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Des études ont récemment mis en évidence le rôle des lipopolysaccharides (LPS) des bactéries à Gram négatif de la flore intestinale dans le processus de l’inflammation conduisant à l’obésité et au diabète de type 2.Le présent travail est réalisé dans le cadre d’une collaboration entre les équipes du Dr. Caroff (U. Paris-Sud, Orsay) et du Pr. Zhao (U. Jiao Tong, Shanghai). Les expériences présentées ont été réalisées lors de séjours dans les deux laboratoires.Il a été démontré en Chine que des bactéries Sulfato-réductrices (SRB) à Gram négatif étaient présentes en plus forte proportion dans la flore intestinale chez les souris suivant un régime gras. Les mêmes résultats ont été observés chez l'homme. L’hypothèse selon laquelle des SRB seraient à l’origine de grandes quantités d’endotoxines chez les obèses et les patients diabétiques a été émise. Plusieurs souches de SRB isolées de la flore intestinale humaine d’un sujet sain et d’un sujet diabétique ont été cultivées en Chine. Des études de relation structure/activité des LPS isolés de ces bactéries ont été réalisées dans le laboratoire Français pour déterminer leur rôle dans le développement des maladies métaboliques. Les souches isolées des deux sujets ont pu être classées dans le genre Desulfovibrio. Les LPS correspondants ont été extraits et purifiés par des méthodes mises au point dans l’équipe d’Orsay. La structure chimique a été élucidée par les méthodes suivantes : Electrophorèse, Chromatographie sur couche mince, Chromatographie en phase gazeuse et Spectrométrie de masse MALDI. C’est ainsi que des spectres de masse ont été obtenus et que la structure des lipides A, principes actifs des LPS, isolés de SRB a été décrite pour la première fois. Les activités biologiques testées (TNFα, IL-6) varient en fonction du nombre d’acides gras présents. Les LPS de SRB du patient sain ont une structure variable (Smooth versus Rough) en fonction de la quantité de fer présent dans le milieu, et ceux isolés du patient diabétique présentent des structures atypiques qui ne sont pas toutes inflamogènes. Une molécule membranaire inconnue, que nous avons nommée « Glycosyl’X » était co-extraite avec les LPS. Elle joue apparemment un rôle important dans la croissance des SRB et a été étudiée après des étapes de purification complexes. Les structures et le pouvoir inflammatoire de ces molécules dont la structure varie avec les souches, et qui chélatent le fer, ont été étudiées. Elles sont de nature principalement osidique et fixées à la membrane. La proportion de ces molécules par rapport aux LPS varie avec la quantité de fer disponible dans le milieu. Un milieu riche en fer favorise la croissance des Desulfovibrio portant les Glycosyl’X qui n’ont pas de pouvoir inflammatoire eux-mêmes, mais entrent en compétition avec les LPS, modulant ainsi indirectement l’activité de ces derniers. L’augmentation du nombre de Desulfovibrio conduisant à l’augmentation des molécules Glycosyl’X pourrait aussi moduler positivement (par présentation) ou négativement (par élimination des bactéries) l’adsorption du fer dans les intestins dont l’équilibre est essentiel pour l’homéostasie métabolique.Par ailleurs, la croissance des Desulfovibrio augmente la production d’Hydrogène Sulfuré connu pour son action délétère sur les cellules. Nous favorisons l’hypothèse selon laquelle son action sur la disjonction des cellules épithéliales permettrait le passage des différents LPS relargués par la flore Gram-négative intestinale, et même des bactéries entières, vers la circulation sanguine. / Recent studies have highlighted the role of lipopolysaccharide (LPS) in the intestinal flora (gut microbiota) which could contribute to the inflammation process leading to obesity and type 2 diabetes. This thesis is part of a collaborative project between the laboratories of Dr. Caroff (U. Paris -Sud, Orsay, France) and Prof. Zhao (U. Jiao Tong , Shanghai, China). It has been shown by Pr.Zhao’s team in 2010 that the Sulfate -Reducing Bacteria (SRB) were presented in greater proportion in the intestinal mice flora following a fat diet compared to mice following a normal diet. The same results were observed in humans. The starting hypothesis was that SRB could produce a large amount of endotoxin in obese and diabetic patients and play a role in the development of metabolic diseases. Several SRB strains isolated from the human intestinal flora of a healthy subject and of a diabetic subject were grown in the Chinese laboratory. Studies of their LPS structure / activity relationships were carried out in the French laboratory. The aim of this study was to determine their roles in the development of metabolic diseases.Strains isolated from the two subjects could be classified in the Desulfovibrio genus. The corresponding LPS were extracted and purified by the methods developed in the French laboratory. The chemical structure was elucidated by the following methods: Electrophoresis, Thin layer chromatography, Gas chromatography and MALDI mass spectrometry. The mass spectra were obtained and the structure of lipid A, the active part of LPS isolated from SRB was described here for the first time. The biological activities test (TNFα, IL-6) vary depending on the number of fatty acids present in their lipid A structure. The LPS of SRB isolated from the healthy patient had a variable structure (Smooth versus Rough) depending on the amount of iron present in the medium, and those isolated from diabetic patients had atypical structures are not all inflamogenic .An unknown membrane molecule, which we named "Glycosyl'X" was co-extracted with the LPS. It apparently plays an important role in the growth of SRB was investigated after complex purification steps. The structures and the inflammatory power of these molecules variying with strains chelating iron were studied. They are mainly of glycosidic nature and linked to the bacterial membrane.The proportion of these molecules relatively to LPS varies with the amount of iron in the medium. An environment rich in iron promotes the growth of Desulfovibrio Glycosyl'X, molecules but competes with LPS and indirectly modulates the activity of the latter. The increase number of Desulfovibrio leading to increased Glycosyl'X molecules may also modulate positively (by presentation) or negatively (by killing bacteria) the absorption of iron in the intestines which balance is essential for metabolic homeostasis.Furthermore, the growth of Desulfovibrio increasing the production of Hydrogen Sulfide is known for its deleterious effects on the cells. We favor the hypothesis that its action on the separation of epithelial cells favors the passage of different LPS released by the Gram- negative of intestinal flora and even whole cell bacteria into the bloodstream.

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L’objectif des travaux de cette thèse a été d’explorer les bases moléculaires de l’effet de l’huile d’Argan (HA) sur le métabolisme lipidique au niveau mitochondriale et peroxysomale ainsi qu’élucider son potentiel anti-inflammatoire. Nous avons donc montré, dans un premier temps, que les méthodes artisanales préservaient les propriétés antioxydantes d’HA empêchant l’oxydation de l’acide férulique contrairement à l’HA d’origines commerciale. Ensuite, le traitement par l‘HA ou par les lipopolysaccharides (LPS) de fibroblastes humains, un modèle cellulaire de la pseudo-adrénoleucodystrophie néonatale (P-NALD), révèle pour l’HA une prolifération des peroxysomes indépendante de l’activation du récepteur nucléaire PPARα et de son coactivateur PGC-1α. Par contre, l’induction de la prolifération de peroxysomes par les LPS est accompagnée d’une activation de PPAR et de PGC-1Parallèlement, une étude a été réalisée au niveau hépatique chez des souris traitées par l‘HA ou par les LPS. Nous avons montré pour la première fois l’activité antioxydante de l’huile d’Argan in vivo au niveau hépatique par l’induction de l’activité enzymatique de la catalase peroxysomale et une activité hypolipémiante par la stimulation des activités déshydrogénases (ACADs) de la -oxydations mitochondriale des acides gars. De plus, l’HA induit la transcription des gènes PPECK et G6PH de la voie de la néoglucogenèse. Nous avons montré également pour la première fois un effet préventif de l’HA contre la répression des activités déshydrogénases des voies de -oxydations mitochondriale et peroxysomale, ainsi que celle la voie de la néoglucogenèse. Nos travaux démontrent que l’HA possède un potentiel anti-inflammatoire, induit par le LPS, élucidé par la répression de cytokines pro-inflammatoires IL-6 et TNFα et par l’induction de cytokines anti-inflammatoires IL10 et IL-4. L’ensemble de nos résultats indiquerait que l’huile d’Argan, du fait de sa composition riche en acide gras mono et polyinsaturés et en antioxydants, a des effets hypolipémiants et anti-inflammatoires au niveau hépatique qui se traduisent par une régulation de l’expression à la fois de récepteurs nucléaires et de leur gènes cibles ainsi que de certaines cytokines / The objective of this thesis work was to explore the molecular basis of Argan Oil (AO) effects on the mitochondrial and peroxisomal lipid metabolism and to elucidate its anti-inflammatory potential. We thus showed, initially, that the artisanal method preparation preserved the antioxidant properties of AO preventing the oxidation of the ferulic acid, by contrast to AO of commercial origin. Then, the treatment by the AO or lipopolysaccharides (LPS) of human fibroblasts, the cellular model of pseudo-neonatal adrenoleukodystrophy (P-NALD), revealed for the AO that peroxisomes proliferation is independent from the activation of the nuclear receptor PPARα and the co-activator PGC-1α. On the other side, the induction of the proliferation of peroxisomes by LPS is accompanied by an activation of both PPARα and PGC-1α. At the same time, mice treatments by AO or by the LPS showed, for the first time, the hepatic antioxidant activity of AO through the induction of the activity of the peroxisomal catalase. In addition, we showed a hypolipidemic activity of AO, by the stimulation of dehydrogenase activities (ACADs) of the mitochondrial fatty acid b-oxidation. Moreover, the AO induces the transcription of genes involved in gluconeogenesis pathway (i.e. PEPCK and G6PH). We also revealed, for the first time, the preventive effect of AO against LPS repressions of mitochondrial and peroxisomal fatty acid degradation as well as on the gluconeogenic pathway. Furthermore, the AO anti-inflammatory potential has been shown, in mice treated by LPS, through the repression of the pro-inflammatory cytokines IL-6 and TNFα and by the induction of the anti-inflammatory cytokines IL10 and IL-4. All together, our results may indicate that the Argan oil, because of its composition rich in mono and polyunsaturated fatty acids and in antioxidants as well, has a hypolipidemic and an anti-inflammatory effects, which are revealed by the regulation of the expressions of nuclear receptors and their target genes including several cytokines

Le LPS est un puissant agent pro-inflammatoire bactérien, dont la partie lipide A est considérée comme le principe actif. Néanmoins, la chaîne O des LPS influence leur agrégation en solution aqueuse. Notre but a été de déterminer le rôle de la chaîne O sur les effets biologiques et physiopathologiques des LPS.Nos travaux, menés selon trois axes stratégiques complémentaires, ont donné lieu aux avancées suivantes :- développement d'un dosage innovant des LPS par LC-MS/MS et d'un ratio d'inactivation des LPS sur la base d'une utilisation combinée dudit dosage et du test LAL. Ce ratio traduit la capacité d'un organisme hôte à inactiver les LPS, notamment par leur transfert aux HDL par la PLTP. Ce ratio pourrait être utile dans l'évaluation des patients à haut risque.- la longueur de la chaîne O module l'inflammation induite par les LPS. Au-delà de leur concentration d'agrégation critique, les LPS forment des agrégats dotés d’une architecture et de propriétés physico-chimiques dépendant de leur chaîne O. Ces deux paramètres déterminent l'activité biologique des LPS et leur métabolisme ;- développement d'un double marquage innovant des LPS confirmant leur voie principale d'élimination : le transport inverse du LPS. Ce travail définit donc les effets physiopathologiques induits par les LPS comme résultant de deux composantes : leur activité biologique et leur métabolisme. Toute stratégie de recherche ou thérapeutique ciblant les LPS, devrait donc prendre en compte leur structure moléculaire, leur agrégabilité et la relation entre ces deux paramètres, déterminants majeurs de l'activité biologique des LPS et de leur métabolisme. / LPS is a potent bacterial pro-inflammatory agent, consisting of hydrophilic, polysaccharide part and of a lipid A which is considered like active moiety. Nevertheless, the O chain of LPS influences their aggregation in aqueous media. Therefore, our goal has been to determine the role of O chain on the LPS biological and physiopathological effects. Our work was organized according to three main axes, and led to the following findings :- development of a new LPS assay by LC-MS/MS. The combination of this new technique with LAL test allowed us to calculate an inactivation ratio which reflects the ability of host organism to inactivate LPS, especially through their transfer to HDL by PLTP. The ratio could be useful in predicting outcome of high risk patients.- the length of O chain modulates LPS-induced inflammation. Above their critical aggregation concentration, LPS form aggregates with an architecture and physiochemical properties dependent on their O chain. Both parameters determine LPS biological activity and their metabolism.- development of an innovative dual labelling of LPS as a new tool to explore LPS elimination pathway : the reverse LPS transport. This work brings evidence that the physiopathological effects of LPS depend on two parameters : their biological activity and their metabolism. Any strategy of research or therapeutic targeting LPS should take into account their molecular structure, their aggregability and the relation between the both parameters, which are major determinants of their biological activity and their metabolism.

Das Lipopolysaccharid Bindende Protein (LBP) ist ein überwiegend in der Leber synthetisiertes Akutphaseprotein. Es bindet den Zellwandbestandteil Lipopolysaccharid (LPS) Gram-negativer Bakterien und transportiert es zu zellulären Rezeptoren, wodurch das angeborene Immunsystem aktiviert wird. In dieser Arbeit wird die Regulation der LBP-Expression in Interleukin (IL)-1, IL-6 und Dexamethason (Dex) stimulierten humanen Hepatomzelllinien HuH-7 und HepG2 untersucht. Der wichtigste Stimulator ist dabei IL-6, dessen Wirkung über die Transkriptionsfaktoren (TF) Stat-3, C/EBP-beta und AP-1 vermittelt wird. Für alle 3 TF konnten aktive Bindungsstellen auf dem LBP-Promotor nachgewiesen werden. Für IL-1-Effekte die u. a. über den TF NF-kappaB vermittelt werden, konnten ebenfalls aktive Bindungsstellen nachgewiesen werden. Die Wirkung von Dex wird über Glucocorticoid Responsive Elements (GREs) vermittelt. Auf dem LBP-Promotor befinden, sich wie gezeigt werden konnte, mehrere aktive GREs, wobei einige verstärkend und einige hemmend wirken. Eine zu beobachtende Synergiewirkung von Dex und IL-6 wird durch die Aufregulation des IL-6-Rezeptors durch Dex verursacht. Die LBP-Expression kann durch TGF (Transforming Growth Factor)-beta gehemmt werden. Der TGF-beta-Signalweg über Smads ist in den Hepatomzellen aktiv, vermittelt aber nicht den TGF-beta-Hemmeffekt, sondern eine geringe stimulierende Wirkung, die bei alleiniger TGF-beta-Inkubation auftritt. Die inhibierende Wirkung von TGF-beta wird durch Gfi-1- und AP-1-Bindungsstellen vermittelt. Die Gfi-1-Bindungsstelle nimmt dabei, wie hier erstmals gezeigt werden konnte, eine herausragende Stellung ein. Die Aufklärung der LBP-Regulation und dabei besonders die Hemmung der LBP-Expression kann mittelfristig dazu beitragen, den klinischen Verlauf von inflammatorischen und infektiösen Erkrankungen zu beeinflussen und bietet daher Potenzial für neue Therapieansätze. / Lipopolysaccharide (LPS) binding protein (LBP) is an acute phase protein with the ability to bind and transfer LPS of Gram-negative bacteria. This soluble pattern recognition molecule represents an important defense principle of the host. Regulation of the hepatic acute phase response and its termination are important mechanisms for limiting systemic inflammatory activity of the host. Here were analyze the cooperation of Interleukin (IL)-1, IL-6, and Dexamethasone (Dex) at LBP expression in the hepatoma cell lines HuH-7 and Hep G2. The major inducer of LBP expression is IL-6. Within the LBP promoter numerously highly consensus binding sites such as AP-1, C/EBP-beta? and STAT3 are present, that confer transcriptional activity as shown by truncation and mutation experiments. Additionally, activate NF-kappaB sites activated by IL-1 were detected at the LBP promoter. By mutation experiments of the promoter furthermore were found differentially active glucocorticoid response elements (GREs). The promoter contains GREs enhancing the activity as well as inhibitory ones. The enhancing effect towards LBP expression by Dex was mediated by IL-6. Dex stimulated the expression of the IL-6 receptor and therefore upregulated the IL-6 pathway. Transforming Growth Factor (TGF)-beta is able to inhibit LBP expression in stimulated cells. An AP-1 binding site was identified mediating inhibitory TGF-beta effects towards LBP promoter activity. Furthermore it was shown that a growth factor independence (Gfi)-1 binding site localized near the AP-1 site is essential for mediating the TGF-beta inhibitory effect. The relevancy of the Gfi-1 site fore mediating TGF-beta effects indicates a novel mechanism for understanding inhibitory TGF-beta effects at the transcriptional level. In summary the complex regulation of LBP were elucidate which may help to eventually develop novel intervention strategies for acute phase, sepsis, and septic shock.

Les lésions hépatiques observées au cours de l'obésité (NAFLD, stéatopathie non alcoolique) s'étendent de la stéatose isolée à la stéatohépatite (NASH, stéatohépatitie non alcoolique), la fibrose, la cirrhose et au carcinome hépatocellulaire. L'identification des mécanismes de recrutement des cellules immunitaires par le foie stéatosique est une étape clé dans la compréhension du déclenchement de l'inflammation hépatique et la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques. Au cours de l’obésité, la stéatose sensibilise le foie au lipopolysaccharide (LPS), qui active la voie pro-inflammatoire NFκB. Nous avons récemment montré que: 1) la stéatose induisait une augmentation du recrutement lymphocytaire (TCD4+, TCD8+ et B) vers le foie mais également une augmentation de la réponse des lymphocytes TCD4+ à la chimiokine CXCL12 (SDF-1α), dont le récepteur est CXCR4 ; 2) GILZ (Glucocorticoid-Induced Leucine Zipper), une protéine induite par les glucocorticoïdes (GCs), inhibait la voie NFkB et jouait un rôle clé dans l’inflammation hépatique au cours de la consommation excessive d’alcool.Le but de ce travail était d’étudier les mécanismes de l’inflammation hépatique liée à l’obésité. Au cours de mon travail, nous avons montré que le chimiotactisme des lymphocytes TCD4+ à la chimiokine CXCL12 était augmenté non seulement chez les souris obèses mais également chez des patients ayant une NASH. L’augmentation de l’effet chimiotactique de CXCL12 était due à une augmentation de l’affinité de CXCL12 à son récepteur CXCR4. La migration anormale des lymphocytes T CD4+ vers le foie stéatosique était réversible pharmacologiquement en inhibant la liaison de CXCL12 à CXCR4 par AMD3100 (antagoniste deCXCR4). Le déficit d’expression et l’altération de l’induction du facteur anti-inflammatoire GILZ dans les cellules des Kupffer des souris obèses étaient responsables de la sensibilisation de ces cellules au LPS. Cette altération était liée à la diminution de l’expression du récepteur aux glucocorticoïdes (GR) dans les cellules de Kupffer des souris obèses. La surexpression de GILZ dans l’obésité en utilisant des souris trangéniques restaurait la tolérance hépatique au LPS. Ces anomalies des lymphocytes TCD4+ et de l’expression de GILZ dans les cellules de Kupffer participent au déclenchement d’une inflammation hépatique sur un foie stéatosique et pourraient représenter de nouvelles cibles thérapeutiques / Non alcoholic fatty liver disease (NAFLD) includes a spectrum ranging from simple steatosis to nonalcoholic steatohepatitis (NASH), fibrosis, cirrhosis, and hepatocellular carcinoma. The identification of the mechanisms involved in the recruitment of immunity cells by the fatty liver is a key in the comprehension of the onset of liver and the finding of new therapeutic targets. In obesity, steatosis sensitizes the liver to the lipopolysaccharide (LPS) from the gastrointestinal tract and the NFkB pro-inflammatory pathway is activated. We recently showed that: 1) the steatosis led to an increase recruitment of lymphocytes (TCD4+, TCD8+ and B) by the liver but also an hyperresponsive of CD4+T cells to CXCL12 (SDF-1"), the ligand of CXCR4; 2) GILZ(Glucocorticoid-Induced Leucine Zipper), a protein induced by glucocorticoids (GCs), inhibits the nuclear factor kB pathway and plays a key role in alcoholic hepatitis.This aim of my work was to study the mechanisms involved in obesity-related liver inflammation.I demonstrated that the chemotaxis of CD4+T cells to CXCL12 was increased not only in obese mice but also in patients with NASH. This increased chemotactisme of CXCL12 was due to an increase of the affinity ofCXCL12 to its receptor. The abnormal migration of CD4+T lymphocytes to the fatty liver was reversible by pharmacologically inhibiting the binding of CXCL12 to CXCR4 using AMD3100.The decreased expression and the impairment of the induction of the anti-inflammatory factor GILZ in Kupffer cells from obese mice was responsible for a sensitization of these cells to LPS. This impairment was due to a decrease of the glucocorticoid receptor (GR) expression in Kupffer cells from obese mice. The overexpression of GILZ level in obese transgenic mice restored the liver tolerance to LPS. These abnormalities of CD4+T lymphocytes and the GILZ expression in Kupffer cells contribute to the onset of liver inflammation in obesity and may represent new therapeutic targets.

Notre étude de la flore microbienne présente dans les différents liquides de dialyse montre la prédominance de bactéries à Gram négatif dont la paroi renferme des Lipopolysaccharides (LPS). Ces bactéries appartiennent essentiellement au genre <i>Pseudomonas</i>. L'étude de leur répartition selon l'origine des prélèvements indique que les deux espèces majoritaires <i>cepacia</i> et <i>testosteroni</i> sont également les plus ubiquitaires. La caractérisation biochimique des LPS de deux souches appartenant à ces deux espèces nous a permis de dégager les points suivants : (¤) L'analyse par électrophorèse en gel de polyacrylamide (DOCPAGE) ne montre pas de différence significative dans le comportement des LPS extraits selon les deux techniques les plus courantes : les LPS I par la technique P.C.P [Galanos <i>et al.</i>, 1969], et les LPS II par la technique au phénol aqueux [Westphal <i>et al.</i>, 1952]. Les deux souches présentent néanmoins des profils électrophorétiques très différents. Les LPS de P. cepacia 871101 possèdent, outre des LPS de forme R, une homogénéité de structure des LPS de forme S qui semble liée à l'existence d'une protéine cristalline au sein de la paroi [Dooley <i>et al.</i>, 1985]. Les LPS de P. testosteroni sont composés de LPS de forme R et de LPS de forme S qui possèdent des chaînes polysaccharidiques constituées d'un nombre réduit de sous-unités O-spécifiques. (¤) L'analyse de la composition biochimique met en évidence une homogénéité entre les LPS I et les LPS II. Nos résultats confirment certaines données de la littérature concernant les LPS de Pseudomonas [Wilkinson <i>et al.</i>, 1973, Kropinski <i>et al.</i>, 1985] : (#) la teneur en KDO est très variable selon les espèces et selon les souches au sein d'une même espèce ce qui semble indiquer que la partie "core" n'est pas aussi constante au sein du genre <i>Pseudomonas</i> que pour les différents genres bactériens qui composent la famille des Entérobactéries; (#) la quantité de glucosamine varie également selon l'espèce et selon la souche, ce qui traduit la présence d'oses aminés au niveau de la chaîne polysaccharidique de certains LPS susceptibles d'interférer dans le dosage; (#) la composition en oses neutres des LPS de <i>P. cepacia</i> 871101 rejoint les données de la littérature. En revanche, la souche 871204 de <i>P. testosteroni</i> présente deux particularités : une absence totale de rhamnose et la présence de fucose, sucre inhabituel des LPS de <i>Pseudomonas</i>; (#) nous avons trouvé la présence d'acide gras P-hydroxylé de type β-hydroxylaurique (C_12:0 OH₃), différent de celui retrouvé dans les LPS des Entérobactéries. Les études d'activités biologiques effectuées avec le test d'induction de la synthèse d'IL-1 font apparaître des activités spécifiques différentes selon les LPS et selon les souches. Cependant, aucune corrélation ne peut être effectuée entre ces deux tests car ils mettent en jeu des fonctions biologiques différentes : le test LAL fait appel à une fonction de type moléculaire alors que le test IL-1 fait appel à une fonction de type cellulaire. Les résultats de l'étude consacrée au passage des LPS à travers différents types de membranes montrent que pour les membranes d'ultrafiltration, le seuil de coupure nécessaire à la rétention de tout LPS susceptible de réagir avec le LAL et détectable en électrophorèse est de 8 Kda. Ils prouvent également à l'aide de LPS radioactifs (³H-LPS) que le transfert des LPS à travers trois membranes de dialyse du commerce survient dès les premières minutes de la simulation d'une séance de dialyse. Ceci indique que l'hypothèse impliquant les LPS comme l'origine des réactions anaphylactoïdes observées lors de certaines séances d'hémodialyse est confortée par la mise en évidence du passage de ces LPS à travers les membranes des hémodialyseurs du commerce.