Le traitement des effluents aqueux issus des usines de retraitement de La Hague est un enjeu important pour l'environnement. Ces effluents sont contaminés par des substances organiques et des éléments possédant une radioactivité résiduelle. Ce travail porte donc sur le développement et l'optimisation du procédé de dépollution avec pour objectifs d'exempter l'effluent de toute pollution et de former un déchet final compatible avec les matrices de conditionnement classiques dans le milieu nucléaire. Le procédé de séparation se décompose en deux étapes : l'étape de solubilisation de la pollution dans des micelles de tensioactifs et l'étape de précipitation d'une phase minérale par transition sol-gel.Dans la cadre de la thèse, seule la pollution due aux radionucléides a été étudiée. Lors de la première étape, la stratégie a consisté à utiliser des molécules complexantes capable d'interagir avec les ions et de former des complexes préférentiellement solubles dans le cœur des micelles de tensioactifs. Par la suite, la deuxième étape a consisté à ajouter un précurseur de silice qui après hydrolyse et polycondensation permet d'agréger les micelles contenant les complexes entre elles et de former une phase silice qui précipite de façon in-situ. L'objectif de dépollution de l'effluent a été atteint et le déchet final formé est une poudre de silice contenant les micelles et la pollution qui après calcination est compatible avec les matrices de conditionnement telles que le verre ou le ciment. Différentes études ont permis de définir un système de référence pour lequel le procédé de séparation est optimal. Ce système comprend un tensioactif non-ionique (P123), un ion simulant les radionucléides (néodyme), une molécule complexante (HDEHP) et un précurseur de silice (TEOS). Ainsi, ce système a fait l'objet d'études approfondies pour élargir le champ d'action du procédé de séparation et pour comprendre les mécanismes en jeu lors de la complexation des ions et de la solubilisation micellaire, puis lors de la formation de la poudre de silice avec des techniques de diffusion, d'imagerie, de spectrométrie et d'analyses de surface.En conclusion, le procédé alternatif de dépollution développé dans cette thèse a permis d'atteindre les objectifs de dépollution et d'expliquer les différents mécanismes qui régissent chaque étape du procédé.Mots-clés : Tensioactifs, Lanthanides, Ligands organophosphorés, Procédé sol-gel, Diffusion des neutrons, wet-STEM / Treatment of aqueous outflows by complexation in micellar media and precipitation with sol-gel processAbstract Being able to deal with aqueous outflows from treatment sites in the Hague is a major environmental issue. These outflows are contaminated with organic substances and elements with residual radioactivity.This work deals with the development and optimization of the process of depolluting, and we aim at removing all pollution from the outflow, and produce a final waste compatible with traditional conditioning matrices in the nuclear area. The separation process consists of two steps: dissolving the pollution in the surfactants micelles, and precipitating a mineral phase via sol-gel transition. Within this thesis, only pollution originating from radionuclides is studied. During the first step, our strategy is to use complexing molecules able to interact with ions and to form mainly solvable complexes at the core of surfactant micelles. Thereafter, the second step consisted to add silica precursor which, after hydrolyse and polycondensation, makes it possible to aggregate those micelles that contain complexes together, and to form a silica phase which precipitates in an in-situ fashion.The goal to depollute the outflow was achieved, and the final waste thus produced is a silica powder that contains the micelles and the pollution which, after calcination, is compatible with conditioning matrices such as glass or concrete. A reference system for which the separation process is optimal was defined throughout various studies. This system contains a non-ionic surfactant (P123), an ion that surrogates radionucleides (neodymium), a complexing agent (HDEHP) and a silica precursor (TEOS). Hence, this system was further studied in order to broaden the application scope of the separation process, as well as to understand the mechanisms involved, during the complexation of the ions and the micellar solubilization and during the formation of the silica powder. This study was performed using diffusion, imaging and spectrometry techniques.To conclude, the alternative depolluting process developed as part of this thesis allowed to achieve the depolluting goals and to explain the different mechanisms that govern each step of the process.Keywords: Surfactants, Lanthanides, Organophosphorous ligands, Sol-gel process, Neutrons scattering, wet-STEM

Cette thèse présente le greffage de complexes organométalliques sur des anions hydroxyborates. Ces ligands originaux sont susceptibles de conférer des propriétés particulières à la sphère de coordination du métal. Leur caractère anionique pourrait permettre l'immobilisation des catalyseurs dans une phase liquide ionique. La majeure partie des travaux a porté sur la réactivité des anions hydroxyborates avec les métaux du groupe IV de la classification périodique. Les complexes alkyles du zirconium et de l'hafnium réagissent avec la fonction hydroxyle de l'anion par protonolyse de la liaison métal-alkyle. La résolution par diffraction des rayons X de la structure des complexes métallocènes [Cp2MMe(OB(C6F5)3)]- [PPN]+ (M = Zr et Hf) a confirmé la nature covalente des liaisons M-O et B-O et donc l'intérêt des anions hydroxyborates comme ligands de complexes organométalliques. Cette réactivité a ensuite été déclinée sur différents précurseurs du zirconium et de l'hafnium. Le complexe ionique [Ti(OiPr)3(OB(C6F5)3]-[PPN]+ a été synthétisé à partir d'un complexe alkoxy du titane par une réaction d'échange de ligands. Ce complexe activé par le triéthylaluminium dimérise sélectivement l'éthylène en butène-1 en milieu liquide ionique. L'extension du concept à d'autres métaux de la classification périodique : aluminium, fer, molybdène, a été abordée. Deux complexes anioniques du molybdène ont notamment été isolés et sont des catalyseurs de métathèse des oléfines / This thesis presents the use of hydroxyborate anions as anchors for organometallic complexes. These original ligands might confer particular properties to the coordination sphere of the metal. Their anionic nature might also allow the immobilization of catalysts in ionic liquids. The main part of this work dealt with the reactivity of hydroxyborate anions with group IV metals. Zirconium and hafnium complexes reacted with the hydroxyl function of the anion by protonolysis of the metal-alkyl bond. Resolution of the structure of metallocene complexes [Cp2MMe(OB(C6F5)3)]-[PPN]+ (M = Zr and Hf) by X-Ray diffraction confirmed the covalent nature of M-O and B-O bonds and so the relevance of hydroxyborate anions as ligands for organometallic complexes. Then, this reactivity was extended to different zirconium and hafnium precursors. The ionic complex [Ti(OiPr)3(OB(C6F5)3)]- [PPN]+ was synthesized from an alkoxy titanium complex by a ligand exchange reaction. This complex activated by triethylaluminium selectively dimerized ethylene into 1-butene in ionic liquids. Extension of the concept to other metals such as aluminum, iron and molybdenum, was studied. Two anionic molybdenum complexes were isolated and are catalysts for olefin metathesis

Peu d'études concernent actuellement l'influence de la spéciation du plomb (polluant métallique toxique, persistant et très présent dans les écosystèmes) sur sa phyto-toxicité. Pourtant, l'absorption des métaux, leur translocation et les mécanismes impliqués dans leur phyto-toxicité peuvent être fortement modifiés par ce paramètre. Dans ce contexte, l'objectif de la thèse était d'étudier l'influence de la spéciation chimique du plomb (formation de divers complexes organométalliques) sur sa phytodisponibilité et sa phytotoxicité. Des plants de V. faba ont été exposés pendant 1 à 24 h en hydroponie à 5 μM de nitrate de plomb seul ou chélatés à des degrés variables par différents ligands organiques : acide éthylènediamine, acide citrique et substances humiques. Les pourcentages de plomb libre et chélaté ont été calculés puis utilisés pour la conception du dispositif expérimental. La phytotoxicité induite par le plomb a été évalué pour les différentes conditions en mesurant : les activités d'enzymes antioxydantes, la génotoxicité, la peroxydation des lipides, les concentrations d'espèces réactives de l'oxygène, des pigments photosynthétiques et la génotoxicité. La phytotoxicité est fonction de la spéciation des métaux et de la durée d'exposition. Selon la nature du ligand organique, les mécanismes impliqués différent. L'EDTA aurait un rôle protecteur : l'absorption du Pb par les racines est accrue, alors que sa translocation et sa phyto-toxicité sont réduites de façon dose-dépendante. En revanche, l'acide citrique ne modifie pas le transfert du plomb, mais retarde cependant l'induction de sa phytotoxicité. Finalement, les acides fulviques appliqués à 25 mg.L-1, réduisent la toxicité du Pb en limitant son absorption. En outre, l'efficacité et la sensibilité des tests écotoxicologiques, en relation avec l'absorption et la spéciation, ont été comparées (analyse en composantes principales) et discutés. Ce travail trouve donc des applications pour le développement de tests d'écotoxicité pertinents pour évaluer la qualité des milieux. / Lead (Pb) is a known toxic and persistent pollutant, which does not have any essential role in the metabolism of living organism. Only few studies concern Pb-induced phytotoxicity in relation to its speciation, which can nevertheless influence metal uptake, translocation and mechanisms involved in phyto-toxicity. In this context, the objective of this thesis was to study the influence of chemical speciation of Pb (formation of various organometallic complexes) on its phytoavailability and phytotoxicity. Vicia faba seedlings were exposed for 1-24 hourd (h) in controlled hydroponic conditions to 5μM of Pb nitrate alone and chelated to varying degrees by different organic ligands i.e. ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), citric acid and two types of humic substances (Suwannee River fulvic acid and Elliott Soil fulvic acid). Visual Minteq and WHAM VI metal speciation softwares were used to estimate the chelated and free Pb cations concentration in nutrient solution. These calculations were used to design the experimental layout. The effect of these organic ligands on Pb-induced toxicity to V. faba was assessed by measuring five antioxidant enzyme activities (superoxide dismutase, ascorbate peroxidise, guaiacol peroxidase, catalase, glutathione reductase), lipid peroxidation, reactive oxygenspecies, photosynthetic pigment and genotoxicity. Pb-induced phytotoxicity is the function of metal speciation and duration of exposure. EDTA has a protective role: the absorption of Pb by the roots is increased, whereas its translocation and phyto-toxicity are reduced in a dose-dependent. In contrast, citric acid does not alter the transfer of Pb, but delays the induction of its phytotoxicity. Finally, fulvic acids applied at 25 mg.l-1, reduce the toxicity of Pb by limiting its absorption. Moreover, the efficiency and sensitivity of ecotoxicological tests was compared in relation with Pb uptake and speciation using principal component analysis. This work is, therefore, applicable for the development of ecotoxicity tests relevant to assessing environmental quality

Certains antagonistes du récepteur AT1 (« angiotensin II type 1 receptors ») utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle ont par la suite également montré une activité au niveau de PPAR[gamma] (« Peroxisome Proliferator Activated Receptor [gamma] »), un récepteur impliqué dans la régulation du métabolisme du glucose. Cela constitue une nouvelle approche thérapeutique vers un traitement concomitant de l'hypertension artérielle et du diabète de type II, qui sont souvent associés. Dans ce contexte, nous nous sommes dirigés vers la conception rationnelle de molécules capables d'interagir à la fois sur les deux récepteurs impliqués dans ces affections. Pour cela, nous avons utilisé le concept de « designed multiple ligand » tel qu'il a été défini par certains chercheurs de l'Industrie pharmaceutique. Nous l'avons appliqué en combinant les pharmacophores propres aux antagonistes du récepteur AT1 et aux agonistes de PPAR[gamma], afin de générer une série diversifiée de composés. Afin de diriger la conception de ces molécules, nous avons par ailleurs réalisé des expérimentations de modélisation moléculaire (« docking ») sur PPAR[gamma]. Cela nous a conduits à développer une nouvelle méthode dans le but de prédire le caractère agoniste des composés étudiés. Enfin les molécules ont été évaluées pour leurs propriétés antagonistes AT1 et agoniste PPAR[gamma]. D'intéressantes relations structures activités ont été dégagées / Some angiotensin II-type 1 receptor (AT1) antagonists, used for blood pressure control, exhibit also an activity on peroxisome proliferator activated receptor [gamma] (PPAR[gamma]), which is involved in the control of glucose metabolism. Such compounds could be promising drugs for the treatment of both hypertension and type II diabetes, which are often concomitant. Therefore, we have rationally designed molecules potentially able to interact with both receptors involved in these diseases. We used the "design multiple ligands" concept, as previously developed by industrial pharmacists, to build up a diversified molecule set via combination of both pharmacophores of AT1 and PPAR[gamma] receptor antagonists and agonists, respectively. Molecular modeling experiments (docking) on PPAR[gamma] were conducted to rationalise the synthesis and allow us to predict in some extent the agonistic activity of the studied compounds

Malgré des progrès importants réalisés ces dernières années, la lutte contre les infections virales (SIDA, hépatites etc.) et les cancers demeurent un problème de santé mondiale. Ce bref bilan met en évidence la nécessité de développer de nouvelles molécules pour contourner les limites des traitements disponibles actuellement. Cette thèse, articulée autour de trois grands thèmes, s’inscrit dans ce contexte. Nous avons d’abord mis au point de manière rationnelle de nouveaux ligands d’ARN capables de se lier sélectivement à certaines structures secondaires de type tige-boucle ou tige-renflement de l’ARN TAR du VIH-1. Ces ligands interagissent avec l’ARN grâce à l’action coopérative de deux motifs de reconnaissance : (i) une nucléobase modifiée qui peut reconnaitre spécifiquement une paire de base de l’ARN et (ii) des acides aminés qui agissent avec les bases non appariées de l’ARN. Ces deux motifs sont reliés grâce à une matrice aliphatique (ligands non nucléosidiques) ou une matrice 2-désoxyribose (ligands nucléosidiques). Des études biophysiques et biologiques ont été menés en collaboration avec l’équipe du Dr. L. Briant (CEAPBS, UMR5236-CNRS) pour connaitre leur activité antivirale et leur site d’interaction sur la cible. Nous avons ensuite développé des molécules de type benzènesulfonamide thiazoles pour cibler le mélanome résistant aux inhibiteurs de B-Raf. Des modulations effectuées sur ce squelette nous ont permis d’établir des relations structure/activité, en collaboration avec l’équipe de Dr. S. Rocchi (C3M, INSERM U895). Enfin, nous avons développé une stratégie de modification post-synthétique d’oligonucléotides en position anomérique par réaction clic. / Despite significant progress made in recent years, the fight against viral infections (AIDS, Hepatitis, etc.) and cancer remains a global health problem. This brief summary underlines the need for new compounds in order to overcome the limitations of currently available drugs. To this end, the main objective of this thesis is to address these issues by the investigation of three major research projects. We first developed new RNA ligands that selectively bind to RNA secondary structures such as the stem-loop or the stem-bulge of HIV-1 TAR RNA. These ligands interact with RNA thanks to the presence of two RNA binding domains acting in a cooperative manner: (i) a modified nucleobase that can specifically recognize an RNA base pair and (ii) basic amino acids that interact with strong affinity with surrounding free RNA nucleobases. These two patterns are connected by an aliphatic matrix (non-nucleoside ligands) or a 2-desoxyribose matrix (nucleoside-based ligands). Biophysical and biological studies were conducted in collaboration with the team of Dr. L. Briant (CEAPBS, UMR5236-CNRS) in order to study their antiviral activity and their mode of action. We next developed new bioactive molecules featuring a thiazole benzenesulfonamide scaffold to target melanoma cells resistant to B-Raf inhibitors. The modular synthesis of a large number of analogs allowed us to establish the structure/activity relationships, in collaboration with the team of Dr. S. Rocchi (C3M, INSERM U895). Finally, we developed a straightforward and convenient strategy for post-synthetic modification of oligonucleotides at the anomeric position using click chemistry.

La réaction de cyclisation de type Wacker, de composés polyols et aminopolyols insaturés constitue un outil puissant et efficace pour la synthèse d’hétérocycles oxygénés ou azotés.Dans ce travail de thèse, nous proposons l’étude d’une réaction catalysée par un complexe de palladium(II) de type domino-cyclisation, mettant en jeu une réaction de couplage. Cette séquence catalytique revient à une fonctionnalisation d’un hétérocycle par une chaîne latérale, tout en créant deux centres stéréogènes en une seule étape. L’influence de la nature des réactifs mis en jeu, ainsi que des conditions expérimentales sur l’activité et la diastéréosélectivité de la réaction sont discutées. Les applications vers la synthèse de produits naturels (anisomycine) ou d’analogues (varitriol) sont présentées.La réaction d’oxycarbonylation catalysée par un complexes de palladium(II) est une transformation intéressante de polyols insaturés en lactones bicycliques, présentant un motif de type tétrahydrofurane avec une excellente stéréosélectivité-cis. Le premier exemple de réaction d’oxycarbonylation catalysée par des complexes de palladium chiraux dans les liquides ioniques est décrit. Une étude approfondie de la nature des ligands démontre que les bis(oxazolines) chirales constituent les meilleurs ligands du palladium pour la cyclisation du pent-4-ène-1,3-diol racémique 69a. Le dédoublement cinétique du composé 69a sous atmosphère de monoxyde de carbone, en présence d’un complexe chiral de palladium(II) et de p-benzoquinone employant l’acide acétique ou le liquide ionique [bmim]NTf2 comme solvant, a permis d’isoler le 2,6-dioxabicyclo-[3.3.0]octane-3-ones avec jusqu’à 57% d’excès énantiomérique pour l’énantiomèrede configuration (R,R)-70a, et jusqu’à 80% d’excès énantiomérique pour l’énantiomèrede configuration (S,S)-70a. / Intramolecular Wacker-type cyclization of unsaturated polyols and aminopolyols represents a powerful method in the synthesis of oxygen- or nitrogen-containing heterocycles. The thesis offers an insight into the systematic study of domino intramolecular palladium(II)-catalyzed cyclization and coupling reaction allowing the implementation of side chains into heterocyclic skeletons along with the formation of two stereocenters in a single step. Different types of coupling partners and reaction conditions were examined, the influence of substrate substituents on diastereoselectivity is discussed. The applications in the synthesis of naturally occuring compounds or their analogs are outlined (anisomycin, varitriol). Palladium(II)-catalyzed oxycarbonylation represents an interesting transformation of unsaturated polyols into bicyclic lactones with tetrahydrofuran structural motif with excellent cis-stereoselectivity. The first example of the use of ionic liquids as reaction media in the asymmetric Pd(II)-catalyzed oxycarbonylation is described. Based on a ligand screening, the chiral bis(oxazoline)-type ligands were successfully used in the Pd(II)-promoted bicyclisationof racemic pent-4-ene-1,3-diol (±)-69a. The kinetic resolution of (±)-69a in the presenceof chiral catalyst and p-benzoquinone under carbon monoxide atmosphere using acetic acid and/or ionic liquid as solvent afforded enantioenriched 2,6-dioxabicyclo[3.3.0]octane-3-ones(R,R)-70a (57% ee) and (S,S)-70a (80% ee), respectively.

Le magnétisme est une propriété physique et intrinsèque de la matière, les matériaux paramagnétiques peut être utilisé pour la recherche chimique et biologique. Le changement du magnétisme d'une molécule qui peut être détectée par RMN ou ESR IRM représente un changement des conditions environnementales causées par certains analytes. Ainsi, elle est une alternative de méthodes typiques basées sur les propriétés optiques et elle attire les grands intérêts pour la recherche. La première partie introduit le magnétisme de la matière et l'IRM comme un outil indispensable dans le diagnostic modernes grâce à leur information claire et précise et les avantages de toxicité faible et de haute résolution spatiale. Le principe d'IRM et les facteurs influençant le temps de relaxation des protons de l'eau ont également été expliquées, suivie par l'élaboration de stratégies pour concevoir des sondes IRM puis la présentation des avantages de fer (II) et TACN qui a conduit à l'introduction de l'oeuvre précédente dans notre groupe. Ensuite, les avantages de la faible osmolarité et le dédouanement rapide de CAs électroneutre d'IRM rapporté dans les littératures ont été présentés alors le projet de doctorat a été proposé. La deuxième partie introduit deux stratégies pour atteindre l'électroneutralité selon les valeurs de pKa de l'acide pyridylcarboxylique et pyrimidinedione, qui a été suivie par le design, la synthèse et les études sur les propriétés basique de complexes cibles. Le TACN macrocyclique a été synthétisé à grande échelle qui nécessite beaucoup des compétences expérimentales, puis l'TACN monoalkylé a été préparé en une excellente pureté grâce aux méthodes explorées pour former leurs chlorhydrates. Quatre groupes (COOBn, COOEt, CONH2, CON(Me)(OMe)) pour fournir l'acide carboxylique sur le cycle pyridine et trois voies (deux alkylations et une amination réductrice) pour sa combinaison avec TACN sont essayés. Les ligands portant les groupes ester d'éthyle sont obtenus qui ont été ensuite hydrolysé dans des conditions acides pour la complexation avec le fer (II), et les complexes obtenus ont été caractérisées par HRMS et celui-ci avec bas spin a ses 1H RMN et diffraction des rayons X. Tous deux ont été utilisé pour la mesure de leurs propriétés telles que relaxivités, moment magnétique, UV-vis absorptions, pH titration, la cytotoxicité, et voltammogramme cyclique. Les résultats ont montré qu'ils ont leurs propres relaxivités raisonnables, relativement faible cytotoxicité et une grande stabilité dans les milieux physiologiques, ce qui implique leur application potentielle dans le design de sondes d'IRM. Les complexes de type N6 et N5O1 portant quatre groupes méthoxyles basés sur la pyrimidine sont synthétisés et celui de type N6 a montré l'état de haut spin selon son analyse DRX. La déprotection du ligand N6 a réussi après de nombreuses méthodes essayées, mais la condition doit être contrôlée strictement et sa complexation est suggéré dans la présence d'un base pour améliorer la solubilité du ligand dans du MeOH, EtOH et de l'acétonitrile. La troisième partie est la section expérimentale qui décrit toutes les conditions et les résultats des réactions réussies, et la synthèse des intermédiaires de certaines stratégies efficaces. En conclusion, deux complexes électroneutres, ferreux et binaires à base d'acide pyridylcarboxylique ont été synthétisés et caractérisés. A notre connaissance, c'est le premier exemple d'un complexe ferreux avec bas spin en version eletroneutre. Leurs propriétés ouvrent une voie prometteuse pour le design de sondes d'IRM basés sur eux. Le totalement nouveaux N6 complex protégé par quatre méthyle basé sur pyrimidinedione a été synthétisé et il est intéressant d'étudier le magnétisme de sa forme déprotégée par rapport à sa propriété haut-spin. À l'heure actuelle une meilleure méthode de déprotection et de complexation est à l'étude. / Magnetism is an intrinsic physical property of matter, the paramagnetic materials can be used for chemical and biological research. The magnetism change of a molecule which can be detected by NMR, MRI or ESR stands for a change of environmental conditions caused by some analytes. Thus it is an alternative readout besides the typical methods based on optical properties and it attracts our great interest for research. The first part introduced the magnetism of matter and MRI as an indispensable tool in modern diagnostics due to their accurate and specific information and moreover the advantages of low toxicity and high spatial resolution. The MRI principle and the influencing factors of relaxation time of water protons were also explained, followed by the elaboration of strategies to design MRI probes then the presentation of advantages of iron(II) and TACN which led to the introduction of the previous work in our group. Afterwards the advantages of the low osmolarity and fast clearance of electroneutral MRI CAs reported in the literatures were presented then the PhD project was proposed. The second part introduced two strategies to achieve electroneutrality according to pKa values of pyridylcarboxylic acid and pyrimidinediol, which was followed by design, synthesis and studies on basic properties of the target complexes. The macrocycle TACN was synthesized in large scale which requires much experimental skills, then the monoalkylated TACN was prepared in excellent purity due to the explored methods to form their hydrochlorides. Four groups (COOBn, COOEt, CONH2, CON(Me)(OMe)) for providing carboxyl group on the pyridine ring and three ways (two alkylations and one reductive amination) for its combination with TACN were tried. The ligands bearing the ethyl ester groups were successfully obtained, which were subsequently hydrolyzed under acidic condition for complexation with iron(II) salt, and the obtained complexes were characterized by HRMS and the low-spin one has its 1H NMR and X-Ray Diffraction. Then both of two complexes were used for measurements of their properties such as relaxivities, magnetic moment, UV-vis absorptions, pH titration, cytotoxicity, and cyclic voltammogram. The results showed that they have their own reasonable relaxivities, relatively low cytotoxicity and high stability in physiological media, which implies their potential application in design of MRI probes. The N6 and N5O1 type complexes bearing four methoxyl groups based on pyrimidine were also successfully synthesized and the former showed high-spin state by its XRD analysis. The deprotection of the N6 ligand was successful after many methods were tried, but the condition should be controlled strictly and its complexation in the presence of some base is suggested for improving the solubility of the ligand in MeOH, EtOH and acetonitrile. The third part is the experimental section which described all the conditions and results of the successful reactions, and synthesis of the intermediates of some unsuccessful strategies. In conclusion, the high-spin and low-spin, electroneutral, ferrous and binary complexes based on pyridylcarboxylic acid have been synthesized and characterized. To our knowledge, this is the first instance of an eletroneutral version of a low-spin ferrous complex. Their properties pave a promising way for designing MRI probes based on them. The totally novel N6 type complex bearing four methyl groups based on pyrimidinediol has been synthesized and it is worth studying magnetism of the deprotected form compared to its high-spin property. At present a better method of deprotection and complexation is being explored.

Le travail présenté dans ce manuscrit concerne la conception et les études magnéto-structurales de nouveaux systèmes de Fe(II) à transition de spin (TS), en particulier ceux faisant intervenir les tétraazamacrocycles fonctionnalisés et les ligands de type 4-R-1,2,4-triazole. L’objectif principal est l’étude de l’effet de substitution ou de solvants (ou mélange de solvants) sur le comportement élastique de ces matériaux originaux. Dans un premier temps, nous avons étudié l’effet de solvant et contre-ions sur les propriétés de commutation, dans une série des complexes [Fe(L2)](X).nH2O (L2 = 1,8-bis(2’-pyridylméthyl)-1,4,8,11-tétraaza-cyclotétradécane, X = 2(tcm)- = 2[C(CN)3]-, n = 2 (1) ; X = [Ni(CN)4]2-, n = 1 (2) ; X = (BF4)-, n = 1 (3)). Cette étude a clairement élucidé l’effet crucial des interactions hydrogène, à travers les contre-ions et les molécules de solvants, sur la coopérativité observée dans la série des trois sels. Dans un second temps, l’utilisation des ligands de type 4-R-1,2,4-triazole nous a permis l’étude de deux systèmes commutables : (i) le premier concerne un complexe trinucléaire de formule [Fe3(furmetrz)6(tcnsme)6] (furmetrz = 4-(furan-2-ylmethyl)-1,2,4-triazole ; (tcnsme)- = 1,1,3,3-tétracyano-2- thiométhylpropenure), pour lequel les études magnétiques ont mis en évidence une transition thermique en deux étapes et un effet LIESST avec une T(LIESST) de 58 K. La comparaison de ce dérivé à d’autres systèmes similaires, mais présentant une transition de spin en une seule étape, révèle que la présence de deux étapes est favorisée par de fortes interactions le long de l’axe du trimère ; (ii) le second système concerne l’étude de plusieurs séries de matériaux polyfonctionnels exhibant la transition de spin et la photoluminescence. Le résultat le plus marquant concerne la synthèse et l’étude du complexe mononucléaire [Fe(naphtrz)6](tcnsme)2.4CH3CN (naphtrz = N-(1,2,4-triazol-4-yl)-1,8-naphthalimide) pour lequel les études magnétiques et optiques ont montré l’existence des deux propriétés, d’une manière synergétique. Ce résultat prouve la possibilité de contrôler, sans ambiguïté, les propriétés optiques par des excitations extérieures telles que la température, la pression, la lumière, … Au-delà de l’aspect fondamental, ce travail ouvre aussi des perspectives très originales pour l’utilisation de ces matériaux comme capteurs ou étalons de température. / This work is dedicated to the design and magnetostructural studies of new Fe(II) spin crossover (SCO) systems, in particular those involving the functionalized macrocycle and the 4-R-1,2,4-triazole triazole ligands.The principal objective concerns the study of the substitution and solvent effects on the SCO characteristics. In the first step, we have studied the solvent and the counter-ion effects, on the SCO behavior, in the series [Fe(L2)](X).nH2O (L2 = 1,8-bis(2’-pyridylméthyl)-1,4,8,11-tétraaza-cyclotétradécane, X = 2(tcm)- = 2[C(CN)3]-, n = 2 (1) ; X = [Ni(CN)4]2-, n = 1 (2) ; X = (BF4)-, n = 1 (3)), based on the macrocycles ligands. We have clearly shown in this study that the strong cooperative effects are mediated by the water solvent molecules and the counter-ions involved in the hydrogen bonding in the crystal packing. In the second step, the use of the 4-R-1,2,4-triazole fuctionalized triazole ligands led us to two original switchable systems: (i) the first one concerns the trinnuclear complex of formulae Fe3(furmetrz)6(tcnsme)6] (furmetrz = 4-(furan-2-ylmethyl)-1,2,4-triazole; (tcnsme)- = 1,1,3,3-tetracyano-2- thiométhylpropenide), for which the magnetic study reveals a two-step SCO transition and a LIESST effects with a T(LIESST) of 58 K. Examination of the intermolecular interactions in this complex and other parent trinuclear systems exhibiting complete one-step spin transition, revealed that the presence of the two-step behavior is clearly favored by strong inter-trimer interactions along the trimer axis; (ii) the second system the design and syntheses of to several series of polyfunctional materials exhibiting SCO and luminescent behaviors. In this new way, the most significant result concerns an original discrete Fe(II) complex of formulae [Fe(naphtrz)6](tcnsme)2.4CH3CN (naphtrz = N-(1,2,4-triazol-4-yl)-1,8-naphthalimide), for which the magnetic and photoluminescent studies showed that this material exhibits synergetic SCO and luminescent behaviors. This proves the possibility to control the luminescent properties through simple external perturbations such as temperature, pressure, light irradiation,… In addition, beyond the fundamental aspect, this work open new innovative perspectives for the use of such original materials as sensors or standards of temperature.

CCR5 est un récepteur couplé aux protéines G répondant aux CC-chimiokines MIP-1&61537; MIP-1&61538; RANTES et MCP-1. Le récepteur structurellement le plus proche est CCR2b, qui répond à MCP-1. CCR5 est exprimé à la surface des lymphocytes T mémoire, les monocytes, macrophages et cellules dendritiques. Ce récepteur joue un rôle important dans l'établissement des réponses inflammatoires contre les agents pathogènes, mais aussi dans la pathogenèse de maladies inflammatoires chroniques. CCR5 constitue aussi avec CXCR4 un des co-récepteurs qui permettent l'entrée du virus de l'immunodéficience humaine dans ses cellules cibles. CCR5 présente donc un grand intérêt en thérapeutique, et tous les éléments susceptibles de mieux comprendre sa structure, ses mécanismes d'activation ou ses cascades de signalisation sont à même de contribuer au développement d'agents à usage thérapeutique.<p>Deux nouveaux concepts sont apparus dans la littérature au cours des quelques années qui ont précédé le début de notre travail. D'une part, il est apparu que les récepteurs couplés aux protéines G pouvaient interagir directement avec un éventail de partenaires intracellulaires et réguler de cette façon des cascades de signalisation indépendamment des protéines G hétérotrimériques. D'autre part, un nombre croissant de récepteurs se sont révélés capables de former des homodimères et des hétérodimères. Nous avons dès lors appliqué ces deux concepts à l'étude de CCR5. <p>Nous avons donc recherché de nouveaux partenaires de CCR5 par deux approches complémentaires, le double hybride et le « GST-pulldown ». Dans les deux cas, nous nous sommes focalisé sur le domaine C-terminal du récepteur CCR5, d'une part parce que la majorité des interactions mises en évidence pour d'autres récepteurs concernent ce domaine, d'autre part parce que l'extrémité C-terminale de CCR5 est conservée dans l'évolution et comporte différents motifs dont la relevance fonctionnelle a été démontrée. Par ailleurs, nous avons appliqués les techniques d’immunoprécipitation et de BRET pour étudier les phénomènes d’homodimérisation de CCR5, ainsi que son hétérodimérisation avec le récepteur apparenté CCR2b. Les conséquences fonctionnelles de ces interactions ont ensuite été étudiées.<p>Par les techniques de double hybride et de pull-down, nous n’avons pas pu identifier de nouveaux partenaires de CCR5. Seules des interactions non-spécifiques ont pu être mises en évidence. Malgré une recherche intensive menée par d’autres groupes, un seul nouveau partenaire de CCR5 a été décrit entre-temps dans la littérature.<p>Lors des études d'oligomérisation de récepteurs, nous avons mis en évidence la formation d'homodimères de CCR5 et CCR2b par des expériences d’immunoprécipitations et de BRET, ainsi que d'hétérodimères CCR5-CCR2b. Les conséquences fonctionnelles de ces observations sur la liaison de chimiokines, la signalisation et l'internalisation des récepteurs ont été étudiées. Contrairement aux données de la littérature, nous n'avons pas montré de coopérativité positive entre les récepteurs co-exprimés, quant à leur capacité à induire la libération de calcium intracellulaire. Par contre, nous avons mis en évidence une coopérativité négative en termes de liaison de chimiokines. Il apparaît ainsi que chaque dimère ne peut lier qu'une seule chimiokine, et qu'en conséquence, les ligands d'un récepteur peuvent entrer en compétition avec la liaison d'un traceur sur l'autre récepteur au sein d'un hétérodimère. Ces dimères de récepteurs apparaissent cependant comme dissociables, suite à la liaison d'agonistes ou de chimiokines induisant leur internalisation, car aucun phénomène de co-internalisation ne peut être mis en évidence. Ces observations, qui sont originales dans le domaine des récepteurs couplés aux protéines G, peuvent sans doute être généralisées à l'ensemble des récepteurs de chimiokines, voire à d'autres classes de récepteurs. Elles sont importantes pour l'interprétation de la pharmacologie des récepteurs dans leur environnement naturel, et sont susceptibles de développements importants permettant de mieux comprendre la structure des dimères, la dynamique de leur association, et les mécanismes d'activation des récepteurs en général au sein de leur structure dimérique. / Doctorat en sciences, Spécialisation biologie moléculaire / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L’engouement pour l’originalité des propriétés physiques des nanoparticules s’est accompagné d’un développement de nombreuses méthodes de synthèse depuis un demi siècle. Parmi elles, l’ablation laser en liquide permet de produire des nanoparticules avec des surfaces libres de tout contaminant et ce pour une multitude de combinaisons de matériaux et de solvants. Cependant, la simplicité apparente de cette technique dissimule la complexité des mécanismes physico-chimiques, ce qui entraîne actuellement un manque de contrôle des objets synthétisés. Tout d’abord, nous nous sommes intéressés à la cinétique des bulles pour laquelle les conditionsextrêmes d’ablation laser en liquide présentent des cas originaux de cinétique dans le domaine de la mécanique des fluides. Puis, ce travail de thèse vise à donner de plus amples perspectives quant à une meilleure maîtrise de la structure cristalline des nanoparticules et de la stabilité colloïdale. Une manière plus directe de contrôler la taille, la phase cristalline et la stabilité colloïdale des solutions contenant des nanoparticules est d’ajouter des ligands. Nous avons donc étudié les mécanismes de stabilisation de ces solutions en utilisant des ions qui se complexent aux nanoparticules d’or. Nous avons aussi réussi à synthétiser des nanoparticules de rubis (alumine dopée chrome). La stabilisation de ces nanoparticules dans une phase métastable en utilisant des ligands organiques a été expliquée par une étude théorique / Laser generation of nanoparticles in liquids : new insights on crystal structure control and colloidal stability The great interest of nanoparticles for their original physical and an chemical properties has been supported by the development of numerous methods of synthesis. In the nineties, laser generation of nanoparticles in liquids appeared, including Pulsed Laser Ablation in Liquids (PLAL). The PLAL technique enables to produce surface free particles for plenty of material and solvent combinations. However, the apparent simplicity of its implementation hides complex physico-chemical mechanisms resulting in a lack of control of the final products. We firstly investigated the dynamics of the laser-generated bubbles for which the PLAL extreme conditions present new studied cases of bubbles dynamics not encountered in the field of fluid mechanics. Then, we aim to bring new insights into better control of the nanoparticles morphology and their colloidal stability. A straight way to tune sizes, crystal structures and the colloidal stability consists in the addition of stabilizing agents. Hence, we investigated the mechanisms of stabilization of colloidal gold using complexing ions. We also succeed to synthesis nano-rubies, i.e. chromium doped corundum alumina nanoparticles, unexpected at nanoscale. The stabilization of the metastable crystal structure using ligands is explained thanks to a comprehensive theoretical approach