Bisherige Methoden der Haplotyp-Block-Definition zielen entweder auf abwesende Rekombinationsereignisse oder eine effiziente Beschreibung genomischer Variation. Die vorliegende Arbeit definiert Blöcke von Single Nucleotide Polymorphisms (SNP) als Gebiete erhöhten Kopplungsungleichgewichtes (LD). Für dieses Ziel wird ein neues, entropie-basiertes Maß für LD zwischen multiplen Markern/Loci (Normalized Entropy Difference) entwickelt und als eine Multilocus-Erweiterung des paarweisen Maßes r2 charakterisiert. Ein zugehöriger Algorithmus für die Block-Definition wird vorgeschlagen. Seine Evaluierung an einem Datensatz des menschlichen Chromosoms 12 vom Internationalen Haplotype Map Projekt zeigt die Nützlichkeit der abgeleiteten Blöcke in Hinblick auf verschiedene Eigenschaften, einschließlich ihrer chromosomalen Coverage und der Anzahl sowie des Anteils der häufigen Block-Haplotypen. Der wesentliche Einfluß der SNP-Dichte auf die zu entdeckenden LD- und Blockstrukturen wird demonstriert. Der Erfolg von Assoziationsstudien in komplexen Erkrankungen mit Block-Haplotypen als multiallelischen Markern wird davon abhängen, ob die Common Variants/Common Diseases (CV/CD) Hypothese für solche Erkrankungen erfüllt ist. / Current approaches to haplotype block definition target either absent recombination events or the efficient description of genomic variation. This thesis aims to define blocks of single nucleotide polymorphisms (SNP) as areas of elevated linkage disequilibrium (LD). To this end, a new entropy-based measure for LD between multiple markers/loci, the Normalized Entropy Difference, is developed and is characterized as a multilocus extension of the pairwise measure r2. A corresponding algorithm for the block definition is proposed. Its evaluation on a data set of human chromosome 12 from the International Haplotype Map project proves the usefulness of the derived blocks with respect to several features, including their chromosomal coverage and the number and portion of common block haplotypes. The critical role of the SNP density for detectable LD and block structure is demonstrated. The success of association studies in common diseases with block haplotypes serving as multi-allelic markers will depend on whether the Common Variants/Common Diseases (CV/CD) hypothesis holds true for those diseases.

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Un individu est dit consanguin si ses parents sont apparentés et s’il existe donc dans sa généalogie au moins une boucle de consanguinité aboutissant à un ancêtre commun. Le coefficient de consanguinité de l’individu est par définition la probabilité pour qu’à un point pris au hasard sur le génome, l’individu ait reçu deux allèles identiques par descendance qui proviennent d’un seul allèle présent chez un des ancêtres communs. Ce coefficient de consanguinité est un paramètre central de la génétique qui est utilisé en génétique des populations pour caractériser la structure des populations, mais également pour rechercher des facteurs génétiques impliqués dans les maladies. Le coefficient de consanguinité était classiquement estimé à partir des généalogies, mais des méthodes ont été développées pour s’affranchir des généalogies et l’estimer à partir de l’information apportée par des marqueurs génétiques répartis sur l’ensemble du génome.Grâce aux progrès des techniques de génotypage haut-débit, il est possible aujourd’hui d’obtenir les génotypes d’un individu sur des centaines de milliers de marqueurs et d’utiliser ces méthodes pour reconstruire les régions d’identité par descendance sur son génome et estimer un coefficient de consanguinité génomique. Il n’existe actuellement pas de consensus sur la meilleure stratégie à adopter sur ces cartes denses de marqueurs en particulier pour gérer les dépendances qui existent entre les allèles aux différents marqueurs (déséquilibre de liaison). Dans cette thèse, nous avons évalué les différentes méthodes disponibles à partir de simulations réalisées en utilisant de vraies données avec des schémas de déséquilibre de liaison réalistes. Nous avons montré qu’une approche intéressante consistait à générer plusieurs sous-cartes de marqueurs dans lesquelles le déséquilibre de liaison est minimal, d’estimer un coefficient de consanguinité sur chacune des sous-cartes par une méthode basée sur une chaîne de Markov cachée implémentée dans le logiciel FEstim et de prendre comme estimateur la médiane de ces différentes estimations. L’avantage de cette approche est qu’elle est utilisable sur n’importe quelle taille d’échantillon, voire sur un seul individu, puisqu’elle ne demande pas d’estimer les déséquilibres de liaison. L’estimateur donné par FEstim étant un estimateur du maximum de vraisemblance, il est également possible de tester si le coefficient de consanguinité est significativement différent de zéro et de déterminer la relation de parenté des parents la plus vraisemblable parmi un ensemble de relations. Enfin, en permettant l’identification de régions d’homozygoties communes à plusieurs malades consanguins, notre stratégie peut permettre l’identification des mutations récessives impliquées dans les maladies monogéniques ou multifactorielles.Pour que la méthode que nous proposons soit facilement utilisable, nous avons développé le pipeline, FSuite, permettant d’interpréter facilement les résultats d’études de génétique de populations et de génétique épidémiologique comme illustré sur le panel de référence HapMap III, et sur un jeu de données cas-témoins de la maladie d’Alzheimer. / An individual is said to be inbred if his parents are related and if his genealogy contains at least one inbreeding loop leading to a common ancestor. The inbreeding coefficient of an individual is defined as the probability that the individual has received two alleles identical by descent, coming from a single allele present in a common ancestor, at a random marker on the genome. The inbreeding coefficient is a central parameter in genetics, and is used in population genetics to characterize the population structure, and also in genetic epidemiology to search for genetic factors involved in recessive diseases.The inbreeding coefficient was traditionally estimated from genealogies, but methods have been developed to avoid genealogies and to estimate this coefficient from the information provided by genetic markers distributed along the genome.With the advances in high-throughput genotyping techniques, it is now possible to genotype hundreds of thousands of markers for one individual, and to use these methods to reconstruct the regions of identity by descent on his genome and estimate a genomic inbreeding coefficient. There is currently no consensus on the best strategy to adopt with these dense marker maps, in particular to take into account dependencies between alleles at different markers (linkage disequilibrium).In this thesis, we evaluated the different available methods through simulations using real data with realistic patterns of linkage disequilibrium. We highlighted an interesting approach that consists in generating several submaps to minimize linkage disequilibrium, estimating an inbreeding coefficient of each of the submaps based on a hidden Markov method implemented in FEstim software, and taking as estimator the median of these different estimates. The advantage of this approach is that it can be used on any sample size, even on an individual, since it requires no linkage disequilibrium estimate. FEstim is a maximum likelihood estimator, which allows testing whether the inbreeding coefficient is significantly different from zero and determining the most probable mating type of the parents. Finally, through the identification of homozygous regions shared by several consanguineous patients, our strategy permits the identification of recessive mutations involved in monogenic and multifactorial diseases.To facilitate the use of our method, we developed the pipeline FSuite, to interpret results of population genetics and genetic epidemiology studies, as shown on the HapMap III reference panel, and on a case-control Alzheimer's disease data.

Aquest treball és una contribució als estudis de diversitat del genoma humà i pretén estudiar la variació genètica existent a nivell mundial en dos gens, causants de malaltia, el gen CFTR i el gen GBA, en cromosomes d'individus sans. Mutacions en aquests gens produeixen la fibrosi quística i la malaltia de Gaucher respectivament. La fibrosi quística és la malaltia autosòmica recessiva més comuna en poblacions europees. La malaltia de Gaucher és la malaltia lisosòmica d'acumulació lipídica més freqüent. L'estudi analitza la variació genètica en diferents polimorfismes d'ambdós gens; reconstrueix els haplotips i analitza la seva distribució geogràfica; i analitza l'extensió i distribució geogràfica del desequilibri de lligament entre loci. Pel gen GBA, hem ampliat la regió, abastant fins al gen PKLR (que codifica per a la piruvat quinasa). A més a més, pel cas de CFTR, pot ajudar a entendre l'origen de les mutacions més freqüents causants de fibrosi quística. / This work is a contribution to human genome diversity studies and it aims to study the world-wide genetic variation that exists in two disease genes, CFTR and GBA gene, in healthy chromosomes. Mutations in these genes are known to cause cystic fibrosis and Gaucher disease respectively. Cystic fibrosis is the most common severe autosomal recessive disease in patients of European descent. Gaucher disease is the most frequent lysosomal storage disorder. The study analyzes the genetic variation in CFTR and GBA polymorphisms; estimates haplotype frequencies and describes their geographic distribution; and measures linkage disequilibrium between loci. For GBA gene, we have extended the analysis covering PKLR gene (that encodes for a pyruvate kinase). Moreover, for CFTR gene, we have tried to understand the origin of the most common cystic fibrosis causing mutations.

El treball presentat en aquesta tesi és un estudi de la diversitat genètica en un conjunt de gens implicats en funcions neurològiques ("Gens cerebrals"). Hom ha examinat vint-i-dos gens implicats en els sistemes de neurotransmissió dopaminèrgic, serotoninèrgic i glutamatèrgic. L'objectiu de l'estudi té dos vessants: per una banda l'anàlisi de la diversitat genètica en un conjunt de gens implicats en malaltia humana, en aquest cas en malaltia psiquiàtrica, en poblacions humanes mundials, amb la intenció d'assentar les bases per propers esforços de mapatge genètic; i per altra banda analitzar la diversitat genètica en aquest conjunt de gens per tal de descobrir evidències d'esdeveniments històrics, incloent possibles evidències de selecció. / The work presented in this thesis is a study of the genetic variation in a set of genes related to neurological function ('Brain genes'). Twenty two genes are examined, all of which are involved in either the Dopaminergic, Serotonergic or the Glutamatergic systems of neurotransmission.The objective of the study has two aspects: on the one hand the analysis of genetic variation in a set of genes which are implicated in human disease, in this case psychiatric disease, across global human populations, towards the end of providing some new insight for gene mapping efforts, and on the other hand the study of genetic variation in this set of genes may reveal traces of the population history events undergone, including possible evidence for selection.

In dieser Arbeit zu genetischen Analysen für die Vorbereitung eine markergestützten Selek-tion auf Trockenstresstoleranz bei der Winterackerbohne wurden 196 Winterackerbohnen-Inzuchtlinien und vier Sommerackerbohnen-Inzuchtlinien genotypisiert. Diese Inzuchtlinien wurden außerdem hinsichtlich der Physiologie-Merkmale Spad-Wert, Membranstabilitäts-index, Blattwassergehalt, Gesamtgehalt löslicher Zucker sowie Prolin- und Glycinbetainge-halt in je einer Kontroll- und einer Stressbehandlung phänotypisiert. Anhand eines Verifika-tionssatzes von 40 der 196 Winterackerbohnen-Inzuchtlinien wurden korrelative Verbin-dungen zwischen den physiologischen Merkmalen sowie feldbasierten und züchterisch relevanten Merkmalen wie bspw. Ertrag gesucht. Diese feldbasierten Merkmale wurden mit Hilfe von Rain-Out-Sheltern an den Standorten Göttingen und Groß Lüsewitz in den Jahren 2010/2011, 2012 und 2012/2013 erfasst. Ferner wurden die Möglichkeiten einer Simulation von Trockenstressreaktionen anhand dieses Verifikationssatzes durch Sikkationsversuche mit Kaliumjodidapplikation untersucht. Es konnten keine eindeutigen Beziehungen zwi-schen der Stressreaktion induziert durch Wassermangel und durch Kaliumjodidapplikation ermittelt werden. Außerdem wurden keine eindeutigen Beziehungen der physiologischen Merkmale zu den feldbasierten Trockenstressresultaten gefunden. Mittels einer Kartierungspopulation von 101 RIL wurde eine genetische Karte der Acker-bohne mit zwölf Kopplungsgruppen bestehend aus insgesamt 1451 Markern und einer Län-ge von 1633,2 cM erstellt. Fünf dieser Kopplungsgruppen konnten als Fragmente identifi-ziert werden. Die verbleibenden sieben Kopplungsgruppen wurden mit den verwendeten SNP-Markern mittelbar den sechs Chromosomen der Ackerbohne zugeordnet. Hierbei stel-len z. B. die erste und vierte Kopplungsgruppe gemeinsam eine Kopplungsgruppe dar. Die so kartierten Marker wurden hinsichtlich ihres Spaltungsverhältnisses innerhalb des A-Satzes – bestehend aus 189 der 196 phänotypisierten Winterackerbohnen-Inzuchtlinien – überprüft und für eine Assoziationsanalyse mit den Physiologiemerkmalen ausgewählt. Das Gametenphasenungleichgewicht zwischen 323 610 Markerpaaren wurde ihrer jeweiligen Distanz auf der genetischen Karte gegenübergestellt. Es konnte gezeigt werden, dass in der Entstehungsgeschichte des untersuchten Materials das Gametenphasenungleichgewicht durch Rekombination stark abgebaut wurde. In die Assoziationsanalyse flossen insgesamt 1322 Marker ein. Mittels dieser molekularen Marker konnten insgesamt sechs QTL für Physiologie-Merkmale identifiziert werden. Dabei entfiel je ein QTL auf die Merkmale absolute Differenz im Glycinbetaingehalt zwischen Stress- und Kontrollbehandlung und Glycinbetaingehalt in der Kontrollbehandlung. Vier QTL konnten für die absolute Differenz zwischen dem Prolingehalt in der Stress- und Kontroll-behandlung identifiziert werden. Die gefundenen QTL können anhand der vorliegenden feldbasierten Verifikationsdaten nicht als markergestützte Selektionsmöglichkeit auf Tro-ckenstresstoleranz empfohlen werden. Der nächste Schritt ist demzufolge, mittels feldba-sierter Prüfungen der Inzuchtlinien in realen, relevanten Trockenstresslagen über ausrei-chend viele Orte und Jahre die Bedeutung der physiologischen Merkmale weiter zu prüfen.

Reduction in dopamine receptor D2, has been associated with insufficient brain reward, food addiction, obesity, and type 2 diabetes (T2D). Our aim was to assess whether the genetic variability responsible for this reduction is associated with poor dietary compliance and life style habits in T2D patients. Genetic-analysis was done for 109 T2D individuals who completed a 24-week randomized clinical trial and were assigned to follow either a low-GI or a high-fibre diet. Polymorphisms of TaqIA and C957T were compared with physical and biochemical measures. Regardless of dietary treatments, individuals with the C957T-T allele and the TaqIA-A2 allele were significantly associated with blood pressure reduction. Carriers of the T allele significantly lowered their body mass index (BMI) over the 24-week trial. Our findings suggest that the presence of the TaqIA-A2 allele is associated with a decrease in blood pressure. The C957T-T allele was associated with decrease in pressure and body weight.

Reduction in dopamine receptor D2, has been associated with insufficient brain reward, food addiction, obesity, and type 2 diabetes (T2D). Our aim was to assess whether the genetic variability responsible for this reduction is associated with poor dietary compliance and life style habits in T2D patients. Genetic-analysis was done for 109 T2D individuals who completed a 24-week randomized clinical trial and were assigned to follow either a low-GI or a high-fibre diet. Polymorphisms of TaqIA and C957T were compared with physical and biochemical measures. Regardless of dietary treatments, individuals with the C957T-T allele and the TaqIA-A2 allele were significantly associated with blood pressure reduction. Carriers of the T allele significantly lowered their body mass index (BMI) over the 24-week trial. Our findings suggest that the presence of the TaqIA-A2 allele is associated with a decrease in blood pressure. The C957T-T allele was associated with decrease in pressure and body weight.

New approaches are needed to manage and analyze the enormous quantity of biological data generated by modern technologies. Existing solutions are often fragmented and uncoordinated and, thus, they require considerable bioinformatics skills from users. Three applications have been developed illustrating different strategies to help users without extensive IT knowledge to take maximum profit from their data. SNPator is an easy-to-use suite that integrates all the usual tools for genetic association studies: from initial quality control procedures to final statistical analysis. CHAVA is an interactive visual application for CNV calling from aCGH data. It presents data in a visual way that helps assessing the quality of the calling and assists in the process of optimization. Haplotype Association Pattern Analysis visually presents data from exhaustive genomic haplotype associations, so that users can recognize patterns of possible associations that cannot be detected by single-SNP tests. / Calen noves aproximacions per la gestió i anàlisi de les enormes quantitats de dades biològiques generades per les tecnologies modernes. Les solucions existents, sovint fragmentaries i descoordinades, requereixen elevats nivells de formació bioinformàtica. Hem desenvolupat tres aplicacions que il•lustren diferents estratègies per ajudar als usuaris no experts en informàtica a aprofitar al màxim les seves dades. SNPator és un paquet de fàcil us que integra les eines usades habitualment en estudis de associació genètica: des del control de qualitat fins les anàlisi estadístiques. CHAVA és una aplicació visual interactiva per a la determinació de CNVs a partir de dades aCGH. Presenta les dades visualment per ajudar a valorar la qualitat de les CNV predites i ajudar a optimitzar-la. Haplotype Pattern Analysis presenta dades d’anàlisi d’associació haplotípica de forma visual per tal que els usuaris puguin reconèixer patrons de associacions que no es possible detectar amb tests de SNPs individuals.