Neste trabalho, a docagem e a dinâmica molecular foram utilizadas para investigar a interação entre oligonucleotídeos e duas bases de Tröger: uma base simétrica - contendo duas proflavinas – e uma base assimétrica – contendo uma proflavina e uma fenantrolina. Nas docagens que utilizaram DNA canônico com gap como receptor, os resultados reproduziram corretamente a estereosseletividade da interação, que favorece os isômeros levorrotatórios em relação aos dextrorrotatórios, e apontou para os modos de interação sugeridos pela literatura: ligação ao sulco menor para a Tröger simétrica e intercalação com ligação ao sulco menor (modo misto) para a Tröger assimétrica. Para as simulações, foram escolhidos quatro complexos contendo os enantiômeros levorrotatórios das bases de Tröger e oligonucleotídeos com e sem gap. Embora os complexos representassem pontos de partida diferentes, houve convergência entre aqueles que continham o mesmo oligonucleotídeo como receptor. Os complexos com DNA com gap (complexos de intercalação) convergiram para um modo misto de interação, com intercalação de uma proflavina, enquanto os complexos com DNA sem gap (complexos de ligação ao sulco menor) convergiram para um modo de interação novo, em que as bases de Tröger se ligam ao sulco menor unicamente através da ponte diazocina, com os substituintes projetados para fora. Os complexos de intercalação apresentaram tempos de residência altos (20 ns) e diminuíram o ângulo de torção da dupla hélice na região do gap, levando os ângulos x e y da cadeia principal para uma região não-canônica, associada à forma A do DNA. Já nos complexos de ligação ao sulco menor, houve mudança tanto do modo como do sítio de interação e, embora tenham ocorrido eventuais curvaturas no DNA, não houve alterações significativas nos ângulos da cadeia principal, de modo que a estrutura global do DNA se manteve dentro da região considerada B-canônica. Dessa forma, os resultados sugerem que a intercalação (com adicionais contatos no sulco menor) seja o modo preferencial de interação dessas bases de Tröger com o DNA. O modo de ligação ao sulco menor, por depender quase que exclusivamente da ponte diazocina, seria independente da quiralidade e, portanto, não seria capaz de explicar enantiosselevidade das bases de Tröger. / In this work, molecular docking and molecular dynamics simulations were applied to investigate the interaction between DNA oligomers and two Tröger bases: a symmetric Tröger base derived from proflavine and a mixed Tröger base containing proflavine and phenanthroline. The dockings that used canonical DNA with an artificial intercalation gap as receptor correctly reproduced the stronger DNA binding affinity of the levorotatory isomers when compared to the dextrorotatory ones. Moreover, the results pointed out to the binding modes suggested, yet not established, by experimental data: minor groove binding for symmetric Tröger base and intercalation with additional minor groove binding for the asymmetric one. For the simulations, four complexes were selected, containing the (-)-isomers of the Tröger bases and DNA oligomers with or without intercalation gap. Interestingly, the systems containing the same DNA as receptor converged to similar binding modes: those containing DNA with gap (intercalation complexes) resulted in a mixed binding – with one proflavine intercalated and the other moiety occupying the minor groove – while those containing DNA without gap (minor groove complexes) lead to a new binding mode, in which the Tröger bases interact with the minor groove mainly through the diazocin bridge. In the intercalation complexes, the ligands presented long residence times (20 ns) and also unwound the double helix in the region of the intercalation gap, leading some backbone angles (x and y) to assume non-canonical values typical of the A form of DNA. In minor groove complexes, the ligands displayed enhanced mobility – changing both the binding mode and the binding site – and, although they promoted some bending of the double helix, the main chain torsion angles of DNA remained in the B-canonical region. Altogether, these results suggest that intercalation of proflavine (with additional contacts in the minor groove) might be the stronger DNA binding mode for these Tröger bases. Since the minor groove binding depends almost exclusively of the diazocin bridge, it appears to perform independently of the ligand chirality and, therefore, could not explain the enantioselectivity of the interaction.

Submitted by Almir Azevedo (barbio1313@gmail.com) on 2013-12-09T15:22:53Z No. of bitstreams: 1 dissertacao_mestrado_ien_2009_07.pdf: 3736266 bytes, checksum: 31232ff6b5e978d5f499d794279bbc47 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-12-09T15:22:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 dissertacao_mestrado_ien_2009_07.pdf: 3736266 bytes, checksum: 31232ff6b5e978d5f499d794279bbc47 (MD5) Previous issue date: 2009 / Unidades de processamento gráfico ou GPUs, são co-processadores de alto desempenho destinados inicialmente a melhorar ou prover de capacidade gráfica um computador. Desde que pesquisadores e profissionais perceberam o potencial da utilização de GPU para fins gerais, a sua aplicação tem sido expandida a outras áreas fora do âmbito da computação gráfica. O principal objetivo deste trabalho é avaliar o impacto de utilização de GPU em dois problemas típicos da área nuclear. O transporte de nêutros utilizando simulação Monte Carlo e a resolução da equação do calor em um domínio bi-dimensional pelo método de diferenças finitas foram os problemas escolhidos. Para conseguir isso, desenvolvemos algorítmos paralelos para GPU e CPU nos dois problemas descritos anteriormente. A comparação demonstrou que a abordagem baseada em GPU é mais rápida do que a CPU em um computador com dois processadores quad core, sem perda de precisão nos resultados encontrados / Graphics Processing Units (GPU) are high performance co-processors intended, originally, to improve the use and quality of computer graphics applications. Since researchers and practitioners realized the potential of using GPU in two tipical problems of Nuclear area. The neutron transport simulation using Monte Carlo method and solve heat equation in a bi-dimensional domain by finite differences method. To achieve this, we develop parallel algorithms for GPU and CPU in the two problems described above. The comparison showed that the GPU-based approach is faster than CPU in a computer with two quad core processors, without precision loss.

O surgimento de novas substâncias psicoativas (NPS-New Psychoactive Substances) levantou muitas questões no contexto da aplicação da lei e políticas públicas de drogas. De acordo com o Escritório das Nações Unidas sobre Drogas e Crime (UNODC- United Nations Office on Drugs and Crime) como uma alternativa às drogas proibidas. Esses novos compostos foram projetados e formulados para escapar à legislação de controle de drogas, criando um fenômeno que se tornou um problema internacional. No Brasil, essas substâncias são controladas e penalmente puníveis, no pela Lei 11.343/2006, também conhecida como Lei de Drogas. Este trabalho traz estudos relativos às catinonas sintéticas com metodologia in silico para investigar mecanismos de detecção e tendência de atuação no organismo humano. No estudo relacionado à detecção utilizamos a reação dessas drogas com o isotiocianato de fluoresceína (FITC Fluorescein isothiocyanate). Para essa proposta foram feitos estudos de viabilidade de métodos de cálculo, análise conformacional do FITC, avaliação energética da reação com as catinonas e os espectros de emissão. Em relação à viabilidade dos métodos de cálculo temos que a otimização prévia dos compostos envolvidos com o semi-empírico PM6 e posterior refinamento com o método B3LYP/6-31G** foram adequados para os cálculos. A avaliação energética mostrou que a reação é favorável para anfetaminas, aminoácidos e catinonas, e os menores valores foram encontrados no último caso. Nos estudos de emissão obtivemos resultados semelhantes ao perfil energético; no entanto, observamos que os espectros são únicos, representando uma baixa probabilidade de falsos positivos. Avaliações de docking mostraram que as catinonas têm mais afinidade com o receptor dopaminérgico do que suas anfetaminas homólogas, confirmando dados experimentais relatados na literatura. Por fim, os estudos realizados neste trabalho demonstraram a importância e a capacidade dos métodos in silico que apresentam grau potencial na área e que podem ser amplamente utilizados em investigações com diferentes propósitos no campo forense. / The emergence of new psychoactive substances (NPSs) has raised many issues in the context of law enforcement and public drug policies. According to the United Nations Office on Drugs and Crime (UNODC), NPS were created as an alternative to forbidden drugs. These new compounds were designed and formulated to escape the drug control legislation, creating a phenomenon that has become an international problem. In Brazil, these substances are controlled and punishable by Law 11,343 / 2006, also known as the Drug Law. This work presents studies on synthetic cathinones with in silico methodology to investigate mechanisms of detection and tendency of action in the human organism. In the detection-related study, we used the reaction of these drugs with fluorescein isothiocyanate (FITC). For this proposal were made studies regarding to the viability of the calculation methods, FITC conformational analysis, energetic evaluation of the reaction with the cathinones and the emission spectra. In relation to the viability of the calculation methods we have that the previous optimization of the compounds involved with the semi-empirical PM6 and subsequent refinement with the B3LYP / 6-31G ** method were adequate for the calculations. The energetic evaluation showed that the reaction is favorable for amphetamines, amino acids and cathinones, and the lowest values were found in the last case. In the emission studies we obtained similar results to the energy profile; however, we observed that the spectra are unique representing a low probability of false positive. Docking evaluations have shown that cathinones have more affinity to the dopaminergic receptor than their homologous amphetamines, confirming experimental data reported in the literature. Finally, the studies carried out in this work demonstrated the importance and the capacity of the in silico methods that present with potential grade in the area and that can be widely used in investigations with different purposes in the forensic field.

A grande diversidade de aplicações em engenharia e meio ambiente necessita de informações obtidas por redes de drenagem, de uma região geográfica. Métodos computacionais tem sido desenvolvidos nas duas últimas décadas para otimizar, pela automação, o trabalho dos sistemas de extração de redes de drenagem. Esta dissertação, introduz e compara dois desses métodos utilizando uma região da Serra da Bocaina, entre os Estados de São Paulo e do Rio de Janeiro, para teste dos resultados. O primeiro método implementado é o método de Esqueletização em Multi Níveis - MLS que utiliza uma grade regular retangular como estrutura de dados, para extração de fluxos da rede de drenagem. O segundo, é o método do Gradiente, que opera sobre a rede triangular irregular como modelo digital de elevação. Os dois métodos foram implementados no sistema de informação geográfica SPRING. Uma rede de drenagem, extraída manualmente por um especialista, foi utilizada como base de comparação, em relação aos resultados obtidos com a aplicação de cada método implementado. Os resultados dessas comparações foram apresentados e algumas considerações em relação a futuros trabalhos foram discutidas.

Uma ferramenta chamada XPERIMENT, baseada em algoritmos de otimização, foi desenvolvida no ITA durante a última década para projetar sistemas de controle assistido por computador. No entanto, em problemas de otimização que demandam um alto esforço computacional, métodos padrões de otimização (entre eles estão os métodos utilizados no XPERIMENT) muitas vezes não produzem resultados em um tempo/custo aceitável. Uma metodologia para resolver este tipo de problema foi desenvolvida nesta tese. A solução é obtida através do uso de aproximações da função real, cujo cálculo (e otimização) exige um esforço computacional menor. Tais aproximações são chamadas funções ``surrogate''. Exemplos de funções que podem ser utilizadas como funções surrogate são redes neurais e interpoladores polinomiais. O uso de funções surrogate resulta na redução do tempo computacional necessário para determinar uma solução para o problema original (não o aproximado). Resultados numéricos mostram este fato. Para aumentar a capacidade do XPERIMENT de executar projeto de sistemas de controle assistido por computador, funções surrogate foram incorporadas ao XPERIMENT.Esta tese também descreve um algoritmo de determinação de modelos difusos tipo Takagi-Sugeno-Kang. Este método, baseado em pares de dados entrada-saída do sistema, determina as funções de pertinência e o conjunto de regras difusas. Um sistema não-linear instável em malha aberta é usado para ilustrar o algoritmo. Os resultados obtidos mostram a capacidade do algoritmo em identificar um modelo difuso e também mostram que o método pode ser utilizado em outras aplicações. Contudo, o desempenho do sistema difuso inicialmente determinado pode ser melhorado. Isso pode ser feito otimizando os parâmetros que definem o modelo difuso através do XPERIMENT. Outra possibilidade a ser investigada em trabalhos futuros é utilizar o modelo difuso determinado através de pares de dados entrada-saída como uma função surrogate.

Tese de mestrado. Métodos Computacionais em Ciências e Engenharia. Faculdade de Engenharia. Universidade do Porto. 2005

Tese de mestr.. Métodos Computacionais em Ciência e Engenharia. Faculdade de Engenharia. Universidade do Porto. 2000

Dissertação apresentada para obtenção do grau de Mestre em Métodos Computacionais em Ciências e Engenharia, na Faculdade de Engenharia e Faculdade de Ciências da Universidade do Porto, sob a orientação do Prof. Doutor Manuel António Salgueiro da Silva

Tese de doutoramento. Ciências de Engenharia. 2005. Faculdade de Engenharia. Universidade do Porto, Institut National Polytechnique de Toulouse

O surgimento de novas substâncias psicoativas (NPS-New Psychoactive Substances) levantou muitas questões no contexto da aplicação da lei e políticas públicas de drogas. De acordo com o Escritório das Nações Unidas sobre Drogas e Crime (UNODC- United Nations Office on Drugs and Crime) como uma alternativa às drogas proibidas. Esses novos compostos foram projetados e formulados para escapar à legislação de controle de drogas, criando um fenômeno que se tornou um problema internacional. No Brasil, essas substâncias são controladas e penalmente puníveis, no pela Lei 11.343/2006, também conhecida como Lei de Drogas. Este trabalho traz estudos relativos às catinonas sintéticas com metodologia in silico para investigar mecanismos de detecção e tendência de atuação no organismo humano. No estudo relacionado à detecção utilizamos a reação dessas drogas com o isotiocianato de fluoresceína (FITC Fluorescein isothiocyanate). Para essa proposta foram feitos estudos de viabilidade de métodos de cálculo, análise conformacional do FITC, avaliação energética da reação com as catinonas e os espectros de emissão. Em relação à viabilidade dos métodos de cálculo temos que a otimização prévia dos compostos envolvidos com o semi-empírico PM6 e posterior refinamento com o método B3LYP/6-31G** foram adequados para os cálculos. A avaliação energética mostrou que a reação é favorável para anfetaminas, aminoácidos e catinonas, e os menores valores foram encontrados no último caso. Nos estudos de emissão obtivemos resultados semelhantes ao perfil energético; no entanto, observamos que os espectros são únicos, representando uma baixa probabilidade de falsos positivos. Avaliações de docking mostraram que as catinonas têm mais afinidade com o receptor dopaminérgico do que suas anfetaminas homólogas, confirmando dados experimentais relatados na literatura. Por fim, os estudos realizados neste trabalho demonstraram a importância e a capacidade dos métodos in silico que apresentam grau potencial na área e que podem ser amplamente utilizados em investigações com diferentes propósitos no campo forense. / The emergence of new psychoactive substances (NPSs) has raised many issues in the context of law enforcement and public drug policies. According to the United Nations Office on Drugs and Crime (UNODC), NPS were created as an alternative to forbidden drugs. These new compounds were designed and formulated to escape the drug control legislation, creating a phenomenon that has become an international problem. In Brazil, these substances are controlled and punishable by Law 11,343 / 2006, also known as the Drug Law. This work presents studies on synthetic cathinones with in silico methodology to investigate mechanisms of detection and tendency of action in the human organism. In the detection-related study, we used the reaction of these drugs with fluorescein isothiocyanate (FITC). For this proposal were made studies regarding to the viability of the calculation methods, FITC conformational analysis, energetic evaluation of the reaction with the cathinones and the emission spectra. In relation to the viability of the calculation methods we have that the previous optimization of the compounds involved with the semi-empirical PM6 and subsequent refinement with the B3LYP / 6-31G ** method were adequate for the calculations. The energetic evaluation showed that the reaction is favorable for amphetamines, amino acids and cathinones, and the lowest values were found in the last case. In the emission studies we obtained similar results to the energy profile; however, we observed that the spectra are unique representing a low probability of false positive. Docking evaluations have shown that cathinones have more affinity to the dopaminergic receptor than their homologous amphetamines, confirming experimental data reported in the literature. Finally, the studies carried out in this work demonstrated the importance and the capacity of the in silico methods that present with potential grade in the area and that can be widely used in investigations with different purposes in the forensic field.