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Création d’outils de compagnonnage cognitif pour la formation en sciences de la santé dans la prise en charge du diabète chez les patients atteints de maladie cardiaqueNguyen, John Nam Kha 05 1900 (has links)
La prise en charge du diabète est un défi important et a un impact sur la vie des patients. Il existe plusieurs médicaments et les études cliniques sont publiées à une vitesse ahurissante. Les patients diabétiques également atteints de maladie cardiovasculaire comme l’insuffisance cardiaque ou l’athérosclérose sont une population très vulnérable. Certains médicaments peuvent réduire les complications de ces pathologies, alors que d’autres peuvent aggraver le fardeau de la maladie. Le traitement du diabète doit donc être adapté pour ces patients. Une communauté de pratique, composée de médecins, d’infirmières et de pharmaciens qui travaillent quotidiennement à la gestion du diabète, voudrait créer et valider des outils de formation.
Nous vous proposons notre démarche de recherche qui est centrée sur un modèle de recherche-développement avec un rajout de la méthode de Delphi. Dans cette approche, nous allons faire plusieurs consultations pour déterminer les objectifs pédagogiques et la vision de l’outil de formation. Par la suite, nous allons construire les outils de formation et vignettes cliniques. Après, nous allons valider les outils de formation avec la méthode Delphi sur un groupe de clinicien de médecines, infirmiers, et pharmaciens.
Le projet de recherche a permis d’élaborer des objectifs pédagogiques et la création d’un outil de formation. Le Delphi a permis de valider l’outil de formation avec l’indice alpha de Cronbach de 0,707 avec un intervalle de confiance à 95 % [0,256; 0,940] avec une valeur P de 0,004. Ce qui représente une valeur de consensus acceptable et significative. / The management of diabetes is a major challenge and has an impact on the lives of patients. There are
several drugs and clinical studies that are published at an astonishing speed. Diabetic patients also suffering
from cardiovascular disease such as heart failure or atherosclerosis are a very vulnerable group of people.
Some drugs can reduce the complications of these conditions, while others can increase the disease burden.
The treatment of diabetes must therefore be adapted for these patients. A community of practice, made up
of doctors, nurses and pharmacists who work daily to manage diabetes, would like to create, and validate a
diabetes training tool.
We propose the following research approach which is centered on a research-development model with an
addition of the Delphi method. In this approach, we will make several consultations to determine the
educational objectives and the outline of the training tool. Thereafter, we will build the training tools and
clinical vignettes. Afterwards, we will validate the training tools with the Delphi method on a group of
medical clinicians, nurses, and pharmacists.
The research project led to the development of educational objectives and the creation of a training tool.
The Delphi validated the training tool with the Cronbach's alpha index of 0.707 with a 95% confidence
interval [0.256; 0.940] with a P value of 0.004. This represents an acceptable and significant consensus
value.
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Facteurs de risque d’insuffisance rénale chronique chez les greffés cardiaques : du phénotype aux tests pharmacogénomiquesLachance, Kim 05 1900 (has links)
L’insuffisance rénale chronique (IRC) est un problème majeur fréquemment rencontré chez les greffés cardiaques. Les inhibiteurs de la calcineurine, pierre angulaire de l’immunosuppression en transplantation d’organes solides, sont considérés comme une des principales causes de dysfonction rénale postgreffe. Plusieurs autres éléments tels que les caractéristiques démographiques, cliniques et génétiques du receveur contribuent également au phénomène, mais il demeure plutôt difficile de déterminer quels sont les patients les plus à risque de développer une IRC après la transplantation. Ainsi, la découverte de nouveaux marqueurs génétiques de dysfonction rénale pourrait un jour mener à l’individualisation de la thérapie immunosuppressive selon le profil génétique de chaque patient. Or, on ne connaît pas les opinions des greffés à l’égard des tests pharmacogénomiques et l’on ne sait pas si celles-ci diffèrent des opinions exprimées par les individus en bonne santé. Cette thèse de doctorat a donc pour objectifs : 1- De décrire l’évolution de la fonction rénale à très long terme après la transplantation et d’identifier les marqueurs démographiques et phénotypiques associés à l’IRC postgreffe cardiaque; 2- D’identifier les marqueurs génétiques associés à la néphrotoxicité induite par les inhibiteurs de la calcineurine; 3- D’évaluer et de comparer les attitudes des patients et des individus en bonne santé par rapport à l’intégration clinique potentielle des marqueurs pharmacogénomiques. Trois projets ont été réalisés pour répondre à ces questions. Le premier repose sur une analyse rétrospective de l’évolution de la fonction rénale chez les patients greffés au sein de notre établissement entre 1983 et 2008. Nous y avons découvert que le déclin de la fonction rénale se poursuit jusqu’à 20 ans après la transplantation cardiaque et que les facteurs de risque d’IRC incluent entre autres l’âge avancé, le sexe féminin, la dysfonction rénale prégreffe, l’hypertension, l’hyperglycémie et l’utilisation de la prednisone. Le deuxième projet est une étude pharmacogénomique s’intéressant aux déterminants génétiques de la néphrotoxicité induite par les inhibiteurs de la calcineurine. Elle nous a permis d’illustrer pour la première fois qu’un polymorphisme génétique lié à PRKCB (gène codant pour la protéine kinase C-β) est associé avec la fonction rénale des patients greffés cardiaques, alors que cela n’est probablement pas le cas pour les polymorphismes de TGFB1 (gène codant pour le transforming growth factor-β1). La troisième section de cette thèse rapporte les résultats d’un questionnaire dont le but était de comparer les attitudes envers les tests pharmacogénomiques parmi un groupe de personnes en bonne santé, de patients greffés cardiaques et de patients souffrant d’insuffisance cardiaque. Cette étude a démontré que, bien que l’enthousiasme pour la pharmacogénomique soit partagé par tous ces individus, les craintes liées à la confidentialité et aux répercussions potentielles sur l’emploi et les assurances sont plus prononcées chez les personnes en bonne santé. En résumé, les travaux issus de cette thèse ont révélé que l’identification précoce des patients greffés cardiaques les plus susceptibles de présenter une détérioration de la fonction rénale ainsi que l’adoption d’une approche thérapeutique individualisée reposant notamment sur les applications cliniques de la pharmacogénomique pourraient éventuellement permettre de freiner cette complication postgreffe. / Chronic kidney disease (CKD) is a major problem frequently observed in cardiac transplant recipients. Calcineurin inhibitors, which have become the cornerstone of immunosuppressive treatments in solid organ transplantation, are considered a major cause of post-transplant renal dysfunction. Several other factors such as recipients’ demographic, clinical and genetic characteristics also contribute to this phenomenon, but it remains rather difficult to determine which patients present the highest risk of CKD after transplantation. Discovery of new genetic markers of renal dysfunction could one day lead to individualization of immunosuppressive therapy according to each patient’s genetic profile. However, transplant patients’ opinions towards pharmacogenomic testing remain unknown, and it is unclear whether these differ from healthy individuals’ opinions. This doctoral thesis thus aims: 1- To describe the very long-term evolution of renal function after transplantation and to identify demographic and phenotypic markers associated with postheart transplant CKD; 2- To identify genetic markers associated with calcineurin inhibitor-induced nephrotoxicity; 3- To assess and to compare the attitudes of patients and healthy individuals concerning the potential integration of pharmacogenomic markers in clinical practice. Three projects have been conducted to answer these questions. The first one relies on a retrospective analysis of the evolution of renal function in patients who received a heart transplantation at our institution between 1983 and 2008. We discovered that deterioration of renal function continues up to 20 years after transplant and that risk factors of CKD include, among others, advanced age, female gender, pretransplant renal dysfunction, hypertension, hyperglycemia and use of prednisone. The second project is a pharmacogenomic study looking at genetic determinants of calcineurin inhibitor-induced nephrotoxicity. We were able to illustrate for the first time that a genetic polymorphism related to PRKCB (gene encoding protein kinase C-β) is associated with renal function in heart transplant patients, whereas it is probably not the case for polymorphisms in TGFB1 (gene encoding transforming growth factor-β1). The third section of this thesis reports the results of a questionnaire whose purpose was to compare the attitudes towards pharmacogenomic testing in a group of healthy volunteers, cardiac transplant recipients and heart failure patients. This study demonstrated that, although enthusiasm regarding pharmacogenomics is shared equally among these individuals, preoccupations related to confidentiality and potential impacts on employment and insurance are more important in healthy volunteers. In summary, the work presented in this thesis showed that early identification of heart transplant patients who are most likely to develop renal dysfunction as well as adoption of an individualized therapeutic approach involving clinical applications of pharmacogenomics could potentially help to prevent this post-transplant complication.
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La pharmacogénomique de l’insuffisance cardiaque : revue systématique de la littérature et présentation d’une cohorte de patients atteints d’insuffisance cardiaqueMottet, Fannie 08 1900 (has links)
Contexte. L’insuffisance cardiaque (IC) touche 1 à 2% de la population et sa prévalence menace d’augmenter dans la population vieillissante. L’IC et ses nombreux facteurs de risque ont une forte composante héréditaire. Il existe plusieurs phénotypes d’IC qui se démarquent par leurs mécanismes physiopathologiques et leur pronostic.
Objectif. Ce mémoire vise dans un premier temps à faire état des connaissances actuelles sur la pharmacogénomique de l’IC et, dans un deuxième temps, à décrire une cohorte de patients atteints d’IC montée dans la cadre d’une étude cas-contrôle. Les caractéristiques descriptives de différents sous-groupes de patients sont présentées et comparées avec les données épidémiologiques actuelles.
Résultats. 829 patients atteints d’IC qui ont participé au projet de la Biobanque de l’Institut de cardiologie de Montréal étaient éligibles à notre étude. L’âge moyen de ces cas est de 66,1 ± 10,2 ans et 76,6% sont des hommes. La fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) médiane est 38% (intervalle interquartile : 28–52%) et 55,0% des cas sont d’étiologie ischémique. L’IC à FEVG réduite représente 55,4% des sujets; les phénotypes d’IC à FEVG intermédiaire et préservée représentent 11,2% et 33,4%, respectivement.
Conclusion. Le phénotype d’IC à FEVG préservée est sous-représenté dans notre cohorte par rapport à ce qui est décrit dans la littérature scientifique, avec un nombre plus élevé d’hommes et l’étiologie ischémique majoritaire. Ceci s’explique par le fait que l’Institut de cardiologie est un centre référent de greffe. Toutefois, les caractéristiques des principaux phénotypes d’IC concordent avec la littérature scientifique, ce qui suggère que les phénotypes d’IC dans notre cohorte sont représentatifs de ces sous-populations. / Context. Heart failure (HF) affects 1 to 2% of the population and its prevalence is expected to increase in the aging population. Recent evidence suggests that HF and associated risk factors are heritable. HF has multiple phenotypes each associated with different risk factors, pathophysiology and prognosis.
Objective. This project presents the current knowledge on HF pharmacogenomics found in the scientific literature and describes a cohort of HF patients who participated in a case-control study. The characteristics of different subgroups are presented and compared to current epidemiologic data.
Results. We recruited 829 HF patients who participated in the Montreal Heart Institute biobank project. The mean age is 66,1 ± 10,2 years and 76,6% are male. The median left ventricular ejection fraction (LVEF) is 38% (interquartile range: 28–52%) and ischemic etiology accounts for 55,0% of HF cases. The HF with a reduced LVEF phenotype represents 55,4% of participants while 11,2% and 33,4% of cases have HF with a mid-range LVEF and HF with a preserved LVEF, respectively.
Conclusion. The HF with a preserved LVEF phenotype was underrepresented in our cohort compared to what is expected in the scientific literature. We report more men and ischemic etiology, which could be explained by the fact that the Montreal Heart Institute is a reference center for transplantation. Characteristics of the major HF phenotypes are consistent with those reported in the scientific literature, thus suggesting that our cohort is representative of these sub-groups.
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L’impact de l’inhibition de l’aldostérone sur l’homéostasie du glucose et le risque de diabète chez les patients atteints d’insuffisance cardiaqueKorol, Sandra 12 1900 (has links)
Le système rénine-angiotensine-aldostérone est impliqué dans la physiopathologie de
l’insuffisance cardiaque (IC). L’inhibition de l’aldostérone par les antagonistes du récepteur
aux minéralocorticoïdes (ARM), la spironolactone et l’éplérénone, est associée à une
réduction de morbidité et mortalité. Or, la spironolactone est un antagoniste non sélectif, avec
des effets hors-cibles sur d’autres récepteurs stéroïdiens. Des données suggèrent qu’elle
pourrait avoir un effet défavorable sur l’homéostasie du glucose, avec une augmentation en
hémoglobine glyquée (HbA1c), un marqueur de contrôle du glucose à long terme. Au contraire,
l’éplérénone semble exercer un effet neutre. Les objectifs de cette thèse de doctorat sont les
suivants : 1) Assembler toutes les connaissances dans la littérature au sujet de l’effet
glycémique des ARM; 2) Évaluer le risque de développement de diabète avec la
spironolactone chez les patients IC; 3) Analyser si la spironolactone peut moduler l’effet
glycémique d’autres médicaments utilisés en IC; 4) Comparer la spironolactone à l’éplérénone
sur des marqueurs de glucose chez les patients IC avec dérèglements glycémiques. Quatre
projets ont été effectués afin de répondre à ces questions. Premièrement, une revue
systématique a permis d’identifier toutes les études publiées contenant de l’information sur
l’effet glycémique des ARM. Les résultats étaient hétérogènes, mais ont suggéré que l’effet est
dépendant de la pathologie et serait potentiellement néfaste dans les maladies à haut risque
d’évènements cardiovasculaires. Une méta-analyse d’études en diabète indique que l’effet à
long terme serait non significatif. Le deuxième projet utilise une cohorte de patients IC de
bases de données administratives entre 1995 et 2009 (suivi jusqu’en 2010). Nous n’avons pas
détecté d’association significative entre l’utilisation de la spironolactone et le risque de
diabète. Par contre, l’étude a démontré qu’un âge plus jeune, la digoxine, et les
corticostéroïdes augmentent le risque de diabète. Le troisième projet est une sous-étude d’une
étude clinique CANDIID-II (Effect of ACE inhibitor alone versus ACE inhibitor plus high
dose candesartan on BNP, immune markers, inflammatory status, and urinary kinins in
patients with symptomatic left ventricular systolic dysfunction) chez des patients IC traités
avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion à l’angiotensine et le candésartan, antagoniste
du récepteur à l’angiotensine II. Ces classes pharmacologiques ont des effets bénéfiques sur la
glycémie. En comparant les patients traités aussi avec la spironolactone versus les patients
sans ARM, nous n’avons pas trouvé que la spironolactone module l’effet bénéfique du
candésartan sur le métabolisme du glucose. Le dernier projet consiste d’une étude prospective,
multicentrique, randomisée, contrôlée à double-insu : SNOW (A comparison of the effects of
selective and non selective mineralocorticoid antagonism on glucose homeostasis and lipid
profile of heart failure patients with glucose intolerance or type 2 diabetes). Elle compare,
pendant 16 semaines, la spironolactone à l’éplérénone sur des marqueurs glycémiques,
notamment, l’HbA1c, chez 62 patients IC avec diabète de type II ou intolérance au glucose.
Aucune différence significative n’a été observée entre les groupes. En résumé, les résultats de
cette thèse indiquent que les ARM ne présentent pas de risque de détérioration du contrôle du
glucose sur une durée modérée à longue en IC. / The renin-angiotensin-aldosterone system is involved in the pathophysiology of heart failure
(HF). The inhibition of aldosterone by mineralocorticoid receptor antagonists (MRAs),
spironolactone and eplerenone, is associated with a reduction in morbidity and mortality.
However, spironolactone is a non selective antagonist, with off-target effects on other steroid
receptors. There is some evidence suggesting that it may have an unfavorable effect on
glucose homeostasis, with an increase in glycated hemoglobin (HbA1c), a marker of long-term
glucose control. On the contrary, eplerenone seems to exert a neutral effect. The objectives of
this doctoral thesis were the following: 1) Compile all current knowledge in the literature on
the subject of MRAs’ glycemic effects; 2) Evaluate the risk of developing diabetes with
spironolactone in HF patients; 3) Analyze if spironolactone may modulate the glycemic effects
of other medications used in HF; 4) Compare spironolactone to eplerenone on markers of
glucose control in HF patients with glycemic disorders. Four projects were conducted in order
to meet these objectives. Firstly, a systematic review allowed us to identify all published
studies containing information on MRAs’ glycemic effects. The literature search yielded
heterogenous results; however, it suggested that the effect was disease-specific and would be
potentially harmful in diseases with a high risk of cardiovascular events. A meta-analysis of
studies in diabetes insinuated that the effect is non significant on a long-term basis. The
second project uses a cohort of HF patients from administrative databases between 1995 and
2009 (follow-up till 2010). We did not detect a significant association between the use of
spironolactone and the risk of diabetes. On the other hand, the study demonstrated that
younger age, digoxin, and corticosteroids increase the risk of diabetes. The third project is a
substudy of a clinical trial CANDIID-II (Effect of ACE inhibitor alone versus ACE inhibitor
plus high dose candesartan on BNP, immune markers, inflammatory status, and urinary kinins
in patients with symptomatic left ventricular systolic dysfunction) among HF patients treated
with an angiotensin converting enzyme inhibitor and candesartan, an angiotensin II receptor
blocker. These pharmacological classes have beneficial effects on glycemia. By comparing
patients also treated with spironolactone versus patients without an MRA, we did not find that
spironolactone alters the effect of candesartan on glucose metabolism. The last project
consisted of a prospective, multicenter, randomized, controlled, double-blind trial: SNOW (A
comparison of the effects of selective and non selective mineralocorticoid antagonism on
glucose homeostasis and lipid profile of heart failure patients with glucose intolerance or type
2 diabetes). It compares, for 16 weeks, spironolactone to eplerenone on glycemic markers,
notably, HbA1c, among 62 HF patients with type II diabetes or glucose intolerance. There was
no significant difference between groups. In summary, the research results from this thesis
reveal that, in HF, MRAs do not present additional risks of deterioration in glucose control
over a moderate to long period.
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Défaillance cardiaque et mécanismes de protection et réparation du myocardeMaltais, Simon 08 1900 (has links)
La cardiomyopathie ischémique et l’insuffisance cardiaque (IC) sont deux des principales causes de morbidité et de mortalité dans les pays industrialisés. L’IC représente la condition finale résultant de plusieurs pathologies affectant le myocarde. Au Canada, plus de 400 000 personnes souffrent d’IC. Malgré la grande variété de traitements disponibles pour prendre en charge ces patients à haut risque de mortalité, l’évolution et le pronostic clinique de cette population demeurent sombres. Les thérapies de régénération par transplantation cellulaire représentent de nouvelles approches pour traiter les patients souffrant d’IC. L’impact de cette approche cellulaire et les mécanismes qui sous-tendent l’application de ce nouveau mode de traitement demeurent obscurs. Les hypothèses proposées dans cette thèse sont les suivantes : 1) l’évolution à long terme des patients qui se présentent en IC grave est nettement défavorable malgré les techniques actuelles de revascularisation chirurgicale à cœur battant; 2) la thérapie cellulaire et, plus spécifiquement, l’injection intracoronaire précoce de milieu de culture cellulaire, permet d’améliorer la récupération fonctionnelle du ventricule gauche suite à un infarctus aigu du myocarde; et 3) la mobilisation de l’axe cœur-moelle osseuse constitue un mécanisme de réponse important lors de la survenue d’un événement ischémique chronique affectant le myocarde. / Congestive heart failure (CHF) remains a leading cause of mortality in the developed world. There are more than 400,000 diagnosed cases of this pathology in Canada. Despite the numerous treatment options available for patients presenting with left ventricular dysfunction, the evolution of this population is still dismal. Stem cell transplantation is a potential approach to repopulate the injured myocardium, to treat heart failure, and to restore cardiac function. However, the exact mechanisms underlying the beneficial effects of this approach remain to be elucidated. The hypotheses of this thesis are the following: 1) the long-term evolution of patients undergoing coronary artery bypass graft surgery is still poor, even when considering the use of new innovative surgical strategies such as off-pump coronary revascularization; 2) the intracoronary injection of concentrated biologically active factors secreted by stem cells can achieve early protection of the ischemic myocardium and preserve heart function; and 3) the bone marrow/heart interaction in a critical axis is involved in chronic myocardial repair following persistent ischemic injury.
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Aide à la décision médicale et télémédecine dans le suivi de l’insuffisance cardiaque / Medical decision support and telemedecine in the monitoring of heart failureDuarte, Kevin 10 December 2018 (has links)
Cette thèse s’inscrit dans le cadre du projet "Prendre votre cœur en mains" visant à développer un dispositif médical d’aide à la prescription médicamenteuse pour les insuffisants cardiaques. Dans une première partie, une étude a été menée afin de mettre en évidence la valeur pronostique d’une estimation du volume plasmatique ou de ses variations pour la prédiction des événements cardiovasculaires majeurs à court terme. Deux règles de classification ont été utilisées, la régression logistique et l’analyse discriminante linéaire, chacune précédée d’une phase de sélection pas à pas des variables. Trois indices permettant de mesurer l’amélioration de la capacité de discrimination par ajout du biomarqueur d’intérêt ont été utilisés. Dans une seconde partie, afin d’identifier les patients à risque de décéder ou d’être hospitalisé pour progression de l’insuffisance cardiaque à court terme, un score d’événement a été construit par une méthode d’ensemble, en utilisant deux règles de classification, la régression logistique et l’analyse discriminante linéaire de données mixtes, des échantillons bootstrap et en sélectionnant aléatoirement les prédicteurs. Nous définissons une mesure du risque d’événement par un odds-ratio et une mesure de l’importance des variables et des groupes de variables. Nous montrons une propriété de l’analyse discriminante linéaire de données mixtes. Cette méthode peut être mise en œuvre dans le cadre de l’apprentissage en ligne, en utilisant des algorithmes de gradient stochastique pour mettre à jour en ligne les prédicteurs. Nous traitons le problème de la régression linéaire multidimensionnelle séquentielle, en particulier dans le cas d’un flux de données, en utilisant un processus d’approximation stochastique. Pour éviter le phénomène d’explosion numérique et réduire le temps de calcul pour prendre en compte un maximum de données entrantes, nous proposons d’utiliser un processus avec des données standardisées en ligne au lieu des données brutes et d’utiliser plusieurs observations à chaque étape ou toutes les observations jusqu’à l’étape courante sans avoir à les stocker. Nous définissons trois processus et en étudions la convergence presque sûre, un avec un pas variable, un processus moyennisé avec un pas constant, un processus avec un pas constant ou variable et l’utilisation de toutes les observations jusqu’à l’étape courante. Ces processus sont comparés à des processus classiques sur 11 jeux de données. Le troisième processus à pas constant est celui qui donne généralement les meilleurs résultats / This thesis is part of the "Handle your heart" project aimed at developing a drug prescription assistance device for heart failure patients. In a first part, a study was conducted to highlight the prognostic value of an estimation of plasma volume or its variations for predicting major short-term cardiovascular events. Two classification rules were used, logistic regression and linear discriminant analysis, each preceded by a stepwise variable selection. Three indices to measure the improvement in discrimination ability by adding the biomarker of interest were used. In a second part, in order to identify patients at short-term risk of dying or being hospitalized for progression of heart failure, a short-term event risk score was constructed by an ensemble method, two classification rules, logistic regression and linear discriminant analysis of mixed data, bootstrap samples, and by randomly selecting predictors. We define an event risk measure by an odds-ratio and a measure of the importance of variables and groups of variables using standardized coefficients. We show a property of linear discriminant analysis of mixed data. This methodology for constructing a risk score can be implemented as part of online learning, using stochastic gradient algorithms to update online the predictors. We address the problem of sequential multidimensional linear regression, particularly in the case of a data stream, using a stochastic approximation process. To avoid the phenomenon of numerical explosion which can be encountered and to reduce the computing time in order to take into account a maximum of arriving data, we propose to use a process with online standardized data instead of raw data and to use of several observations per step or all observations until the current step. We define three processes and study their almost sure convergence, one with a variable step-size, an averaged process with a constant step-size, a process with a constant or variable step-size and the use of all observations until the current step without storing them. These processes are compared to classical processes on 11 datasets. The third defined process with constant step-size typically yields the best results
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Défaillance cardiaque et mécanismes de protection et réparation du myocardeMaltais, Simon 08 1900 (has links)
La cardiomyopathie ischémique et l’insuffisance cardiaque (IC) sont deux des principales causes de morbidité et de mortalité dans les pays industrialisés. L’IC représente la condition finale résultant de plusieurs pathologies affectant le myocarde. Au Canada, plus de 400 000 personnes souffrent d’IC. Malgré la grande variété de traitements disponibles pour prendre en charge ces patients à haut risque de mortalité, l’évolution et le pronostic clinique de cette population demeurent sombres. Les thérapies de régénération par transplantation cellulaire représentent de nouvelles approches pour traiter les patients souffrant d’IC. L’impact de cette approche cellulaire et les mécanismes qui sous-tendent l’application de ce nouveau mode de traitement demeurent obscurs. Les hypothèses proposées dans cette thèse sont les suivantes : 1) l’évolution à long terme des patients qui se présentent en IC grave est nettement défavorable malgré les techniques actuelles de revascularisation chirurgicale à cœur battant; 2) la thérapie cellulaire et, plus spécifiquement, l’injection intracoronaire précoce de milieu de culture cellulaire, permet d’améliorer la récupération fonctionnelle du ventricule gauche suite à un infarctus aigu du myocarde; et 3) la mobilisation de l’axe cœur-moelle osseuse constitue un mécanisme de réponse important lors de la survenue d’un événement ischémique chronique affectant le myocarde. / Congestive heart failure (CHF) remains a leading cause of mortality in the developed world. There are more than 400,000 diagnosed cases of this pathology in Canada. Despite the numerous treatment options available for patients presenting with left ventricular dysfunction, the evolution of this population is still dismal. Stem cell transplantation is a potential approach to repopulate the injured myocardium, to treat heart failure, and to restore cardiac function. However, the exact mechanisms underlying the beneficial effects of this approach remain to be elucidated. The hypotheses of this thesis are the following: 1) the long-term evolution of patients undergoing coronary artery bypass graft surgery is still poor, even when considering the use of new innovative surgical strategies such as off-pump coronary revascularization; 2) the intracoronary injection of concentrated biologically active factors secreted by stem cells can achieve early protection of the ischemic myocardium and preserve heart function; and 3) the bone marrow/heart interaction in a critical axis is involved in chronic myocardial repair following persistent ischemic injury.
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La qualité de vie et la capacité fonctionnelle chez les patients atteints de fibrillation auriculaire et d'insuffisance cardiaque congestiveHorduna, Irina 04 1900 (has links)
De déterminer si une stratégie de contrôle du rythme améliore la qualité de vie et / ou la capacité fonctionnelle par rapport à une stratégie de contrôle de la fréquence
cardiaque chez les patients atteints de fibrillation auriculaire et d'insuffisance cardiaque congestive.
Méthode:
Pour évaluer la qualité de vie, le questionnaire SF-36 a été administré à l'inclusion et à 4 mois chez 749 patients de l’étude AF-CHF. Les paramètres de capacité fonctionnelle évalués ont été la classe fonctionnelle NYHA (1376 patients) et la distance de marche de six minutes (1099 patients).
Résultats:
Le type du traitement assigné n'a pas eu un impact significatif sur la qualité de vie ou la capacité fonctionnelle.
Conclusion:
La qualité de vie et la capacité fonctionnelle sont similaires chez les patients randomisés au contrôle du rythme par rapport au contrôle de la fréquence. Les hommes non-obèses avec moins de comorbidités semblent plus susceptibles de s'améliorer. / To determine if a rhythm control strategy improves quality of life and/or functional capacity compared to a rate control strategy in patients with atrial fibrillation and congestive heart failure.
Methods:
To assess QoL, the Medical Outcomes Short Form-36 (SF-36) was administered to 749 patients included in the AF-CHF study at baseline and at 4 months. Functional capacity was assessed by NYHA class determined at baseline, 3 weeks, 4 months, and at 4-month intervals thereafter in 1376 patients and by 6 minutes walk test conducted at baseline, 3 weeks, 4 months, 1 year, and annually thereafter in 1099 patients.
Results:
The type of the assigned treatment had no significant impact on quality of life scores nor on functional capacity.
Conclusion:
Quality of life and functional capacity improved to a similar extent in patients randomised to rhythm versus rate-control strategies. Non-obese male patients with less
comorbidities seem more likely to improve.
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Identification en thérapie cellulaire des patrons d’expression transcriptomique de cellules souches utilisées pour traiter la défaillance cardiaque afin d’en améliorer le potentiel thérapeutiqueSauvé, Jean-Alexandre 12 1900 (has links)
La cardiopathie ischémique incluant l’insuffisance cardiaque est la deuxième cause de mortalité annuelle au Canada. Bien que de nombreuses stratégies préventives et des thérapies pharmacologiques retardent la progression de la maladie, il n’existe aucune solution qui module directement aux les remaniements pathologiques et la perte de cardiomyocytes. Au cours des 25 dernières années, de multiples progrès dans les domaines de la médecine régénérative et de la thérapie cellulaire ont annoncé des résultats prometteurs, mais les résultats d’études cliniques contemporaines demeurent plutôt mitigés. COMPARE-AMI, une étude randomisée-contrôlée de phase II, a évalué l’effet d’injections intracoronariennes de cellules souches hématopoïétiques CD133+ chez des patients souffrant d’infarctus aigu. IMPACT-CABG, une ÉRC de phase II a également évalué l’effet d’injections intramyocardiques de cellules CD133+ chez les patients souffrant de cardiomyopathie ischémique chronique nécessitant une revascularisation chirurgicale. Nous avons émis l’hypothèse que les cellules CD133+ utilisées dans des études cliniques de cardiomyopathies ischémiques aiguës et chroniques des patients répondant à la thérapie cellulaire exhibent des signatures transcriptomiques communes responsables de leur effet thérapeutique. En classant les patients en tant que répondants et non-répondants selon leur fonction cardiaque, nous avons évalué, a posteriori, ces patrons d’expression. Les cellules CD133+ autologues de patients jugés répondants expriment des signatures qui sont hautement conservées entre elles (incluant l’angiogénèse, la régulation de la réponse au stress et la survie cellulaire) et uniques d’un modèle à l’autre et qui pourraient, en partie, exprimer les issus cliniques des patients. Afin de maximiser les effets de la thérapie cellulaire aux cellules souches, nous avons par la suite tenté de reproduire ces phénotypes par stimulation pharmacologique avec des inhibiteurs d’HSP90 pour leurs effets qui semblent reproduire ces signatures. Ainsi, nous avons démontré qu’une stimulation de cellules souches mésenchymateuses humaines (CSMh) au Célastrol (inhibiteur HSP90) pouvait répliquer certains de ces phénotypes. Notamment, des CSMh conditionnées activent des voies de signalisation de type ‘RISK’ et augmentent leur sécrétion de protéines en lien avec la réponse au stress ainsi que d’exosomes contenant des molécules impliquées dans la communication intercellulaire sans être liées à un changement de type cellulaire. De plus, les CSMh traitées semblent améliorer la guérison de plaie par activité paracrine et sont plus résistante à la sénescence oxydative. Ces résultats encourageants nous permettent d’envisager des stratégies plus poussées de pré-conditionnement cellulaire ex vivo de cellules CD133+ avant leur implantation. À terme, cela pourrait mener à une optimisation de la thérapie cellulaire afin d’en maximiser les bénéfices cliniques et d’en exploiter leur plein potentiel. / Ischemic cardiomyopathy and heart failure are the second annual cause of mortality in Canada.
Despite rigorous prevention strategies and drug regimens preventing progression, no therapeutic
modality can currently reverse the pathologic modifications of the disease. In the last quarter century,
numerous advances in the field of regenerative medicine and cell therapy have demonstrated promising
effects. COMPARE-AMI, a phase II randomized controlled trial (RCT), evaluated the effect of intracoronary
injection of CD133+ cells in acute myocardial infarction following percutaneous intervention. IMPACTCABG,
also a phase II RCT, evaluated the effect of intramyocardial injection of CD133+ hematopoietic stem
cells in chronic ischemic cardiomyopathy at the time of surgical revascularization. That being said, we
believe that the CD133+ cells used in therapy have shared transcriptomic signatures that are responsible
for their clinical effects. By classifying patients into responders and non-responders according to an
improvement in ejection fraction, we evaluated, a posteriori, those expression patterns. Autologous
CD133+ cells of patients classified as responders expressed highly conserved transcriptomic signatures
that could be responsible for the clinical outcomes of patients. Notably, these signatures were related to
cardioprotective mechanisms including angiogenesis, stress response regulation and cell survival. In order
to harness the full potential of stem cell therapy, we attempted to reproduce the identified phenotypes
by pharmacological intervention with HSP90 inhibitors which are known to mimic some of these effets.
Conditioned human mesenchymal stem cells (hMSC) activated ‘RISK’-type signaling pathways and
augmented exosome and protein secretion relating to the response to cellular stress; this activation was
unrelated to a switch of cell type. Furthermore, treated hMSC seemed to favour improved wound healing
by paracrine activity and were more resistant to oxidative senescence. These encouraging results allow
us to develop novel, more advance, strategies of ex vivo cell preconditioning before implantation,
including of CD133+ cells. Ultimately, we hope that optimisation of cells through this mechanism and
others will allow us to unleash the full potential of stem cell therapy.
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L’insuffisance rénale aiguë congestive en chirurgie cardiaqueBeaubien-Souligny, William 09 1900 (has links)
Background:
Every year, more than 2 million people undergo cardiac surgery including 15 000 Canadians (1). Acute kidney injury remain a frequent complication in this setting which can affect up to 39% of patients (2). This complication is associated with a significant increase in the risk of short-term and long-term mortality after cardiac surgery (1).
Multiple mechanisms can lead to acute kidney injury in the peri-operative period which complexify prevention and treatment. Among them, multiple clinical factors can result in an increase in venous pressure leading to a state of systemic congestion deleterious to kidney function in addition to other organs. The detection of congestion at the bedside of patients after cardiac surgery could be used to identify patients at risk of developing congestive complications such as congestive acute kidney injury as well as opening possibilities for prevention and treatment.
Doppler ultrasound is a non-invasive technology enabling the assessment of blood flow velocity within the venous system. A reduction of systemic venous compliance lead to the appearance of alterations in portal vein flow and intra-renal venous flow. The objectives of the work presented in this thesis were the following: To determine the prevalence and predictive factor associated with the appearance of venous flow alterations during the intra-operative and post-operative period, to determine if their detection is associated with acute kidney injury in the post-operative period and to determine the clinical significance of their detection in the immediate post-operative period.
Main results:
This thesis is comprised of 3 cohort studies including a total of 1497 ultrasound asessments in 362 patients. Alterations in venous Doppler signals were observed in a subtantial proportion of patients during the per-operative period, from 10.8% to 24.3% depending on the time of assessment and the site assessed. We observed significant correlations between venous Doppler alterations and other clinical markers of congestion including central venous pressure, NT-pro-BNP and fluid balance. Furthermore, we observed that portal flow pulsatility and abnormal patterns of intrarenal venous flow were correlated.
Using repeated assessments in a cohort of 145 patients, we observed that portal flow pulsatility and severe alterations in intrarenal venous flow were associated with the subsequent development of acute kidney injury in the post-operative period. A re-analysis of this data suggested that a grading system combining mutliple Doppler assesments at intensive care admission after cardiac surgery including heaptic veins, the portal vein and intrarenal veins may be able to identify patients at risk of developping acute kidney injury with high specificity.
Conclusions:
In the context of cardiac surgery, Doppler ultrasound can be used to identify alterations in peripheral venous Doppler signals suggestive of a congestion phenomenon and may be able to anticipate complications related to venous congestion such as acute kidney injury. / Contexte : Chaque année, plus de 2 millions de personnes subissent une chirurgie cardiaque, dont 15 000 Canadiens (1). L’insuffisance rénale aiguë demeure une complication fréquente chez les patients subissant une chirurgie cardiaque atteignant une incidence jusqu’à 39 % dans la période postopératoire (2). Cette complication est associée à une augmentation du risque de mortalité à court et long termes. Plusieurs mécanismes peuvent engendrer l’insuffisance rénale aiguë dans la période peropératoire, ce qui complexifie la prévention et le traitement. Parmi ceux-ci, divers facteurs peuvent engendrer une augmentation des pressions veineuses menant à un état de congestion systémique qui affecte la fonction des reins ainsi que celle des autres organes vitaux. La détection de la congestion au chevet des patients durant la période intraopératoire et postopératoire pourrait permettre d’identifier les individus à risque de développer des complications de nature congestive telles que l’insuffisance rénale aiguë ainsi que de mettre en place des stratégies de prévention et de traitement. L’échographie Doppler est une technologie non invasive qui permet d’évaluer la vélocité du sang dans le réseau veineux. La diminution de la compliance veineuse entraine l’apparition d’altérations du flot veineux de la veine porte et des veines intrarénales. Les objectifs des travaux présentés dans cette thèse étaient les suivants : déterminer la prévalence ainsi que les facteurs prédicteurs de l’apparition de ces altérations durant la période peropératoire; déterminer si la détection de ces altérations est en mesure de prédire l’apparition d’insuffisance rénale aiguë dans la période postopératoire; et déterminer quelle est la signification clinique de l’apparition de ces signes dans la période postopératoire immédiate. Résultats principaux : Les travaux contenus dans cette thèse comportent trois études de cohorte comprenant 1497 examens échographiques chez 362 patients. La présence d’altération du flot veineux a été observée chez une proportion substantielle des patients durant la période post-opératoire, allant de 10.8% à 24.3% selon le site intérrogé et le moment où l’examen est effectué. Nous avons observé des associations entre les altérations du flot veineux et les autres marqueurs de congestion incluant la pression veineuse centrale, la mesure du NT-pro-BNP et la balance liquidienne. De plus, nous avons observé que la pulsatilité du flot portal est corrélée aux altérations du signal Doppler dans les veines intrarénales. Grâce à des examens répétées effectuées dans une cohorte de 145 patients, nous avons observé que la pulsatilité du flot portal et la présence d’un profil compatible avec une anomalie sévère du flot intrarénal veineux étaient associées indépendamment avec la survenue subséquente d’insuffisance rénale aiguë durant la période postopératoire. Une réanalyse de ces données nous a permis de constater qu’un système de gradation combinant la présence des altérations du flot veineux à plusieurs sites, incluant les veines hépatiques, la veine porte et les veines intrarénales, au moment de l’admission aux soins intensifs permet d’indentifier les patients qui développeront une insuffisance rénale aiguë avec une spécificité élevée. Conclusions : Dans le contexte de la chirurgie cardiaque, l’échographie Doppler peut être utilisée au chevet afin d’indentifier des altérations du flot veineux périphérique suggestives d’un phénomène de congestion et d’anticiper les complications de nature congestive tel que l’insuffisance rénale aiguë.
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