L’une des principales problématiques du développement de produits biologiques, comme les probiotiques, réside dans l’impact du processus de fabrication sur la souche d’intérêt. Le maintien de l’activité thérapeutique est d’un intérêt capital pour obtenir l’effet bénéfique et, des travaux ont également optimisé les propriétés de la souche Lcr35® au travers du procédé de fabrication. Ainsi, toutes les étapes de fabrication du produit sont autant d’étapes qui peuvent modifier les caractéristiques de la souche bactérienne. La compression a été reconnue comme étant une étape qui permet d’éliminer les contaminations bactériennes et a également été décrite comme néfaste pour la viabilité d’une souche probiotique. Ces données constituent donc un a priori négatif au développement de probiotiques comprimés.Inversement, cette forme galénique est reconnue pour améliorer la demi-Vie des produits et améliorer la stabilité des bactéries dans un milieu gastrique. Cependant, aucune étude complète des propriétés d’une souche probiotique, après compression, n’a été effectuée. Or, afin d’établir un dossier d’AMM, toutes ces propriétés se doivent d’être vérifiées sur le produit final.Les travaux présentés se sont donc attachés à étudier les principales propriétés de la souche Lcr35® après compression. Tout d’abord, la perte de viabilité initiale en fonction de la pression de compression a été évaluée expérimentalement et une loi de décroissance d’ordre 1 est proposée. Un tel modèle permet ainsi d’anticiper la perte de viabilité selon la formulation et les conditions de compression. D’autre part, le profil génétique ainsi que le profil d’expression des gènes de la souche Lcr35® ont été étudiés après compression. Ni l’un ni l’autre n’a été modifié par le stress mécanique généré par la compression. De même, les propriétés d’inhibition du pathogène vaginal C. albicans ainsi que la résistance à pH acide de la souche sont maintenues. La résistance au pH gastrique est même améliorée par une protection mécanique vis-À-Vis du milieu.Selon les données de stabilité (ICH Q1A), la viabilité de la souche Lcr35® n’est pas non plus affectée par la compression. Les données de stabilité ont fait l’objet d’une modélisation par l’équation d’Arrhenius permettant d’obtenir un modèle fiable de prédiction de la stabilité, à partir des données en conditions accélérées (40°C).Dans une approche QbD de développement des produits pharmaceutiques, ces données serviront de base de comparaison pour la caractérisation de formulations en développement où des éléments tels que le milieu de culture, la souche ou la forme galénique peuvent être modifiés.Cette caractérisation globale de la souche Lcr35®, après compression, a permis d’infirmer l’a priori négatif sur la compression des bactéries. Ces travaux ont permis de comprendre, de caractériser et de modéliser les aspects liés à la compression des probiotiques. Ils constituent un prérequis primordial au développement d’un nouveau produit sous la forme d’un comprimé. Suite à une étape de développement complémentaire, ils ont d’ailleurs permis d’aboutir au premier produit commercialisé sous la forme d’un comprimé à libération prolongée, par la société Probionov : Gynophilus® LP.Ces données sur la compression élargissent la connaissance fondamentale de l’effet des procédés pharmaceutiques sur les propriétés des probiotiques et ouvrent de manière considérable leur champ de développement. Cette forme est un atout considérable en termes de stabilité mais surtout, elle fait intervenir de nombreuses perspectives de développement : gastro-Résistants, effervescents, multicouches, etc. Par l’intermédiaire de cette technologie, une administration plus ciblée de la souche par exemple dans les parties distales de l’intestin pourra être envisagée pour optimiser le bénéfice thérapeutique des souches probiotiques. Le but final étant de pouvoir diminuer la posologie des traitements tout en améliorant l’observance et le confort des patients. / One of the main issues in the development of biological products, such as probiotics, is the impact of the manufacturing process on the strain of interest. Maintaining therapeutic activity is of great interest for the expected beneficial effect and work has even optimized the properties of the Lcr35® strain through the manufacturing process. Therefore, all process stages leading to the final product are steps that can alter the characteristics of the bacterial strain.Compression is recognized in some publications as being a step which eliminates bacterial contaminations present for example in the excipients. For the development of new probiotic products, compression has also been described as negative for bacterial viability. These data are therefore a negative a priori on development of probiotic products in the tablet form. Conversely, this dosage form is known to improve the half-Life of products and improve the stability of bacteria in gastric environment. However, no comprehensive study of the properties of a probiotic strain after compression was done. Nevertheless, to establish a marketing authorization, all the properties of the strain must be checked on the final product.This work has proposed a review of the main properties of the Lcr35® strain after compression. First of all, the initial loss of viability as a function of compression pressure was studied experimentally and was modeled by a first order law. It allows us to anticipate the loss of viability of a strain depending on the formulation and compression conditions. Furthermore, the genetic profile and the profile of gene expression have not been changed due to the compression step. We also noticed that the inhibition properties of the pathogen C. albicans growth and acid resistance of the strain are maintained. Resistance to gastric pH is also enhanced by a phenomenon of mechanical protection against the environment.According to the data of stability under ICH conditions, the viability of the compressed Lcr35® strain is not affected by the compression. Stability data have therefore been modeled by the Arrhenius equation to obtain a reliable model for predicting the stability data from accelerated conditions (40°C). In a QbD approach to pharmaceutical development, these data serve as a basis of comparison for the characterization of developing formulations where parameters such as the culture environment, the drying method, the strain or the galenic form can be changed. This global characterization of Lcr35® strain after compression has set aside the negative a priori against the compression of bacteria. This work helped to understand, characterize and model aspects linked to probiotics compression. They are an essential prerequisite for the development of a new probiotic product in the form of a tablet. Following a further development step, they also helped to lead to the first product in the tablet form, marketed by the company Probionov : Gynophilus® LP (vaginal administration). These compression data considerably broaden the field of development of probiotics. Indeed, this form is a considerable advantage in terms of stability but more importantly, the tablet form involves many development opportunities: gastro-Resistant, effervescent, multi-Layered tablets, etc. Through this technology, a more targeted administration of the strain such as up to the colon may be considered to maximize the therapeutic benefit of the probiotic strains. The ultimate goal is to be able to decrease the dosage of treatment while improving observance of the treatment and the patient comfort.

L'objectif principal de cette thèse est d'apporter une contribution à la modélisation de la cinétique de libération de principes actifs à partir de systèmes polymère-médicament, en tentant de réduire le "burst effect" et augmenter le temps de libération. L'idée de base est, dans un premier temps, l'encapsulation du médicament dans des liposomes, vésicules lipidiques capables de transporter le médicament, puis son inclusion dans des hydrogels polymères de manière à créer deux barrières dans le processus de libération du médicament. Les hydrogels sont à base de chitosane/gélatine et chitosane/poly(alcool vinylique) réticulés, partiellement avec de l'aldéhyde glutarique et de manière prédominante par voie ionique avec des anions sulfate ou polyphosphate. Une seconde catégorie est à base de chitosane, seul ou en combinaison avec le poly(alcool vinylique), réticulé avec de l'acide tannique à travers de nombreuses interactions hydrogène. Les hydrogels sont caractérisés d'une part par leur structure, leur morphologie, leur comportement en milieu aqueux et leur stabilité thermique; d'autre part leurs propriétés comme biomatériau (hémocompatibilité et cytotoxicité), leur capacité à inclure et libérer un composé modèle (la calcéine) libre ou encapsulé dans des liposomes. La dépendance de ces propriétés (gonflement, libération des composés solubles inclus) avec les paramètres du processus de préparation (quantité de réticulant, rapport ente les polymères utliisés, masse molaire du chitosane) est établie. Les études de cinétique de libération de la calcéine (incluse direment dans les hydrogels ou encapsulée dans les liposomes dispersés ensuite dans les hydrogels) prouve la pertinence de l'hypothèse de départ: quel que soit le type de réticulation employée pour la préparation des hydrogels, la libération de la calcéine à partir des systèmes complexes (hydrogel-liposomes-calcéine) est fortement retardée sans manifester de "burst effect". Le manuscrit conclut avec un chapitre de modélisation de la cinétique de libération à partir des systèmes employés. Etant données les applications potentielles de tels hydrogels sous forme de films pour traiter les affections de la peau, les résultats préliminaires de libération de lévofloxacine à partir d'un système transdermique qui simule les dermes humains sont montrés. / The main objective of the PhD thesis entitled “Complex polymeric biomaterials for modeling the drug release kinetics” was to bring contributions in modeling the release kinetics of active ingredients from polymer-drug systems, attempting to reduce the "burst effect"' and increase the release time. The basic idea of the thesis was, in a first stage, the encapsulation of the drug in liposomes -lipid vesicles capable of drug transport- and their subsequent inclusion in polymeric hydrogels in the rationale of creating two "barriers" in drug release process. First, obtained hydrogels are based on chitosan/gelatin and chitosan/poly(vinyl alcohol) partly covalently crosslinked with glutaraldehyde and dominantly ionically with anion sulfate or tripolyphosphate. A second category is based on chitosan hydrogels, alone or in combination with poly(vinyl alcohol), crosslinked with tannic acid through numerous hydrogen bonds. Hydrogels were characterized structurally, morphologically, in terms of the behavior in aqueous media and thermal stability, the qualities of biomaterial (hemocompatibility and cytotoxicity), the ability to include and release a model compound (calcein) free or encapsulated in liposomes. Dependence of properties (swelling, release of soluble compounds included) on the preparation process parameters (amount of crosslinker, polymers ratio used, chitosan molecular weight) is established. Performing calcein release kinetic studies (calcein included directly in hydrogels or encapsulated in liposomes subsequently dispersed in hydrogels) proves the correctness of the starting hypothesis: whatever type of crosslinking applied for the preparation of hydrogels, the release of calcein from complex systems (hydrogel-liposomes-calcein) is much delayed without manifesting practically "burst effect". The paper concludes with a chapter with modeling the release kinetics from the studied systems and with the Conclusions and Perspectives. Given the potential application of such hydrogels in the form of films for treating skin conditions, preliminary results of levofloxacin release from a transdermal system that simulates human dermis are shown.

Ce travail démontre l'utilité des propriétés photothermiques dans le proche Infrarouge (NIR) des complexes de nickel-bis(dithiolène) neutres pour des applications en science des matériaux et biotechnologies. Des complexes Ni-bis(dithiolène) neutres hydrophiles et hydrophobes ont été élaborés et leur effet photothermique, sous irradiation laser NIR, a été quantifié pour la première fois. Grâce à cette propriété remarquable et à leur grande stabilité sous irradiation, il a été mis en évidence, que ces complexes pouvaient trouver des applications pour la thérapie photothermique, la libération contrôlée de médicament mais également pour le développement de nanomatériaux photosensibles à un stimulus externe. En effet, cet effet photothermique, sous irradiation laser NIR, permet de détruire des cellules cancéreuses, d'augmenter la perméabilité de nanoparticules polymériques ou de liposomes contenant des principes actifs et de désagréger des métallogels à base de complexes Ni-bis(dithiolène). Enfin, nous avons montré que les complexes [Ni(R2-timdt)2]0 ayant une haute efficacité photothermique sont de nouveaux candidats très prometteurs pour ce type d'applications. / The photothermal properties in the near Infrared (NIR) of neutral nickel-bis(dithiolene) complexes were used in materials science and for the first time in biotechnology. Hydrophilic and hydrophobic neutral Ni-bis(dithiolene) complexes were developped and for the first time, their photothermal effect under NIR laser irradiation was quantified. Thanks to this remarkable property and their high stability under irradiaton, it has been demonstrated that these complexes could find applications to photothermal therapy, controlled drug delivery but also in the developpement of stimuli responsive nanomaterials. Indeed, this photothermal effect, under NIR laser irradiation, allow to destroy malignant cells, increase the permeability of polymeric nanoparticles or liposomes containing active ingredients and disintegrate métallogels based on Ni-bis(dithiolene) cores. Finally, we showed that the [Ni(R2-timdt)2]0 complexes having higher phothothermal activity are very promising new candidates for these applications.

L’objectif de cette thèse était de réaliser des désodorisants, obtenus à partir de différentes essences naturelles. Ceux-ci doivent être efficaces dans l’amélioration du microclimat des atmosphères de travail. Une étude fondamentale sur l'optimisation de l'extraction des essences naturelles et l'identification des composants de ces essences a été réalisée par GC/MS. Nous avons étudié également les processus de reconnaissance moléculaire entre les composants majoritaires de ces essences et des CDs natives ou modifiées. La stabilité de ces complexes a été mesurée par trois méthodes différentes : l’headspace statique, la spectrophotométrie UV-visible et la microcalorimétrie de titration isotherme. La réalisation d’adsorbants à base de cyclodextrines a été effectuée en utilisant des polymères de cyclodextrine synthétisés à partir de l’épichlorhydrine ainsi que des matériaux hybrides de type CM-β-CD/LDH. L’efficacité des désodorisants obtenus a été évaluée en mesurant la durée de libération des composés odorants. / The objective of this thesis was to develop air fresheners from various natural essences. Those must be efficient in the improvement of working atmosphere microclimate. A fundamental study on the optimization of extraction of natural essences andidentification of components of these essences was performed by GC/MS. We have also studied the process of molecular recognition between the major components of these essences and native or modified CDs. The stability of these complexes was measured by three different methods: static headspace, UV-visible spectrophotometry and isothermal titration microcalorimetry.The realization of adsorbents supports based on cyclodextrins was carried out by using cyclodextrin polymers synthesized from epichlorohydrin and hybrid materials of CM-β-CD/LDH type. The efficiency of air fresheners was evaluated by measuring the release time of odorous compounds.

Les connaissances actuelles indiquent la nécessité d’induire une réponse immunitaire à large spectre et notamment des anticorps multifonctionnels pour protéger de l’infection par le VIH. Les approches vaccinales traditionnelles n’étant pas capables d’induire d’anticorps neutralisants à large spectre (bNAbs) suffisamment puissants contre le VIH-1, des stratégies alternatives sont étudiées afin d’induire ces bnAbs. Les avancées majeures concernent le développement de (i) glycoprotéines d’enveloppe optimisées comme immunogène, (ii) vecteurs transportant et présentant l’immunogène de manière efficace et (iii) la forme galénique permettant d’augmenter la durabilité de la réponse protectrice. Dans ce contexte, l’objectif de ce doctorat est d’évaluer les réponses immunitaires induites par des nanoparticules biodégradables fonctionnalisées avec des glycoprotéines d’enveloppe du VIH et d’optimiser la libération prolongée in vivo de l’immunogène. Dans un premier temps, nous avons comparé plusieurs glycoprotéines et sélectionné une glycoprotéine d’isolat primaire optimisée (SOSIP BG505) pour ses capacités à s’adsorber de manière stable à la surface des nanoparticules biodégradables, tout en exposant les épitopes de neutralisation, et capable d’induire in vivo une réponse immunitaire systémique. Nous avons ensuite conçu un hydrogel thermosensible à base de poloxamers capable d’incorporer ces nanoparticules tout en gardant leur stabilité colloïdale et analysé leur biodistribution par imagerie corps entier chez la souris. L’injection par voie sous cutanée de cet hydrogel permet d’induire une réponse immunitaire humorale forte, stable et des IgGs de forte affinité. Cette nouvelle formulation, innovante et simple à mettre en place, apparait comme une nouvelle stratégie de vaccination applicable à de nombreuses pathologies virales nécessitant l’induction d’anticorps neutralisant de forte affinité et à large spectre / Current knowledge indicates the need to induce a broad-spectrum immune response including multifunctional antibodies to protect against HIV infection. As traditional vaccine approaches are not capable of inducing potent broad-spectrum neutralizing antibodies (bNAbs) against HIV-1, alternative strategies are being investigated to induce these bnAbs. Major advances include the development of (i) optimized envelope glycoproteins as immunogens, (ii) efficiently carrying and immunogenic carriers, and (iii) the dosage form that would increase the durability of the protective response. In this context, the objective of this PhD is to evaluate the immune responses induced by biodegradable nanoparticles functionalized with HIV envelope glycoproteins and to optimize the in vivo sustained release of the immunogen.First, we compared several glycoproteins and selected an optimized primary isolate glycoprotein (SOSIP BG505) for its ability to be adsorbed to the surface of biodegradable nanoparticles, while exposing neutralization epitopes, and capable of inducing a systemic immune response in vivo. We then designed a thermosensitive, poloxamers-based hydrogel, capable of incorporating these nanoparticles while maintaining their colloidal stability and we have analyzed their biodistribution by whole-body imaging in mice. The subcutaneous injection of this hydrogel makes it possible to induce a strong, stable humoral immune response with high affinity IgGs. This new formulation, innovative and easy to implement, appears as a new vaccination strategy applicable to many viral diseases requiring the induction of high affinity neutralizing antibodies and broad spectrum

Le roman libertin fait l'objet, depuis quelques années, d'un regain d'intérêt de la part de la critique universitaire. Pourtant, l'envisager sous l'angle de la femme et du féminin dans un corpus large, qui recouvre la période courant de la Régence aux premières années du XIXe siècle, permet de jeter un regard nouveau tout à la fois sur ce genre et sur le féminin. Il s'agit de faire se rejoindre ces deux pôles de compréhension de l'imaginaire et de la pensée des Lumières jusqu'ici trop peu mis en évidence dans leur interaction réciproque pourtant très riche. Le roman libertin apporte en effet sa propre réponse, fondée largement sur le corps et sur le désir, à une question qui obséda le siècle qui l'a vu naître et avec lequel il a évolué, celle de la femme. Les imageries, mythes et fantasmes qui gravitent autour du féminin et de la féminité sont ainsi à l'origine de l'ambiguïté féminine fondamentale qui se dégage de la lecture de ces textes puisqu'ils s'affirment tout à la fois dans leurs intentions libératrices et dans leurs tentations normalisatrices. Toujours hésitant entre libération et assujettissement, cette ambiguïté, comme le montre une analyse approfondie de la maîtrise et de ses enjeux qui sont au cœur des rapports entre les sexes et donc de l'opposition féminin/masculin, se lit alors comme une dynamique propre à la mise en scène fantasmatique de la femme et du féminin.

L'administration de protéines de façon locale et prolongée à partir de microsphères biodégradables de PLGA présente un réel intérêt thérapeutique (diminution du nombre d'injections, potentialisation de l'activité, diminution des effets secondaires), plus particulièrement, dans le domaine de l'ingénierie tissulaire pour l'apport de facteurs de croissance. Cependant, la faible stabilité des protéines dans ces systèmes limite leur développement. Dans ce travail, des stratégies ont été mises en place pour préserver l'intégrité de protéines à la fois lors des étapes d'encapsulation et de libération. Dans une étude préliminaire, des protéines modèles et thérapeutiques ont été précipitées afin d'éviter leur dénaturation pendant leur future encapsulation. Des particules submicroniques ont ainsi été formées par ajout d'un non solvant et d'un sel à une solution aqueuse de protéine. Après optimisation des rendements de précipitation, ces particules de protéines ont été microencapsulées par un procédé de simple émulsion (s/o/w). Aucune perte d'activité n'a été observée et ce, sans stabilisant. Ensuite, pour pallier au ralentissement de la libération après le premier jour d'incubation des microsphères, l'interaction protéine-polymère a été modélisée et des composés capables de limiter l'adsorption du lysozyme sur le PLGA ont été sélectionnés, notamment le poloxamer 188. La précipitation du lysozyme avec du poloxamer 188 avant encapsulation a ainsi conduit à une libération continue de protéine active pendant trois semaines sans effet burst à partir de microsphères de PLGA et pendant plus de six semaines avec un copolymère tribloc de PLGA-PEG-PLGA.

Les dispersions aqueuses de polymère sont couramment utilisées dans l'industrie pharmaceutique pour pelliculer les formes galéniques destinées à la voie orale et permettre une libération contrôlée du principe actif. Il est nécessaire de faire attention à la stabilité à long terme des films au cours du stockage et d'éviter une diminution des taux de principe actif libéré par continuation de la coalescence des particules de polymère. L'idée de ce travail était d'ajouter un second composant approprié aux dispersions aqueuses d'éthyle cellulose afin d'améliorer la formation du film et la stabilité à long terme et d'ajuster facilement les cinétiques de libération désirées.<br />Les objectifs de cette étude sont : (i) de préparer et de caractériser en détail différents types de formes solides pelliculées ainsi que des films libres polymériques de composition identique aux pelliculages, (ii) de mieux comprendre les mécanismes de libération sous-jacents aux différentes formes solides pelliculées avec les dispersions aqueuses d'éthyle cellulose (EC) additionnées de petites quantités d'un second composant, et (iii) de proposer un moyen facile pour obtenir les cinétiques de libérations souhaitées et restant stables à long terme pour différents types de principes actifs et de noyaux de départ.<br />Différents types de noyaux de départ ont été étudiés : (i) des noyaux matriciels de principe actif avec un haute teneur en principe actif ; (ii) des noyaux de sucre montés avec du principe actif, qui peuvent générer une pression hydrostatique significative à l'intérieur du système une fois en contact avec des milieux aqueux ; (iii) des noyaux de cellulose microcristalline (MCC) (un matériau inerte) montés avec du principe actif, et (iv) des noyaux de sucre pelliculés avec de l'EC et montés ensuite avec du principe actif. Différents types de principe actif de différents solubilités aqueuses ont été étudiés : la théophylline, le paracétamol, le succinate de métoprolol et le chlorhydrate de diltiazem. Ces derniers ont été soit montés sur des noyaux de sucre, de MCC et de sucre pelliculés avec de l'EC, soit inclus dans des noyaux matriciels à différentes teneurs.<br />Pour maîtriser la libération du principe actif à partir de minigranules pelliculés avec de l'EC, des polymères hydrophiles tels que l'alginate de propylène glycol, le lambda-carraghénane et le copolymère d'acide polyvinylique et de polyéthylène glycol ont été ajoutés. Tous ont montrés une bonne compatibilité avec la dispersion aqueuse d'EC ; Aquacoat ECD 30. Les minigranules ont été pelliculés en lit d'air fluidisé, l'Aquacoat ECD étant plastifié avec 25 % m/m (basé sur le poids sec du polymère) de triéthyle citrate ou de dibutyl sébaçate. Après pelliculage, les minigranules sont soumis a un traitement thermique à différents temps, températures, et humidités relatives afin d'assurer une formation complète du film et d'obtenir une stabilité à long terme sous des conditions ambiantes ainsi que des conditions stress (suivant les recommandations ICH). Les cinétiques de libération sont réalisées dans un appareil à palettes dans des milieux simulant le contenu de l'estomac et de l'intestin grêle à température corporelle.<br /><br />Le mélange de la dispersion aqueuse d'EC avec les différents types de polymère hydrophile permet de fournir des cinétiques de libération contrôlées avec des conditions de pelliculage et de traitement thermique appropriés, et ce quelque soit le type de principe actif et de noyau de départ. Des cinétiques de libération d'ordre zéro ont notamment pu être obtenus dans le cas de matrices de théophylline pelliculés avec un mélange d'EC: copolymère de PVA-PEG à un ratio de 85:15. L'ajout d'alginate de propylène glycol conduit à des profils de libération du principe actif pH-dépendant. Ceci peut-être très utile pour compenser la diminution de solubilité pH-dépendante de bases faibles le long du tractus gastro-intestinal. Des profils de libération stables à long terme peuvent être obtenus avec des conditions de traitement thermique appropriées.<br />Les mécanismes de libération sous-jacents ont pu être élucidés en utilisant des solutions adéquates de la seconde loi de diffusion de Fick considérant les conditions respectives initiales et de « boundary ». De fins films polymériques ont été caractérisés part rapport à leur prise en eau et perte de masse sous exposition à différents milieux de libération et ont été utilisés pour déterminer le coefficient de diffusion apparent. La pression osmotique du milieu de libération a été variée afin d'évaluer l'impact de plus faible pressions osmotiques entre l'intérieur et l'extérieur des minigranules. Le gonflement du système a été également suivi au cours du temps sous ces conditions. Les cinétiques de libération à partir de minigranules individuels ont été menées et comparées à la libération d'un ensemble de minigranules. Le diamètre des minigranules restait environ constant au cours des 8 h d'observation, et ce quelque soit le type de noyau de départ. La pénétration continue de l'eau au sein des minigranules devrait générer une augmentation de la pression hydrostatique dans le système. Ceci pourrait alors conduire à une augmentation continue du diamètre des minigranules jusqu'à ce qu'une certaine valeur critique soit atteinte où la formation de fissures dans le pelliculage survient et le liquide interne est expulsé du système et le diamètre du minigranule diminue soudainement. On notera que ce type de comportement n'a pas été observé. Les cinétiques à partir des minigranules individuels étaient très similaires à l'ensemble de minigranules, indépendamment du type de noyau de départ et de milieu de libération. Ceci peut ne pas être nécessairement le cas, la cinétique finale observée peut être la somme de profils de libération de minigranules individuels très différents. Ainsi, il semble n'y avoir qu'un mécanisme de libération uniforme et la formation de fissures au cours du temps est improbable avec les systèmes étudiés. Cette hypothèse a été confortée par des images de microscopie électronique à balayage montrant des surfaces de minigranules lisses après exposition aux milieux de libération. La modélisation mathématique des cinétiques de libération à partir de fins films libres ainsi qu'à partir de minigranules pelliculés a révélé que les cinétiques de libération sont contrôlées par diffusion à travers une membrane polymérique intacte, ce qui est en bonne concordance avec les résultats expérimentaux.<br />L'étape de traitement thermique nécessaire à la formation de pelliculages stables à long terme a pu être minimisée pour les différents types de système, contenant des principes actifs peu et très solubles et pour différents types de noyaux.<br />L'addition de petites quantités d'un polymère hydrophile approprié à la dispersion aqueuse d'EC est un outil très efficace pour obtenir aisément les cinétiques de libération désirées et restant stables au cours du stockage et ce, même dans des conditions stress

La polymérisation radicalaire contrôlée par le nitroxyde SG1 (NMP) du styrène et de l'acrylate de n-butyle a été menée à partir de particules de silice mésoporeuse fonctionnalisées par un amorceur de NMP, selon la technique du grafting from. Des silices de morphologies variées ont été utilisées, et des matériaux hybrides à fort taux de polymère ont été obtenus. La cinétique de la polymérisation et les caractéristiques du polymère greffé ont été étudiées, en présence éventuellement d'amorceur libre en solution. Des particules hybrides sphériques et creuses ont aussi été synthétisées selon la technique du grafting onto. Une couche de poly(N,N-diéthylacrylamide) est greffée à l'extérieur de la particule, constituée d'une sphère creuse de silice mésoporeuse, dont les pores sont orientés radialement depuis la surface. La charge et la libération du zoledronate, dans une solution saline, ont montré que la structure creuse de la particule permet de charger plus de principe actif qu'une silice mésoporeuse conventionnelle.

James Richard Cross, attaché commercial de Haut-Commissariat de la Grande-Bretagne, est enlevé à son domicile le 5 octobre 1970 par le Front de Libération du Québec. La crise d'octobre 1970 débute. Cinq jours plus tard, devant la lenteur des négociations, une autre cellule felquiste enlève Pierre Laporte, vice-premier ministre du gouvernement du Québec. Devant l'appui considérable des objectifs du manifeste du FLQ et devant les demandes de la mairie de Montréal et du gouvernement provincial, le gouvernement fédéral proclame l'état « d'insurrection appréhendée » au Québec. Dès lors, sous la Loi sur la défense nationale, l'armée canadienne intervient en renfort au pouvoir civil le 15 octobre 1970. En pleine nuit, le 16 octobre 1970, Trudeau applique la Loi sur les mesures de guerre suspendant temporairement les libertés civiles. Le FLQ devient une organisation illégale. Pour notre étude, nous avons étudié les modalités de l'intervention militaire lors de la crise d'octobre 1970. Notre travail constitue une première évaluation du rôle des militaires lors des événements d'octobre 1970. Ensuite, nous avons étudié les réactions de divers groupes de la société québécoise et la couverture médiatique attribuée à deux lois marquantes de cette crise: la Loi de la défense nationale et la Loi sur les mesures de guerre. Le cadre temporel de notre mémoire touche seulement à la crise. Dans le premier chapitre, nous avons abordé les modalités de l'intervention militaire lors de la crise d'Octobre 1970 sous plusieurs angles: la préparation, le déploiement, les unités et l'équipement réquisitionnés, les différents mandats et le déroulement quotidien des opérations. Nous présentons également les différentes positions sur l'importance jouée par les militaires lors de la crise d'octobre 1970. Certaines opinions restent contradictoires dans l'élaboration de la stratégie politique employée contre le FLQ. L'intervention militaire et l'application de la Loi sur les mesures de guerre, pour la première fois en temps de paix, suscitent une tollé de réactions à travers le Canada. Dans notre deuxième chapitre, nous abordons les diverses réactions dans la société québécoise. Nous nous sommes appuyés sur les groupes suivants: les politiciens fédéraux et provinciaux au pouvoir et dans l'opposition, la Chambre de commerce de Montréal, le clergé catholique, les différentes commissions d'enquête, le mouvement syndical, le mouvement étudiant, le Comité québécois pour la défense des libertés et la Ligue des droits de l'homme. Nous avons consacré notre troisième chapitre à la couverture médiatique lors de la crise d'octobre 1970. Pour être plus précis, nous avons étudié la réaction des différents médias écrits, à l'aide des éditoriaux et textes d'opinion des collaborateurs, aux deux lois mentionnées antérieurement. Nous nous sommes concentrés sur les journaux montréalais suivants: Le Devoir, La Presse, Québec-Presse, The Montreal Star, The Gazette. Seule exception à la règle, The Globe and Mail qui possède une couverture à l'échelle canadienne. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Terrorisme, Crise d'octobre 1970, Loi des mesures de guerre, Armée canadienne, Histoire politique du Québec.