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Submitted by Barroso Patrícia (barroso.p2010@gmail.com) on 2013-02-28T20:59:29Z No. of bitstreams: 1 Completo_de_Ana_Paula.pdf: 1400911 bytes, checksum: d82918b1f08bc78f7eea955b5cbc279c (MD5) / Made available in DSpace on 2013-02-28T20:59:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Completo_de_Ana_Paula.pdf: 1400911 bytes, checksum: d82918b1f08bc78f7eea955b5cbc279c (MD5) Previous issue date: 2010-12-13 / Introdução: Sintomas relacionados ao aparelho reprodutor feminino em pacientes com doença celíaca têm sido descritos na literatura, apesar de suas causas ainda não estarem completamente elucidadas. Parece haver um aumento da prevalência da doença em mulheres com queixa de infertilidade, sobretudo naquelas com infertilidade sem causa aparente. Objetivos: Determinar a prevalência de doença celíaca em um grupo de mulheres com história de infertilidade. Métodos: Estudo transversal, no qual foram incluídas 170 mulheres com queixa de infertilidade, admitidas em uma clínica de reprodução humana assistida em Salvador, Bahia, no período de setembro/2009 a julho/2010. A triagem para doença celíaca foi realizada através da dosagem sérica dos anticorpos IgA antitransglutaminase e IgA antiendomísio. Dosagem sérica de IgA total foi realizada para afastar a possibilidade de testes falso-negativos. Nos casos positivos para a sorologia, as pacientes responderam a um questionário de sintomas relacionados à doença celíaca. Realizou-se ainda, nestas pacientes, a identificação do HLA DQ2 e do HLA DQ8, dosagem de ácido fólico, vitamina B12 e ferritina no soro e foi indicada a realização de biópsia intestinal. Foram consideradas portadoras de doença celíaca, as pacientes com sorologia positiva e biópsia intestinal com presença de atrofia vilositária e portadoras de doença celíaca latente, aquelas com sorologia positiva, porém sem atrofia vilositária. Resultados: A prevalência de doença celíaca comprovada por biópsia no grupo de estudo foi 1,2% (2/170) [IC 95%: 0,1–4,2%], entretanto uma das pacientes com sorologia positiva não foi submetida à biópsia intestinal. Seis pacientes apresentaram anticorpo IgA antitransglutaminase positivo e destas, três foram positivas para o anticorpo IgA antiendomísio. Considerando-se, também, a doença celíaca latente, foi estimada prevalência de doença celíaca de 2,9% [IC 95%: 1,0–6,7%] e no subgrupo de infertilidade sem causa aparente de 10,3% (3/29) [IC 95%: 2,2–27,4%]. Todas as pacientes com sorologia positiva apresentaram ao menos um alelo HLA-DQ2. Nenhuma delas referiu diarreia. Constipação, flatulência e dor abdominal foram os sintomas gastrointestinais mais frequentemente relatados. Deficiência de vitamina B12 foi detectada em uma paciente com diagnóstico de doença celíaca e doença autoimune da tireoide foi encontrada em duas pacientes com sorologia positiva. Conclusões: A prevalência de doença celíaca em mulheres com queixa de infertilidade é elevada, particularmente entre aquelas sem causa aparente após avaliação, considerando-se justificável a realização de triagem sorológica para doença celíaca neste grupo de pacientes. Má nutrição e má absorção de ferro, ácido fólico e vitamina B12 não parecem ser a causa da infertilidade em mulheres com doença celíaca. Sintomatologia gastrointestinal atípica é frequente em mulheres celíacas com infertilidade. Entretanto, há necessidade de estudos com maior tamanho amostral para confirmar a associação entre doença celíaca e infertilidade feminina e definir o papel da triagem sorológica para doença celíaca nas mulheres que serão submetidas a técnicas de reprodução humana assistida. / Universidade Federal da Bahia, Instituto de Ciências da Saúde

O gene TP53 atua como um fator de transcrição regulando a expressão de genes que controlam a progressão do ciclo celular, angiogênese e apoptose. TP53 é reconhecido como o gene mais frequentemente mutado em câncer, e mutações germinativas estão associadas à síndrome de predisposição hereditária ao câncer denominada Li-Fraumeni (SLF). A mutação germinativa p.R337H em TP53 está presente em cerca de 1 em cada 300 indivíduos da população geral do Brasil. Em nosso estudo utilizamos uma plataforma de varredura genômica para buscar marcadores moleculares associados ao processo carcinogênico em portadores da mutação TP53 p.R337H com câncer de mama e carcinoma adrenocortical e utilizamos a técnica de FISH para validálas em tecido tumoral. Nossos resultados demonstraram presença de variações do número de cópias (CNVs): aumento do número de cópias em 12p13.3- 12p11.23, 16p13.3-16q24.3, amplificações da região 1q24.2-1q25.3, deleções em 2p25.3-2q37.3 e 17p13.1 e por fim, perda de heterozigosidade sem alteração do número de cópias em 11p15.5-p11.2 e 17p13.1 em pacientes portadores da mutação p.R337H. Nossos resultados apontam novas regiões genômicas associadas com a SLF em portadores da mutação TP53 p.R337H. Além de seu posto de supressor tumoral, TP53 tem importante função na reprodução humana pela regulação do gene LIF, citocina essencial no processo de implantação do blastocisto. Desta forma, avaliamos a frequência de polimorfismos de genes da via de sinalização de TP53 em mulheres inférteis com endometriose e em mulheres inférteis com falhas recorrentes de implantação durante fertilização in vitro. Os resultados evidenciam associação entre o polimorfismos TP53 rs17878362, TP53 rs1042522 e ESR1 rs9340799 e os desfechos de infertilidade estudados. A caracterização de polimorfismos da via de sinalização de TP53 poderá ser importante no entendimento da etiopatogenia da endometriose e da infertilidade associada a anormalidades neste período gestacional, e poderão ser utilizados como biomarcadores com impacto na decisão sobre estratégias de tratamento para estas condições. / The p53 tumor suppressor gene is a pivotal regulator of different cellular pathways including apoptosis, DNA damage, oncogene activation, or hypoxia. Germline mutations in TP53 are the underlying defect of Li-Fraumeni Syndrome (LFS), an autosomal dominant disorder characterized by predisposition to multiple early-onset cancers. A variant form of LFS is commonly detected due to the high prevalence of the TP53 p.R337H mutation, which is present in about 0.3% of the population of Southern Brazil. Our goal is to use high density SNP genotyping arrays to discover new imbalanced regions associated with p.R337H and to use Fluorescent in situ Hybridization to validate these regions in adrenocortical carcinoma and breast cancer patients. Our results show gains in 12p13.3-12p11.23, 16p13.3-16q24.3, amplifications in 1q24.2-1q25.3, deletions in 2p25.3-2q37.3 and 17p13.1 and copy neutral loss of heterozygosity in 11p15.5-p11.2 and 17p13.1 in patients with TP53 p.R337H mutation. Our findings point out to new chromosomal regions associated with LFS patients carrying the TP53 p.R337H mutation. Besides its major position as a tumor suppressor gene, TP53 plays a crucial role in human fertility as it regulates leukemia inhibitory factor (LIF) expression. Although the important interaction between p53 and LIF is crucial for embryo implantation, we believe that not only LIF and TP53, but also other genes in the TP53 signaling pathway may be important in the implantation process. To test this hypothesis we decided to examine whether TP53 signaling pathway genes (MDM2, MDM4, USP7, LIF, TP63, TP73 e ESR1) polymorphisms may be involved with infertile women with endometriosis and with recurrent in vitro fertilization (IVF) failure. Our results demonstrate that TP53 rs17878362, TP53 rs1042522 and ESR1 rs9340799 are associated with endometriosis-related infertility and with failure of implantation after IVF. TP53 signaling pathway genes polymorphisms may have a role as biomarkers and could add to the development of a clinically relevant genetic profile that would be of great help for clinicians to identify patients at higher risk for IVF failure.

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O gene TP53 atua como um fator de transcrição regulando a expressão de genes que controlam a progressão do ciclo celular, angiogênese e apoptose. TP53 é reconhecido como o gene mais frequentemente mutado em câncer, e mutações germinativas estão associadas à síndrome de predisposição hereditária ao câncer denominada Li-Fraumeni (SLF). A mutação germinativa p.R337H em TP53 está presente em cerca de 1 em cada 300 indivíduos da população geral do Brasil. Em nosso estudo utilizamos uma plataforma de varredura genômica para buscar marcadores moleculares associados ao processo carcinogênico em portadores da mutação TP53 p.R337H com câncer de mama e carcinoma adrenocortical e utilizamos a técnica de FISH para validálas em tecido tumoral. Nossos resultados demonstraram presença de variações do número de cópias (CNVs): aumento do número de cópias em 12p13.3- 12p11.23, 16p13.3-16q24.3, amplificações da região 1q24.2-1q25.3, deleções em 2p25.3-2q37.3 e 17p13.1 e por fim, perda de heterozigosidade sem alteração do número de cópias em 11p15.5-p11.2 e 17p13.1 em pacientes portadores da mutação p.R337H. Nossos resultados apontam novas regiões genômicas associadas com a SLF em portadores da mutação TP53 p.R337H. Além de seu posto de supressor tumoral, TP53 tem importante função na reprodução humana pela regulação do gene LIF, citocina essencial no processo de implantação do blastocisto. Desta forma, avaliamos a frequência de polimorfismos de genes da via de sinalização de TP53 em mulheres inférteis com endometriose e em mulheres inférteis com falhas recorrentes de implantação durante fertilização in vitro. Os resultados evidenciam associação entre o polimorfismos TP53 rs17878362, TP53 rs1042522 e ESR1 rs9340799 e os desfechos de infertilidade estudados. A caracterização de polimorfismos da via de sinalização de TP53 poderá ser importante no entendimento da etiopatogenia da endometriose e da infertilidade associada a anormalidades neste período gestacional, e poderão ser utilizados como biomarcadores com impacto na decisão sobre estratégias de tratamento para estas condições. / The p53 tumor suppressor gene is a pivotal regulator of different cellular pathways including apoptosis, DNA damage, oncogene activation, or hypoxia. Germline mutations in TP53 are the underlying defect of Li-Fraumeni Syndrome (LFS), an autosomal dominant disorder characterized by predisposition to multiple early-onset cancers. A variant form of LFS is commonly detected due to the high prevalence of the TP53 p.R337H mutation, which is present in about 0.3% of the population of Southern Brazil. Our goal is to use high density SNP genotyping arrays to discover new imbalanced regions associated with p.R337H and to use Fluorescent in situ Hybridization to validate these regions in adrenocortical carcinoma and breast cancer patients. Our results show gains in 12p13.3-12p11.23, 16p13.3-16q24.3, amplifications in 1q24.2-1q25.3, deletions in 2p25.3-2q37.3 and 17p13.1 and copy neutral loss of heterozygosity in 11p15.5-p11.2 and 17p13.1 in patients with TP53 p.R337H mutation. Our findings point out to new chromosomal regions associated with LFS patients carrying the TP53 p.R337H mutation. Besides its major position as a tumor suppressor gene, TP53 plays a crucial role in human fertility as it regulates leukemia inhibitory factor (LIF) expression. Although the important interaction between p53 and LIF is crucial for embryo implantation, we believe that not only LIF and TP53, but also other genes in the TP53 signaling pathway may be important in the implantation process. To test this hypothesis we decided to examine whether TP53 signaling pathway genes (MDM2, MDM4, USP7, LIF, TP63, TP73 e ESR1) polymorphisms may be involved with infertile women with endometriosis and with recurrent in vitro fertilization (IVF) failure. Our results demonstrate that TP53 rs17878362, TP53 rs1042522 and ESR1 rs9340799 are associated with endometriosis-related infertility and with failure of implantation after IVF. TP53 signaling pathway genes polymorphisms may have a role as biomarkers and could add to the development of a clinically relevant genetic profile that would be of great help for clinicians to identify patients at higher risk for IVF failure.

O objetivo do estudo foi verificar se o tempo de exposição do muco cervical ao ar atmosférico, por ocasião do exame especular, pode alterar o valor do pH do muco. A determinação dessa alteração se justifica pela possível interferência na interação mucoespermática, já que um pH ácido é desforável à penetração espermática e está associado à infertilidade por fator cervical. Para tal, foram estudadas 20 pacientes com muco de boa qualidade, avaliado através do volume, filância, cristalização e coloração ao superaquecimento, livres de medicação e de patologia ginecológica e que concordaram em participar do estudo. As medidas do pH do muco ecto e endocervical foram realizadas in situ, com eletrodo de vidro, aos zero, cinco e dez minutos de exposição da cérvice. Os resultados mostraram alcalinização progressiva do pH do muco com o tempo de exposição ao ar, observando-se, no muco ectocervical, valores médios de pH de 6,91 , 7,16 e 7,27 aos zero, cinco e dez minutos respectivamente, ao passo que, no muco endocervical, os valores médios foram de 7,09, 7,34 e 7,46 aos zero, cinco e dez minutos, respectivamente. Houve diferenças estatisticamente significativas entre osvalores obtidos aos zero e cinco minutos e aos zero e dez minutos ( p < 0,05 ) em ambos os sítios. Não foram encontradas diferenças significativas entre os valores registrados aos cinco e dez minutos num e noutro sítio. Concluiu-se que o tempo de exposição ao ar afeta o pH do muco cervical de forma significativa. Como os testes empregados até o momento para avaliar a interação mucoespermática não consideram essa possibilidade, sugere-se que os mesmos sejam realizados imediatamente após a coleta do muco a fim de evitar uma possível interferência nos valores obtidos e, conseqüentemente, na interpretação de tais testes. Futuros estudos são necessários para determinar o momento exato, no intervalo entre os zero e cinco minutos. em que as alterações de pH do muco cervical promovidas pela exposição ao ar atmosférico têm início.

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