le diazonamide A, molécule naturelle extraite d’une ascidie marine, présente une activité antitumorale très importante (IC₅₀ < 5 nM) selon un mode d’action tout à fait original. Des études ont en effet prouvé que cette molécule inhibait une enzyme, l’Ornithine-d-aminotransferase, intervenant dans la réplication cellulaire des cellules cancéreuses faisant d’elle un poison du fuseau mitotique très sélectif. Cette molécule présente en son sein un cœur benzofuroindoline qui serait issu, d’un point de vue biogénétique, d’un couplage oxydant entre un noyau indole et un noyau phénol. Afin de développer une méthode générale de synthèse d’analogues simplifiés du diazonamide A, nous avons mis au point une voie d’accès efficace et simple au noyau benzofuroindoline. Ce projet nous a permis de mettre en place une stratégie en 3 étapes à partir d’indoles acétylés et de phénols qui permettent l’obtention de benzofuroindolines. La première étape est une réaction d’hydroarylation sur la double liaison C₂-C₃ de l’indole médiée par le trichlorure de fer. Cette première étape met en avant une réactivité tout à fait inhabituelle du noyau indole en rendant la position 3 de cet hétérocycle, électrophile. Grâce à cette stratégie, nous avons pu obtenir une librairie importante de benzofuroindolines dont certaines présentent une activité biologique encourageante. La seconde partie de ces travaux de thèse ont porté sur une étude plus approfondie de la réaction d’hydroarylation de l’indole. Une étude intensive du champ d’application de cette réaction ont permis de mettre en avant une haute tolérance de groupements fonctionnels. De plus l’étude des nucléophiles aromatiques tels que des polyaromatiques ou des hétérocycles ont permis d’obtenir un grand nombre de 3-arylindolines avec une diversité structurale très importante. Ces travaux ayant porté sur l’umpolung de l’indole, des études mécanistiques ont finalement été menées afin d’expliquer cette réactivité. Des études de marquage isotopique, d’infra-rouge in-situ ainsi que l’établissement d’une relation de Hammett ont permis de proposer un mécanisme réactionnel plausible. / The benzofuroindoline core is a unique motif found in the natural products diazonamide A bipleiophylline and azonazine. From a biosynthetic point of view, we can assume that the benzofuroindoline skeleton arises from the oxidative coupling of an indole and a phenol.The benzofuroindoline motif represents an opportunity for the discovery of new antitumor agents. Diazonamide A is a very potent anticancer agent that has received considerable attention owing to its high antitumor activity (IC₅₀ < 5nm) and its unique mode of action the inhibition of a newly discovered role for the ornithine-δ-aminotransferase. It is suggested that this natural product may have clinical utility for cancer therapy because it is as active in vitro as widely used antimitotic drugs such as taxanes and vinca alkaloids, but does not have their toxicity in normal dividing tissue. Owing to the high potential of diazonamide A and its scarce availability, it is highly desirable to identify simplified benzofuroindoline analogues as promising as the natural product, but more synthetically accessible.We report herein the C3-regioselective hydroarylation of N-acetyl indoles with phenols mediated by FeCl ₃ featuring a rare example of the electrophilic reactivity of the indole core in a Friedel–Crafts reaction. The indole Umpolung, followed by an oxidation step, allows us direct access to the tetracyclic benzofuroindoline motif found in the natural product diazonamide A.Moreover, this activation of N-acetylindoles with iron(III) chloride allows the C-H addition of other aromatic substrates than phenols to the C ₃ =C₂ double bond of the indole nucleus generating a quaternary center at C ₃ and leading regioselectively to 3-arylated indolines. Optimization, scope, practicability (gram scale, air atmosphere, room temperature) and mechanistic insights of this process are presented in this study.