Lamivudin war der erste Inhibitor der Hepatitis-B-Virus(HBV)-Polymerase, der für die Therapie der chronischen HBV-Infektion in Deutschland zugelassen wurde und seitdem zu einer signifikanten Senkung der HBV-assoziierten Letalität beigetragen hat. Aufgrund des hohen Resistenzrisikos unter Lamivudin wird der Einsatz der Substanz jedoch in den aktuellen HBV-Leitlinien nicht mehr empfohlen. Stattdessen sollen hochpotente Nukleos(t)id-Analoga wie Entecavir oder Tenofovir angewendet werden, die jedoch gerade in den ärmeren Endemiegebieten nur selten verfügbar sind. Zudem gibt es auch in den westlichen Industrieländern Patienten, die seit Jahren resistenzfrei mit Lamivudin behandelt wurden. Ob diese von einer prophylaktischen Therapieumstellung profitieren, ist bislang unklar. Ziel dieser Studie war es, die Langzeiteffektivität der Lamivudin-Therapie sowie die Häufigkeit und die prädiktiven Faktoren der Lamivudin-Resistenz zu ermitteln. In einer retrospektiven Untersuchung wurden hierzu die Verläufe von 147 HBeAg-positiven und 80 HBeAg-negativen Patienten aus 3 hepatologischen Zentren in Deutschland analysiert. Zur Sicherung der Lamivudin-Resistenz erfolgte eine genetische Resistenztestung. Zusätzlich wurde der klinische Nutzen einer hoch-sensitiven Real-Time-PCR zur Bestimmung der HBV-DNA evaluiert. Im Langzeitverlauf zeigte sich bei einer bestimmten Subgruppe von Patienten ein gutes virologisches, serologisches und biochemisches Ansprechen. Die vorliegende Studie bestätigte jedoch auch das hohe Resistenzrisiko unter einer Langzeittherapie mit Lamivudin, welches nach 7 Jahren 55% erreichte. Maßgeblicher prädiktiver Faktor für eine spätere Resistenzentwicklung war das virologische Ansprechen im Therapieverlauf. Entgegen den Ergebnissen früherer Studien stellte die Höhe der HBV-DNA zum Zeitpunkt des Therapiebeginns keinen prädiktiven Faktor der Resistenzentwicklung dar, sondern beeinflusste die Wahrscheinlichkeit des virologischen Ansprechens. Der Einsatz hoch-sensitiver Verfahren zur Bestimmung der HBV-DNA zur Therapiekontrolle oder Prädiktion der Lamivudin-Resistenz ist unseren Beobachtungen nach nicht erforderlich. Bei HBeAg-positiven Patienten hatte zudem ein HBeAg-Verlust einen günstigen Einfluss auf die Resistenzwahrscheinlichkeit. Auffällig war außerdem, dass HBeAg-positive Patienten nach einem virologischen Ansprechen nur noch ein sehr geringes Resistenzrisiko aufwiesen, während bei HBeAg-negativen Patienten trotz eines virologischen Ansprechens im gesamten Therapiezeitraum neue Fälle von Lamivudin-Resistenz beobachtet wurden. Auch durch die Kombination verschiedener Merkmale, die die Resistenzwahrscheinlichkeit nachweislich beeinflussten, konnte letztlich keine Subgruppe identifiziert werden, die im Verlauf resistenzfrei blieb oder nur ein sehr geringes Resistenzrisiko aufwies. Zusätzlich wurden diverse weitere Wirts-, virale und therapieassoziierte Charakteristika untersucht, die jedoch keinen prädiktiven Wert in Hinblick auf eine Resistenzentwicklung aufwiesen. Insbesondere natürlich vorkommende HBV-Mutationen, die mit einer Lamivudin-Resistenz assoziiert sind, wurden bei 9% der unvorbehandelten Patienten nachgewiesen, ohne dass dieser Befund einen signifikanten Einfluss auf das virologische Ansprechen oder die Resistenzwahrscheinlichkeit zeigte. Zusammenfassend ist festzustellen, dass wir in unserer Studie Parameter definieren konnten, die mit einem Langzeitansprechen assoziiert sind und damit die Grundlage einer individualisierten Therapie darstellen könnten. Die Ergebnisse sind vor allem für Länder mit eingeschränkten Therapiemöglichkeiten von Relevanz. Sofern höher potentere Nukleos(t)idanaloga zur Verfügung stehen, sollte in Anbetracht des hohen Resistenzrisikos allerdings von einer Therapie mit Lamivudin abgesehen werden. Liegt bereits eine langjährige Lamivudin-Therapie ohne Zeichen einer Resistenzentwicklung vor, so erscheint die Fortsetzung jedoch gerechtfertigt. Dennoch sind regelmäßige Kontrollen erforderlich, da Lamivudin-Resistenzen auch nach mehr als 10 Jahren auftreten können.

Hepatit B är en virusinfektion som orsaks av Hepatit B virus (HBV). Hos de flesta människor orsakar detta virus inte några större problem men hos cirka 5-10% av de drabbade utvecklas en kronisk form som kan vara allvarlig. Detta beror på att vid den kroniska formen finns det en risk att levercirrhos och hepatocellulärt carcinom utvecklas. Idag finns det effektiv men ej botande behandling mot kronisk hepatit B. Målen vid behandlingen av kronisk hepatit B är att minimera risken för utveckling av cirrhos, leversvikt och hepatocellulärt carcinom, vilket görs genom inhibering av HBV virusreplikation. Syftet med detta arbete var att undersöka effektiviteten av entecavir jämfört med lamivudin vid behandling av kronisk hepatit B. Undersökningen genomfördes genom utvärdering av fem randomiserade och kontrollerade studier, vilka hämtades från databasen PubMed. Studierna visade att entecavir var mer potent än lamivudin i att minimera virusreplikation vilket resulterade i omätbara nivåer av HBV DNA i proverna. Dessutom normaliserade entecavir koncentrationerna av leverenzymet alaninaminotransferas, ALAT, och resulterade i serokonversion mot HBV och förlust av cirkulerande HBeAg i större utsträckning än lamivudin. Ingen resistens mot entecavir upptäcktes i någon av studierna. Slutsatsen är att entecavir är mera effektivt än lamivudin i att inhibera HBV virusreplikationen och att reducera inflammationen i kronisk hepatit B. Däremot behövs det flera och längre studier som undersöker huruvida effekten av kombinationsbehandling av kronisk hepatit där entecavir är ett av de antivirala medlen som används.

Humant immunbristvirus (HIV) tillhör gruppen retrovirus. Det finns två typer av HIV, HIV-1 och HIV-2. HIV-1 är den mest spridda typen. Viruset angriper CD4+ T-hjälparceller och använder cellerna för att replikera. När HIV förökar sig minskar antalet CD4+ T-hjälparceller vilket leder till nedsatt immunförsvar och kroppen får svårare att hantera andra infektioner. Obehandlad HIV kan leda till ”acquired immunodeficiency syndrome” (AIDS) som innebär att immunförsvaret är kraftigt nedsatt och kroppen därmed är mycket känslig mot alla sorters infektioner. Globalt uppskattas cirka 38,4 miljoner människor leva med HIV, och 40 miljoner människor har avlidit på grund av AIDS.  Det finns ingen botande behandling mot HIV, men flera olika behandlingsmöjligheter för att minska virusmängden i kroppen. HIV muterar dock frekvent vilket innebär att viruset kan utveckla resistens mot läkemedel. För att minska risken för resistensutveckling behandlas HIV med kombinationsbehandling där läkemedel med olika verkningsmekanism kombineras. Standardbehandlingen mot HIV har under en lång period varit en kombination av tre eller fler olika läkemedel. Det finns dock nackdelar med att kombinera tre eller flera olika läkemedel, till exempel läkemedel-läkemedelsinteraktioner och ökad frekvens av biverkningar. På grund av detta testas nu i olika studier om kombinationer med endast två läkemedel kan fungera lika bra.  Syftet med det här arbetet var att genomföra en litteraturstudie för att beskriva effekt och säkerhet av kombinationsbehandling mot HIV-1 med två antiretrovirala läkemedel där det ena läkemedlet var integrashämmaren dolutegravir, jämfört med tidigare godkända kombinationsbehandlingar med tre eller fyra antiretrovirala läkemedel. Dolutegravir valdes på grund av att läkemedlet har hög resistensbarriär och ingår i två rekommenderade kombinationer med två läkemedel. För att svara på syftet genomfördes sökningar efter relevanta artiklar i PubMed. Artiklarna som inkluderades skulle vara randomiserade kontrollerade studier med noninferiority studiedesign. Artiklar som redovisade sekundära eller uppföljande studier exkluderades. Utifrån inklusion- och exklusionskriterierna inkluderades fyra kliniska studier till resultatet. Resultatet visade att dubbelbehandling mot HIV-1 innehållande dolutegravir och antingen lamivudin eller rilpivirin inte gav sämre effekt än standardbehandling med tre eller fyra antiretrovirala läkemedel hos både virologiskt supprimerade och behandlingsnaiva personer med HIV-1 under 48 veckor. Dubbelbehandling var inte sämre på att behålla HIV-1 RNA <50 kopior/ml vid vecka 48 och gav inte högre risk för virologisk svikt eller resistensmutationer. Biverkningar var fler vid dubbelbehandling än standardbehandling hos redan virologiskt supprimerade personer, men färre vid dubbelbehandling än standradbehandling hos behandlingsnaiva personer under 48 veckor.  Längre studier och fler studier som inkluderar subgrupper, t.ex. gravida, barn och personer med samsjuklighet behövs för att långtidseffekter ska kunna uvärderas och göra det möjligt att använda dubbelbehandling bredare i framtiden. / Human immunodeficiency virus (HIV) belongs to the group of retroviruses. There are two types of HIV, HIV-1 and HIV-2. HIV-1 is the most widespread type. The virus attacks CD4+ helper T cells and uses the cells to replicate. When HIV replicates, the number of CD4+ helper T cells decreases, which leads to a weakened immune system which makes it harder for the body to fight other infections. Untreated HIV can lead to acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), which means that the immune system is severely weakened, and the body is, therefore, very susceptible to many kinds of infections. Globally, it is estimated that about 38,4 million people are living with HIV, and 40 million people have died due to AIDS. There are no cure for HIV, but several different treatment options to reduce the viral load in the body. HIV has a high frequency of mutations which can make the virus resistant to a drug. To reduce the risk of resistance, HIV is normally treated with a combination of drugs with different mechanisms of action. The standard treatment for HIV has for a long time been a combination of three or more different drugs. However, there are disadvantages to combining several different drugs, such as drug-drug interactions and increased risk of side effects. Because of this, recent studies have been testing whether combinations with only two drugs can work just as well. The purpose of this study was to review the efficacy and safety of combination therapy for HIV-1 with two antiretroviral drugs, where one drug was the integrase inhibitor dolutegravir, compared to previously approved combination therapies with three or four antiretroviral drugs. Dolutegravir was chosen due to the drug's high resistance barrier and inclusion in two recommended two drug regimens. To answer the purpose,  searches for relevant articles were conducted on PubMed. The articles that were included were randomized controlled trials with a non-inferiority study design, while articles that presented secondary or follow-up studies were excluded. Based on the inclusion and exclusion criteria, four clinical studies were included in the result. The results showed that dual therapy against HIV-1 containing dolutegravir and lamivudine or rilpivirine were non-inferior in efficacy compared to standard treatment with three or four antiretroviral drugs in both virologically suppressed and antiretroviral therapy-naive individuals with HIV-1 for up to 48 weeks. Dual therapy was non-inferior in maintaining HIV-1 RNA <50 copies/mL at week 48 and did not confer a higher risk of virological failure or resistance mutations. Side effects were more frequent with dual therapy than standard treatment in individuals who were already virologically suppressed, but fewer with dual therapy than standard treatment in treatment-naive individuals over 48 weeks. Longer and more studies that include subgroups, such as pregnant women, children, and people with comorbidities, are needed to evaluate long-term effects and make it possible to use two drug regimens more widely in the future.

Von den acht bekannten HBV-Genotypen sind die Genotypen A und D in Europa vorherrschend, Genotyp A in Nordwesteuropa, Genotyp D im Mittelmeerraum und in Südosteuropa. Dies bestätigte sich auch in der vorliegenden Studie, bei der von 62 genotypisierten Proben 91,9 % diesen beiden Genotypen zugeordnet werden konnten. Genotyp D war mit 64,5 % (40 Patienten) vorherrschend. Es folgten der Genotyp A (17 Patienten) und der Genotyp C (4 Patienten). In einem Fall wurde Genotyp B nachgewiesen. Deutschland als Herkunftsland war bei Patienten mit Genotyp A signifikant häufiger vertreten als bei Patienten mit Genotyp D. Der relativ hohe Genotyp D-Anteil ist möglicherweise darauf zurückzuführen, dass durch zunehmende Immigration das Auftreten verschiedener Genotypen beispielsweise aus dem südosteuropäischen Raum begünstigt wird. Patienten mit Genotyp A sprechen häufig besser auf IFN-alpha an, so dass eine Therapie mit Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga nicht erforderlich ist. Diese Patienten wurden somit à priori nicht in dieser Studie erfasst, was eine mögliche Erklärung dafür ist, dass der Genotyp A-Anteil mit 27,4 % relativ gering ausfiel. Bei der Untersuchung von statistischen Zusammenhängen zwischen HBV-Genotyp und Patientenalter, Geschlecht, Viruslast und Therapiedauer ergaben sich keine signifikanten Ergebnisse. Diese Studie bietet Basisinformationen zur Genotypverteilung in Deutschland. Bezüglich einer Korrelation zwischen den verschiedenen HBV-Genotypen und demographischen, virologischen sowie klinischen Charakteristika wird es künftig weiterer Studien bedürfen. / Among the eight known HBV-genotypes, genotype A and D dominate in Europe. This study established the prevalence of different HBV genotypes in 62 patients from universityhospital Wuerzburg, Germany. The prevalences of genotypes A and D were 27,4% and 64,5%, for genotypes B and C 1,6% and 6,5%. The results indicated that genotypes A and D are the predominat genotypes in German patients with chronic HBV infection.

Es gibt wenige Erkenntnisse über den Zusammenhang zwischen Lamivudin induzierten Resistenzmutationen und Hepatitis B Genotypen. Die vorliegende Studie untersucht das Verhältnis zwischen diesen Mutationen und den Hepatitis B Genotypen A-D. Die Datenbank der US-amerikanischen Kongressbibliothek (Pubmed) wurde nach den Begriffen „HBV OR hepatitis B”, „YMDD”, „genotype”, und „lamivudine” durchsucht. Alle in dieser Suche gefundenen Arbeiten, die bis Juni 2009 veröffentlicht worden waren, wurden in die Studie eingeschlossen. Die Ergebnisse der Literaturanalyse wurden mit den Hepatitis B-Genomdaten zweier Referenzlabore in Tübingen und Melbourne verglichen. Insgesamt konnten 29 Arbeiten aus der Datenbankrecherche in die Literaturanalyse eingeschlossen werden. Diese Studien enthielten Daten zu insgesamt 827 Patienten, deren Hepatitis B Genotyp bekannt war und die eine Lamivudinresistenzmutation aufwiesen. In statistischen Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass die rtM204V-Mutation die dominierende Mutation bei Infektionen mit Genotyp A ist. Dieses Ergebnis konnte durch die Analyse der Genomdaten der Referenzlabore bestätigt werden. Ferner konnte gezeigt werden, dass bei den Genotypen A, B, und D die rtL180M-Mutation hochsignifikant mit der rtM204V-Mutation verknüpft ist. Die Dissertationsschrift enthält neben dem Artikel „Mutation pattern of lamivudine resistance in relation to hepatitis B genotypes: hepatitis B genotypes differ in their lamivudine resistance associated mutation pattern“ (Damerow, H, Yuen L et al.; J Med Virol. 2010 Nov; 82(11):1850-8) eine Einführung in die Rationale der Studie, eine Zusammenfassung der Ergebnisse sowie ein Fazit.

Lamivudin war der erste Inhibitor der Hepatitis-B-Virus(HBV)-Polymerase, der für die Therapie der chronischen HBV-Infektion in Deutschland zugelassen wurde und seitdem zu einer signifikanten Senkung der HBV-assoziierten Letalität beigetragen hat. Aufgrund des hohen Resistenzrisikos unter Lamivudin wird der Einsatz der Substanz jedoch in den aktuellen HBV-Leitlinien nicht mehr empfohlen. Stattdessen sollen hochpotente Nukleos(t)id-Analoga wie Entecavir oder Tenofovir angewendet werden, die jedoch gerade in den ärmeren Endemiegebieten nur selten verfügbar sind. Zudem gibt es auch in den westlichen Industrieländern Patienten, die seit Jahren resistenzfrei mit Lamivudin behandelt wurden. Ob diese von einer prophylaktischen Therapieumstellung profitieren, ist bislang unklar. Ziel dieser Studie war es, die Langzeiteffektivität der Lamivudin-Therapie sowie die Häufigkeit und die prädiktiven Faktoren der Lamivudin-Resistenz zu ermitteln. In einer retrospektiven Untersuchung wurden hierzu die Verläufe von 147 HBeAg-positiven und 80 HBeAg-negativen Patienten aus 3 hepatologischen Zentren in Deutschland analysiert. Zur Sicherung der Lamivudin-Resistenz erfolgte eine genetische Resistenztestung. Zusätzlich wurde der klinische Nutzen einer hoch-sensitiven Real-Time-PCR zur Bestimmung der HBV-DNA evaluiert. Im Langzeitverlauf zeigte sich bei einer bestimmten Subgruppe von Patienten ein gutes virologisches, serologisches und biochemisches Ansprechen. Die vorliegende Studie bestätigte jedoch auch das hohe Resistenzrisiko unter einer Langzeittherapie mit Lamivudin, welches nach 7 Jahren 55% erreichte. Maßgeblicher prädiktiver Faktor für eine spätere Resistenzentwicklung war das virologische Ansprechen im Therapieverlauf. Entgegen den Ergebnissen früherer Studien stellte die Höhe der HBV-DNA zum Zeitpunkt des Therapiebeginns keinen prädiktiven Faktor der Resistenzentwicklung dar, sondern beeinflusste die Wahrscheinlichkeit des virologischen Ansprechens. Der Einsatz hoch-sensitiver Verfahren zur Bestimmung der HBV-DNA zur Therapiekontrolle oder Prädiktion der Lamivudin-Resistenz ist unseren Beobachtungen nach nicht erforderlich. Bei HBeAg-positiven Patienten hatte zudem ein HBeAg-Verlust einen günstigen Einfluss auf die Resistenzwahrscheinlichkeit. Auffällig war außerdem, dass HBeAg-positive Patienten nach einem virologischen Ansprechen nur noch ein sehr geringes Resistenzrisiko aufwiesen, während bei HBeAg-negativen Patienten trotz eines virologischen Ansprechens im gesamten Therapiezeitraum neue Fälle von Lamivudin-Resistenz beobachtet wurden. Auch durch die Kombination verschiedener Merkmale, die die Resistenzwahrscheinlichkeit nachweislich beeinflussten, konnte letztlich keine Subgruppe identifiziert werden, die im Verlauf resistenzfrei blieb oder nur ein sehr geringes Resistenzrisiko aufwies. Zusätzlich wurden diverse weitere Wirts-, virale und therapieassoziierte Charakteristika untersucht, die jedoch keinen prädiktiven Wert in Hinblick auf eine Resistenzentwicklung aufwiesen. Insbesondere natürlich vorkommende HBV-Mutationen, die mit einer Lamivudin-Resistenz assoziiert sind, wurden bei 9% der unvorbehandelten Patienten nachgewiesen, ohne dass dieser Befund einen signifikanten Einfluss auf das virologische Ansprechen oder die Resistenzwahrscheinlichkeit zeigte. Zusammenfassend ist festzustellen, dass wir in unserer Studie Parameter definieren konnten, die mit einem Langzeitansprechen assoziiert sind und damit die Grundlage einer individualisierten Therapie darstellen könnten. Die Ergebnisse sind vor allem für Länder mit eingeschränkten Therapiemöglichkeiten von Relevanz. Sofern höher potentere Nukleos(t)idanaloga zur Verfügung stehen, sollte in Anbetracht des hohen Resistenzrisikos allerdings von einer Therapie mit Lamivudin abgesehen werden. Liegt bereits eine langjährige Lamivudin-Therapie ohne Zeichen einer Resistenzentwicklung vor, so erscheint die Fortsetzung jedoch gerechtfertigt. Dennoch sind regelmäßige Kontrollen erforderlich, da Lamivudin-Resistenzen auch nach mehr als 10 Jahren auftreten können.

Sammanfattning Hepatit B virus (HBV) tillhör familjen hepadnavirus och kronisk HBV finns hos ungefär 257 miljoner människor. Kronisk HBV kan orsaka levercirros och hepatocellulärt karcinom (HCC) och andra svåra leversjukdomar vilket leder till 887,000 dödsfall per år. Symptomen för HBV är illamående, gulsot och mörkfärgat urin. HBV smittas genom sexuell kontakt och infekterat blod. Det smittas alltså vid barnafödsel, sprutor vid droganvändning och dålig hygien inom sjukvården. Det finns vaccin att ta för att förhindra spridningen av viruset. De behandlingar som finns för de som drabbas är antivirala läkemedel som är nukleos(t)id analoger och peginterferoner.  Syftet med arbetet var att se om det är mer effektivt att använda kombinationsterapi med de antivirala läkemedlen adefovir (ADV) och lamivudin (LAM) jämfört med monoterapi med adefovir. Fem randomiserade kontrollerade studier söktes fram från pubmed. Resultaten från de studierna jämfördes sedan.  Studierna visade att kombinerad läkemedelsterapi med ADV och LAM var mer effektivt än monoterapi med ADV. ADV och LAM i kombination visades mer effektivt eftersom det var fler patienterna i den gruppen som fick en inte detekterbar mängd HBV-DNA, fler patienter som fick en normal nivå av alaninaminotransferas (ALAT) och färre patienter som visade på utveckling av resistens mot ADV.  Slutsatsen är att kombinationsterapi med ADV och LAM var mer effektivare än monoterapi med ADV. Det är för att när läkemedlen används tillsammans är de mer effektivare på att hämma viruset och minskar risken för att viruset ska kunna utveckla resistens. / Abstract Hepatitis B virus (HBV) belongs to the hepadnavirus family and chronic HBV is present in approximately 257 million people. There is acute and chronic HBV types of infection. About two-thirds of those with acute HBV have mild symptoms. The rest get more pronounced symptoms such as nausea, fatigue and even jaundice. It then counts as chronic HBV if the person has high levels of the surface antigen for hepatitis B (HBsAg) for more than six months. Chronic HBV can cause liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC) and other severe liver diseases leading to 887,000 deaths per year. HBV is transmitted through sexual contact, infected blood in contact with a wound and during childbirth. There are vaccines to take to prevent the spread of the virus. The treatments available for those affected by the virus are antiviral drugs that are nucleos(t)ide analogues and peg interferons. The aim of the study was to see if it is more effective to use combination therapy with the antiviral drugs adefovir (ADV) and lamivudine (LAM) compared to monotherapy with adefovir. The method used was to select five studies that were randomized controlled trials. The studies were taken from pubmed. After the studies were selected, they were compared with each other. The parts of the study that were focused on were how many patients received an undetectable level of HBV DNA, how many patients received a normal level of alanine aminotransferase (ALAT) and how many patients developed resistance to ADV. The studies showed predominantly that combined drug therapy with ADV and LAM was more effective than monotherapy with ADV. ADV and LAM in combination proved to be more effective as more patients in the group receiving ADV and LAM received an undetectable amount of HBV DNA, more patients received a normal level of ALAT and fewer patients showed the development of resistance to ADV. The results show that ADV and LAM are better at reducing the viral load. This combination also lowers the level of ALAT, which means that those patients do not have as high a risk of damaging their liver. It is also important that patients do not develop resistance to the treatment, which leads to discomfort and an increased viral load again. Avoiding the development of resistance is important as it allows patients to undergo treatment for a long time. The conclusion is that combination therapy with ADV and LAM was more effective than monotherapy with ADV. This is because when the drugs are used together, they are more effective at inhibiting the virus and reduce the risk of the virus being able to develop resistance.

Background: In times of limited organs for transplantation, anti-HBc positive organs can be accepted for lung transplantation to increase the number of donors. Transplant recipients should be vaccinated against hepatitis B to prevent HBV infection. However, response after HBV vaccination has only been poorly evaluated in patients with end-stage pulmonary disease. Material/Methods: Anti-HBs titers of 40 anti-HBc negative patients with end-stage pulmonary disease evaluated for lung transplantation were analyzed with the Architect® system (Abbott, Germany). Responders, partial responders, or non-responders after HBV vaccination were defined by anti-HBs titers >100 IU/L, 10–100 IU/L, and <10 IU/L, respectively. Results: There were 34/40 individuals (85%) vaccinated against hepatitis B, and 6 were not vaccinated. Response, partial response, and non-response after vaccination were observed in 10/34 (29.4%), 11/34 (32.4%), and 13/34 (38.2%) of patients, respectively. Response to vaccination did not correlate with sex, pulmonary disease, comorbidities, immunosuppressive therapy, or smoking status. Conclusions: Although 85% of patients evaluated for lung transplantation were vaccinated against hepatitis B, 38.2% did not show an anti-HBs titer >10 IU/L. Thus, anti-HBs titers should be regularly monitored. Nonresponders should be considered for booster vaccinations, alternative vaccination schedules, or prophylactic treatment with a nucleos(t)ide analogue in case of transplantation of an anti-HBc–positive organ.

Background: In times of limited organs for transplantation, anti-HBc positive organs can be accepted for lung transplantation to increase the number of donors. Transplant recipients should be vaccinated against hepatitis B to prevent HBV infection. However, response after HBV vaccination has only been poorly evaluated in patients with end-stage pulmonary disease. Material/Methods: Anti-HBs titers of 40 anti-HBc negative patients with end-stage pulmonary disease evaluated for lung transplantation were analyzed with the Architect® system (Abbott, Germany). Responders, partial responders, or non-responders after HBV vaccination were defined by anti-HBs titers >100 IU/L, 10–100 IU/L, and <10 IU/L, respectively. Results: There were 34/40 individuals (85%) vaccinated against hepatitis B, and 6 were not vaccinated. Response, partial response, and non-response after vaccination were observed in 10/34 (29.4%), 11/34 (32.4%), and 13/34 (38.2%) of patients, respectively. Response to vaccination did not correlate with sex, pulmonary disease, comorbidities, immunosuppressive therapy, or smoking status. Conclusions: Although 85% of patients evaluated for lung transplantation were vaccinated against hepatitis B, 38.2% did not show an anti-HBs titer >10 IU/L. Thus, anti-HBs titers should be regularly monitored. Nonresponders should be considered for booster vaccinations, alternative vaccination schedules, or prophylactic treatment with a nucleos(t)ide analogue in case of transplantation of an anti-HBc–positive organ.

Es gibt wenige Erkenntnisse über den Zusammenhang zwischen Lamivudin induzierten Resistenzmutationen und Hepatitis B Genotypen. Die vorliegende Studie untersucht das Verhältnis zwischen diesen Mutationen und den Hepatitis B Genotypen A-D. Die Datenbank der US-amerikanischen Kongressbibliothek (Pubmed) wurde nach den Begriffen „HBV OR hepatitis B”, „YMDD”, „genotype”, und „lamivudine” durchsucht. Alle in dieser Suche gefundenen Arbeiten, die bis Juni 2009 veröffentlicht worden waren, wurden in die Studie eingeschlossen. Die Ergebnisse der Literaturanalyse wurden mit den Hepatitis B-Genomdaten zweier Referenzlabore in Tübingen und Melbourne verglichen. Insgesamt konnten 29 Arbeiten aus der Datenbankrecherche in die Literaturanalyse eingeschlossen werden. Diese Studien enthielten Daten zu insgesamt 827 Patienten, deren Hepatitis B Genotyp bekannt war und die eine Lamivudinresistenzmutation aufwiesen. In statistischen Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass die rtM204V-Mutation die dominierende Mutation bei Infektionen mit Genotyp A ist. Dieses Ergebnis konnte durch die Analyse der Genomdaten der Referenzlabore bestätigt werden. Ferner konnte gezeigt werden, dass bei den Genotypen A, B, und D die rtL180M-Mutation hochsignifikant mit der rtM204V-Mutation verknüpft ist. Die Dissertationsschrift enthält neben dem Artikel „Mutation pattern of lamivudine resistance in relation to hepatitis B genotypes: hepatitis B genotypes differ in their lamivudine resistance associated mutation pattern“ (Damerow, H, Yuen L et al.; J Med Virol. 2010 Nov; 82(11):1850-8) eine Einführung in die Rationale der Studie, eine Zusammenfassung der Ergebnisse sowie ein Fazit.:1. Einleitung 1.1. Bibliografische Beschreibung und Kurzzusammenfassung, Seite 4 1.2. Inhalt und Aufbau der Arbeit, Seite 5 2. Hintergründe und Rationale 2.1. Therapie der chronischen Hepatitis B-Infektion, Seite 6 2.2. Resistenzen unter Therapie mit Nukleos(t)idanaloga, Seite 7 2.3. Hepatitis B-Genotypen, Seite 9 2.4. Die vorliegende Studie 2.4.1. Rationale der Studie, Seite 10 2.4.2. Arbeitsverteilung, Seite 11 3. Studie “Mutation pattern of lamivudine resistance in relation to hepatitis B genotypes: hepatitis B genotypes differ in their lamivudine resistance associated mutation pattern” 3.1. Abstract, Seite 14 3.2. Introduction, Seite 15 3.3. Methods, Seite 16 3.4. Results, Seite 17 3.5. Discussion, Seite 20 3.6. Reference List, Seite 22 3.7. Appendix, Seite 25 4. Zusammenfassung der vorliegenden Studie 4.1. Mutationsverhalten im YMDD-Motiv 4.1.1. Literaturanalyse, Seite 31 4.1.2. SeqHepB-Datenbank, Seite 32 4.1.3. Tübinger Datenbank, Seite 32 4.2. rtL180M-Mutation in Relation zu HBV-Genotyp und rtM204I/V-Mutation 4.2.1. Literaturanalyse, Seite 34 4.2.2. SeqHepB-Datenbank, Seite 34 4.2.3. Tübinger Datenbank, Seite 35 4.3. Analyse der Polymerase-Mutationen rtL80I/V, rtV173L und rtA181V/T in Abhängigkeit vom HBV-Genotyp, Seite 35 4.4. Analyse der Mutationen im Surface-Antigen, die mit Polymerasemutationen assoziiert sind, Seite 36 5. Fazit 5.1. Literaturübersicht, Seite 37 5.2. Mögliche klinische Relevanz, Seite 38 6. Anhang 6.1. Literaturverzeichnis, Seite 41 6.2. Abbildungs- und Tabellenverzeichnis, Seite 45 6.3.Selbstständigkeitserklärung, Seite 47 6.4. Publikationsverzeichnis, Seite 48 6.5. Danksagungen, Seite 49